DGIM Innere Medizin
Autoren
Martina Müller-Schilling und Ulrich Hacker

Maligne Dickdarmtumoren

Maligne Dickdarmtumoren werden in das Kolonkarzinom und das Rektumkarzinom unterteilt. Ein Rektumkarzinom ist definiert als ein Tumor, dessen aboraler Rand 16 cm oder weniger von der Anokutanlinie entfernt ist. Histologisch liegt bei über 95 % der Patienten ein Adenokarzinom vor.
Kolorektale Karzinome entstehen überwiegend aus intraepithelialen Neoplasien auf der Basis einer chromosomalen Instabilität. Ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms besteht bei Anlageträgern für ein hereditäres kolorektales Karzinom, bei Patienten mit einer familiären Häufung kolorektaler Karzinom, sowie bei Patienten mit langjärigen chronisch entzündlichen Darmerkrankung. Mit Ausnahme von peranalen Blutungen sind die Symptome klinisch oft unspezifisch (B-Symptomatik, reduzierter Angemeinzustand, abdominelle Schmerzen). Manchmal erfolgt die Diagnosestellung aufgrund eines Ileus bei tumorbedingter Obstruktion des Darmlumens.
Die Koloskopie sollte sowohl in der Früherkennung als auch in der lokalen Diagnostik als Standardverfahren eingesetzt werden. Die Basisuntersuchungen des präoperativen Stagings umfassen mindestens eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens und eine konventionelle Röntgenaufnahme des Thorax in zwei Ebenen. Sie können bei Bedarf durch Verfahren der Schnittbildgebung ergänzt werden. Beim Rektumkarzinom stellen darüber hinaus die Kernspintomographie des Beckens und die Endosonographie wichtige Untersuchungsmethoden zur Bestimmung der lokalen Ausdehnung dar. Beim Kolonkarzinom im nicht metastasierten Stadium ist die onkologische Resektion ggf. ergänzt durch eine adjuvante Chemotherapie bei Nachweis positiver lokoregionärer Lymphknoten als Behandlungsmethode der Wahl anzusehen. Bei lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinomen erfolg eine neoadjuvante Therapie (Radiochemotherapie oder Kurzzeitbestahlung) vor der Operation sowie eine adjuvante Chemotherapie im Anschluss.
In der metastasierten Situation kann durch multimodale Behandlungskonzepte (Resektion, lokale Ablation, Bestrahlung, Chemotherapie) in bestimmten Fällen noch eine Heilung erreicht werden. In der palliativen Therapie stehen unterschiedliche Chemotherapieregime sowie monoklonale Antikörper und ein Tyrosinkinaseinhibitor zur Verfügung. Das Überleben konnte durch diese neuen Entwicklungen in den letzten Jahren signifikant verlängert werden.

Definition

Man unterscheidet das Kolonkarzinom und das Rektumkarzinom. Die Union Internationale Contre le Cancer (UICC) definiert Rektumkarzinome als Tumoren, deren aboraler Rand (Unterrand) 16 cm oder weniger von der Anokutanlinie entfernt ist. Wichtig ist, dass die Messung mit dem starren Rektoskop erfolgt. In den USA gilt eine Grenze von 12 cm ab Anokutanlinie als Grenze zwischen Kolon- und Rektumkarzinom.
Histologisch liegt bei über 95 % der Patienten ein Adenokarzinom vor. Andere seltene Tumoren im Kolon und Rektum sind neuroendokrine Tumoren, Lymphome, Sarkome oder Plattenepithelkarzinome.
Kolon- und Rektumkarzinome weisen einige Gemeinsamkeiten in der Ätiologie und in der Histopathologie sowie der Molekularpathologie auf.

