DGIM Innere Medizin
Autoren
W. Fischbach

Magenlymphom

Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) sind in ca. 60 % nodalen und in 40 % extranodalen Ursprungs (nodale bzw. extranodale NHL). Nodale NHL können im Rahmen der Krankheitsdissemination auch den Gastrointestinaltrakt befallen: Magenlymphome stellen die häufigste Lokalisation extranodaler Non-Hodgkin-Lymphome dar. Im Vordergrund stehen dabei die gastralen MALT-Lymphome und die diffus großzelligen B-Zell-Lymphome. Histologischer Typ des Lymphoms und Ausbreitung (Stadium) bestimmen die Therapie mit kurativer Intension. MALT-Lymphome werden primär immer einer H. pylori Eradikation zugeführt.

Definition

Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) sind in ca. 60 % nodalen und in 40 % extranodalen Ursprungs (nodale bzw. extranodale NHL). Nodale NHL können im Rahmen der Krankheitsdissemination auch den Gäastrointestinaltrakt befallen: sekundäre gastrointestinale Lymphome. Hiervon abzugrenzen sind die primären gastrointestinalen Lymphome, die im Magen-Darm-Trakt entstehen, aber abhängig vom histologischen Typ mehr oder weniger häufig ebenfalls in Lymphknoten oder andere Organe disseminieren können. Sie stellen innerhalb der extranodalen NHL mit ca. 50 % die bei weitem gr­ßte Gruppe dar.
Tabelle 1 zeigt die WHO Klassifikation der primären gastrointestinalen Lymphome (Swerdlow et al. 2008). Unter den Magenlymphomen dominieren zahlenmäßig klar (>95 %) die Marginalzonen-B-Zell-Lymphome des MALT- (mucosa-associated-lymphoid tissue) und die diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphome (DGBZL) mit oder ohne MALT-Komponente. T-Zell-Lymphome sind im Magen eine extreme Rarität.
Tab. 1
WHO Klassifikation der primären gastrointestinalen Lymphome (1)
B-Zell-Lymphome
T-Zell-Lymphome
Extranodales Marginalzonen–
Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom
B-Zell-Lymphom (MZBZL) des MALT
(EATZL)
Follikuläres Lymphom (Grad I–III)
Peripheres T-Zell-Lymphom (Nicht-EATZL)
Mantelzelllymphom
 
(lymphomatöse Polypose)
 
Diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom
 
(DGBZL) mit/ohne MALT-Komponente
 
Burkitt-Lymphom
 
Immundefizienz-assoziierte Lymphome
 
Die verschiedenen Lymphomentitäen können durch histologische, immunhistochemische und molekulargenetische Charakteristika diagnostiziert und typisiert werden. In Einzelfällen, z. B. bei den DGBZL ohne MALT-Komponente, ist ein Rückgriff auf das Disseminationsmuster erforderlich, um den primär gastrointestinalen Ursprung des Lymphoms zu identifizieren.
Das gastrale MZBZL des MALT (nachfolgend kurz MALT-Lymphom genannt) zeichnet sich durch ein diffuses Infiltrat von kleinen bis mittelgrossen B-Lymphozyten, die Zentrozyten ähneln (‚zentrozytoid‘) aus. Dieses Infiltrat führt zu den typischen lympho-epithelialen Läsionen. Immunphänotypisch exprimieren diese Zellen pan-B-Zell-Marker (CD20). Unter den genetischen Aberrationen nimmt die Translokation t(11;18) insofern eine Sonderstellung ein, als sie vergleichsweise häufig zu beobachten ist und den Erfolg der Helicobacter pylori Eradikation beeinflusst. Bis zu 30 % der MALT-Lymphome lassen eine unterschiedlich ausgeprägte plasmozytoide Differenzierung erkennen und gehen mit einer monoklonalen Gammopathie einher.
Blastäre Zellen nach Art von Zentroblasten und Immunoblasten kennzeichnen den Übergang des indolenten MALT-Lymphoms in ein transformiertes Lymphom. Die aktuelle WHO-Klassifikation empfiehlt für diese Fälle die Diagnose eines DGBZL mit MALT-Komponente. Die alternative Bezeichnung „aggressives oder sekundär hochmalignes MALT-Lymphom“ trägt der Tumorbiologie und der vermeintlich ungünstigeren Prognose Rechnung.

Pathophysiologie

Die gesunde Magenschleimhaut enthält im Gegensatz zu Dünn- und Dickdarm kein organisiertes lymphatisches Gewebe. Das mukosaassoziierte lymphatische Gewebe (MALT) wird sekundär auf dem Boden einer chronischen Antigenstimulation erworben. Ende der 1980er-Jahre war man in diesem Zusammenhang auf den Helicobacter pylori (H. pylori), damals noch als Campylobacter pylori bezeichnet, aufmerksam geworden (Stolte und Eidt 1989; Wyatt und Rathbone 1988). Die H. pylori induzierte chronische Gastritis führt zur Ausbildung intramukosaler Lymphfollikel und zeigt die morphologischen Charakteristika des MALT. Diese Veränderungen sind nach einer Keimeradikation reversibel (Stolte 1992). Schon bald wurde deutlich, dass bei Patienten mit einem gastralen MALT-Lymphom regelmässig (>90 %) eine H. pylori Infektion vorliegt (Wotherspoon et al. 1991), wobei offensichtlich eine besondere Assoziation zu CagA-positiven Stämmen besteht (Eck et al. 1997). Durch die Ausbildung einer lymphatischen Infiltration der Magenschleimhaut ist H. pylori eine „präkanzeröse“ Kondition. Epidemiologische Untersuchungen, molekularbiologische Studien und tierexperimentelle Daten belegten ebenfalls die pathogenetische Bedeutung des H. pylori für die gastralen MALT-Lymphome (Fischbach 2004). Der definitive Beweis für die kausale Assoziation von H. pylori mit den MALT-Lymphomen des Magens wurde durch die Erfahrungen mit der Eradikationsbehandlung erbracht (Wotherspoon et al. 1993; siehe unter Therapie). Keine Erklärung in diesem pathogenetischen Konzept findet die gelegentliche Beobachtung einer Lymphomregression nach konventioneller Eradikationsbehandlung bei H. pylori negativen MALT-Lymphomen (Raderer et al. 2006). Es erscheint zumindest denkbar, dass auch andere Mikroorganismen pathogenetisch bedeutsam sein könnten. Stolte und Mitarbeiter wiesen auf eine Assoziation von gastralem MALT-Lymphom und Helicobacter Heilmannii hin (Stolte et al. 1997).
Für die DGBZL ist eine Entstehung durch sekundäre blastäre Transformation eines primär indolenten MALT-Lymphoms (siehe oben) wie eine de novo Genese beschrieben. In der Mehrzahl der DGBZL ist H. pylori nachweisbar, auch kann in einzelnen Fällen eine Lymphomregression nach Keimeradikation bobachtet werden (Kuo et al. 2012).

Epidemiologie

Die Inzidenz der Magenlymphome in Deutschland liegt bei 0,7–0,8 Fälle pro 100.000/Jahr (Ullrich et al. 2002). Magenlymphome sind eine Erkrankung des mittleren und höheren Alters mit einem Gipfel in der siebten Lebensdekade (Fischbach et al. 2000). Das Geschlechterverhältnis ist in etwa ausgeglichen mit einem tendenziellen Überwiegen der Männer.

Klinik

Das klinische Bild der Magenlymphome ist unspezifisch und nicht wegweisend. Es können in unterschiedlicher Intensität und Häufigkeit Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsabnahme und eine manifeste oder okkulte Blutung auftreten (Kolve et al. 1999). Nicht selten sind die Patienten aber auch völlig beschwerdefrei oder berichten über Symptome, die an ein funktionelles Beschwerdebild im Sinne des Reizmagens denken lassen. Mitunter sind Magenlymphome Zufallsbefund bei einer aus unterschiedlichen Gründen durchgeführten Endoskopie.

Diagnostik

Magenlymphome sind einer endoskopischen Betrachtung zugänglich. Demzufolge steht die Gastroskopie im Zentrum der diagnostischen Massnahmen. Dabei ist das endoskopische Bild von Magenlymphomen grundsätzlich und abhängig vom histologischen Typ sehr variabel. Sie können sich als verdickte Schleimhautfalten, fissurale Ulzerationen, umschriebene oder ausgedehnte polypöse oder ulzeröse Veränderungen manifestieren oder auch nur als gastritische Veränderungen in Erscheinung treten (Kolve et al. 1999). Makroskopisch kann im Einzelfall allenfalls der Verdacht auf ein Magenlymphom geäussert werden. Entscheidend sind die Biopsien und der histologische Befund. Ein sorgfältiges Biopsieprotokoll im Sinne des „gastric mapping“ wie in Abb. 1 dargestellt ist obligat (Fischbach et al. 2009; Ruskoné-Fourmestraux et al. 2011). Es trägt nicht zuletzt der Tatsache Rechnung, dass einerseits zugleich niedrig maligne (indolente MALT-Komponente) und hoch maligne/aggressive (blastäre), die Therapie bestimmmende Anteile bestehen können, und andererseits auch eine makroskopisch normal erscheinende Schleimhaut Lymphom infiltriert sein kann. In aller Regel wird daher nach (Verdachts)Diagnose eines Magenlymphoms eine Zweitgastroskopie erforderlich sein, die den Ansprüchen des gastric mapping Rechnung trägt.
Ist die Diagnose eines Magenlymphoms etabliert und durch eine Referenzpathologie bestätigt, werden sich verschiedene obligate und fakultative Untersuchungen zur Erfassung des Lymphomstadiums (staging) anschliessen (Tab. 2).
Tab. 2
Obligate und fakultative Staging-Untersuchungen
Obligate Staginguntersuchungen
Fakultative Staginguntersuchungen
Körperliche Untersuchung einschliesslich periphere Lymphknotenstationen
CT-Thorax*
Routinelabor (Blutbild, LDH)
Knochenmarkpunktion*
Sonographie (Abdomen, Lymphknoten)
Ileokoloskopie
CT-Abdomen
Dünndarmbildgebung (MR-Sellink, Kapselendoskopie, Enteroskopie)
 
*Bei DGZBL obligat, bei MALT-Lymphomen fakultativ
Für die Stadieneinteilung wird üblicherweise die Ann Arbor Klassifikation in ihrer Modifikation nach Musshoff und unter Berücksichtigung der Differenzierung des Stadiums I nach Radaszkiewicz benutzt (Tab. 3). Alternativ bietet sich das Paris Staging System an, das auf der etablierten Basis der TNM Klassifikation beruht und zugleich die Spezifika der gastrointestinalen Lymphome in besonderer Weise berücksichtigt (Copie-Bergman et al. 2003).
Tab. 3
Stadieneinteilung primärer gastrointestinaler Lymphome nach dem Ann Arbor Staging System (1971) unter Berücksichtigung der Modifikation durch Musshoff (1977) und der Differenzierung des Stadiums I nach Radaszkiewicz (1992) sowie der TNM Klassifikation (17)
Ann Arbor System
TNM Klassifikation
Ausbreitung des Lymphoms
E*I 1
T1 N0 M0
Mukosa, Submukosa
E I 2
T2 N0 M0
Muscularis propria, Subserosa
E I 2
T3 N0 M0
Serosapenetration
E I 2
T4 N0 M0
per continuitatem Infiltration
  
benachbarter Organe
E II 1
T1-4 N1 M0
Befall regionaler Lymphknoten
  
(Kompartiment I + II)
E II 2
T1-4 N2 M0
Befall entfernter Lymphknoten
  
(Kompartiment III einschliesslich
  
retroperitonealer, mesenterialer und paraaortaler Lymphknoten)
E III
T1-4 N3 M0
Befall von Lymphknoten auf beiden
  
Seiten des Zwerchfells
E IV
T1-4 N0-3 M1
Diffuser oder disseminierter Befall
  
extragastrointestinaler Organe
*E = primär extranodale Lokalisation

Differentialdiagnostik

Da sich Magenlymphome durch eine unspezifische Klinik und fehlende pathognomonische Endoskopiebefunde auszeichnen, sind benigne und andere maligne Magenerkrankungen histologisch auszuschliessen.

Therapie

Die Therapie der Magenlymphome erfolgt individualisiert in Abhängigkeit von histologischem Typ und Stadium.
Abbildung 2 faßt die Behandlungsstrategien bei den gastralen MALT-Lymphomen zusammen und stellt die Empfehlungen der deutschen S3-Leitlinie (Fischbach et al. 2009) und des europäischen Konsensusreports (Ruskoné-Fourmestraux et al. 2011) dar.
Alle gastralen MALT-Lymphome werden, unabhängig von Stadium und H. pylori Status, zunächst einer Eradikationsbehandlung zugeführt. Nach einer aktuellen Metaanalyse führt diese in den Stadien I und II in 78 % zu einer kompletten Lymphomregression (Zullo et al. 2010). Letztere ist Voraussetzung für eine langfristige Heilung, die in knapp 70 % erreicht werden kann (Fischbach et al. 2004; Wündisch et al. 2012). Bei kompletter Remission treten die Patienten in die Nachsorge ein. Minimale histologische Residuen eines MALT-Lymphoms nach erfolgreicher H. pylori Eradikation und Normalisierung des endoskopischen Befundes werden heute nicht mehr generell als Therapieversager betrachtet und automatisch einer onkologischen Therapie zugeführt. Die überwiegende Mehrheit dieser Patienten zeigt auch ohne Behandlung langfristig einen günstigen natürlichen Krankheitsverlauf, so dass in dieser Situation eine watch-and-wait-Strategie mit regelmässigen endoskopisch-bioptischen Kontrollen empfohlen werden kann (Fischbach et al. 2007). Diese erfolgen im ersten Jahr alle 3 Monate, im zweiten Jahr alle 4 Monate, danach halbjährlich und nach 5 Jahren jährlich. Für Patienten mit MALT-Lymphomen im Stadium I und II, die nicht auf eine H. pylori Eradikation ansprechen, eröffnet die Strahlentherapie ein hohes kuratives Potenzial. Im Stadium I empfiehlt sich eine involved field Bestrahlung mit 40 Gy, im Stadium II1 ein reduziertes extended field mit 30–40 Gy und im Stadium II2 ein extended field mit 30–40 Gy. Aktuell werden auch niedrigere Strahlendosen diskutiert (Ruskoné-Fourmestraux et al. 2011). Mitunter wird in den Stadien I und II auch der Chemotherapie der Vorzug gegeben, die in den (seltenen) Stadien III und IV die Therapie der Wahl darstellt. Es bieten sich Kombinationen des anti-CD20 Antikörpers Rituximab mit C(H)OP, Bendamustin oder Fludarabin an. Die Operation spielt im Behandlungskonzept der gastralen MALT-Lymphome keine Rolle mehr und ist lediglich (sehr seltenen) Komplikationen wie Perforation oder endoskopisch nicht beherrschbaren Blutungen vorbehalten. Bei therapeutischer Gleichwertigkeit von Operation und Bestrahlung oder Chemotherapie spricht die bessere Lebensqualität klar für eine organerhaltende Therapie.
Bei gastralen DGBZL im Stadium I ist ein H. pylori Eradikationsversuch ebenfalls vertretbar. Wenige Fallserien haben gezeigt, dass eine erfolgreiche Eradikation zu einer kompletten Remission dieser Lymphome führen kann. Absolute Voraussetzung für ein solches Vorgehen ist, dass kurzfristige endoskopisch-bioptische Kontrollen und die rasche Einleitung einer Chemotherapie bei ausbleibender Lymphomrückbildung gewährleistet sind. Standardtherapie der gastralen DGBZL ist eine Immunchemotherapie mit Rituximab und dem CHOP-Protokoll (R-CHOP). Üblicherweise werden 6 Zyklen R-CHOP in 14-tägigem (mit GCSF) oder 21-tägigem Abstand appliziert. In den meisten Fällen wird eine R-CHOP Therapie ausreichend und eine zusätzliche Strahlentherapie entbehrlich sein. Letztere sollte allerdings bei residualem Lymphom nach der Chemotherapie und bei initial grossem Tumor (bulk) erwogen werden.
Follikuläre Lymphome und Mantelzelllymphome (lymphomatöse Polypose) manifestieren sich ebenso wir die Enteropathie assoziierten T-Zell-Lymphome (EATZL) ganz überwiegend im Dünndarm und sollen daher hier nicht näher beschrieben werden. Burkitt Lymphome sind hoch aggressive Lymphome mit einer sehr raschen Progression und werden in Analogie zur B-ALL behandelt.

Verlauf und Prognose

Die Therapie der Magenlymphome ist grundsätzlich kurativ ausgerichtet. Die Prognose ist in aller Regel gut. Eine langfristige Nachsorge ist notwendig zur Erfassung von Lymphomrezidiven und zur frühzeitigen Diagnose eines Magenkarzinoms, dessen relatives Risiko bei Patienten mit gastralen MALT-Lymphomen signifikant erhöht ist.
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