Pathophysiologie

Pathogenese

Klassische Adenom Karzinom Sequenz: Kolorektale Karzinome entstehen überwiegend aus intraepithelialen Neoplasien (IEN). Die IEN treten in Form von Adenomen auf. Adenome sind Vorläuferläsionen aus denen sich nach unterschiedlichen Zeitabständen (mehrere Monate bis Jahre) Adenokarzinome entwickeln können. Adenome werden nach WHO in niedriggradige (LGIEN = leichtgradige intraepitheliale Neoplasie) und hochgradige (HGIEN = hochgradige intraepitheliale Neoplasie) Formen eingeteilt. Die Adenomfrequenz ist mit 66–77 % im Rektosigmoid am höchsten und nimmt nach proximal hin ab.
Je nach histologischem Wachstumsmuster lassen sich als häufigste Form tubuläre Adenome mit >80 % tubulärem Baumuster (70–80 % aller Adenome) von villösen (>80 % villöse Strukturen) beziehungsweise tubulovillösen (20–80 % villöse Anteile) Adenomen (insgesamt ca. 20 % aller Adenome) unterscheiden. Das Konzept der Adenom-Karzinom-Sequenz wurde von Fearon und Vogelstein entwickelt und besagt, dass die überwiegende Zahl der kolorektalen Karzinome über mehrere Stufen genetischer Mutationen aus Adenomen hervorgeht. Es liegt eine Akkumulation von unterschiedlichen chromosomalen genetischen Veränderungen über die Zeit zugrunde. Molekulargenetisch steht an erster Stelle eine Inaktivierung des APC-Tumorsuppressorgens durch Mutation oder Genverlust, gefolgt von einer aktivierenden Mutation des K-Ras-Protoonkogens (Abb. I). Im weiteren Verlauf folgen Mutationen des DCC-Tumorsuppressorgens sowie die Inaktivierung des p53-Tumorsuppressorgens. (Abb. 1).
In den letzten Jahren wurde aufgrund molekularer Befunde gezeigt, dass neben der Adenom-Karzinom Sequenz weitere Entstehungswege bestehen. Dazu gehört die serratierte Karzinogenese (20–30 %) bei der Adenokarzinome aus sessilen serratierten Adenoms (SSA) hervorgehen sowie ein Mischtyp, der molekulare Charakteristika der beiden zuvor genannten Karzinogenesewege vereint und dessen Vorläuferläsionen das traditionelle serratierte Adenom (TSA) oder villöse Adenome sein können.
Die Schlüsselmutation für die alternative serratierte Route liegt in Mutationen im BRAF-Gen mit Störung der Apoptose der Kryptenepithelien, gefolgt von einer Seneszenz mit epigenetischen Promotor (CpG)-Methylierungen und konsekutiven Genausfällen (hMLH1, MGMT, p16) und der Entwicklung einer meist hohen Mikrosatelliteninstabilität.
Der serratierte Weg der Kolonkarzinogenese verläuft möglicherweise schneller, dies könnte sich in Zukunft auf die Empfehlungen zum Polypenmanagement auswirken. Es besteht eine Prädominanz für das rechtsseitige Kolon.
Neue Daten zur molekularen Charakterisierung kolorektaler Karzinome sind komplementär mit den oben beschriebenen Entstehungssequenzen. Das Cancer Genome Konsortium hat Daten erarbeitet (The Cancer Genome Network 2012), die zeigen, dass etwas 85% der kolorektalen Karzinome chromosomale Veränderungen aufweisen während 15% auf eStörungen der DNA-Reparaturmechanismen zurüchzuführen sind. Kennzeichen dieser Gruppe sind ein Ausfall der Färbung von Missmatch-Repair Proteinen (MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, oder PMS2), in der immunhistochemischen Färbung der Tumoren sowie eine hohe Mikrosatelliteninstabilität. Bei ca. 1/3 der Patienten liegt eine Keimbahnmutation vor (hereditäre, nicht polypöse kolerektale Karzinome), bei ca. 2/3 der Patienten liegt eine Methylierung vor allem von MLH1 zugrunde.

Lokalisation

Bei den sporadischen Karzinomen auf dem Boden einer chromosomalen Instabilität finden sich 50 %, der Tumoren im Rektum, 30 % im Sigma, 10 % im Coecum/Colon ascendens und weitere 10 % im übrigen Kolon. Tumoren, die auf dem Boden einer DNA-Mikrosatelliteinstabilität auftreten oder aus serratierten Adenomen hervorgehen, sind hingegen häufig eher proximal lokalisiert.

Ätiologie

Das kolorektale Karzinom entsteht in der Mehrzahl der Fälle sporadisch, das heißt durch erworbene Genmutationen in den Zellen der Darmschleimhaut. Monogen erbliche kolorektale Karzinome sind selten (weniger als 5 % aller kolorektalen Karzinome) (Abb. 2).
Von großer Bedeutung ist die Identifikation von Personen, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms aufweisen. Für diese Risikogruppen gelten gesonderte Empfehlungen in Bezug auf Vorsorge und Überwachung. Man unterscheidet drei definierte Risikogruppen:

Personen mit einem familiär gesteigerten Risiko für ein kolorektales Karzinom, dessen genetische Grundlagen z. Zt. noch nicht umfassend bekannt sind

Etwa 20–30 % der Kolorektalkarzinomfälle treten familiär gehäuft auf, d. h., es kann ein gehäuftes Vorkommen der Krebserkrankung innerhalb einer Familie beobachtet werden, ohne dass jedoch konkrete genetische Ursachen identifiziert werden können. In diesem Fall wird der Begriff familiäres kolorektales Karzinom verwendet. Für Verwandte ersten Grades (Eltern, Geschwister, Kinder) eines Patienten mit einem kolorektalen Karzinom ist das mittlere Risiko zwei- bis dreifach erhöht. Eine weitere, drei- bis vierfache Risikosteigerung besteht, wenn bei dem Indexpatienten das kolorektale Karzinom vor dem 60. Lebensjahr aufgetreten ist und/oder mehr als ein Verwandter ersten Grades von einem kolorektalen Karzinom betroffen ist.

Nachgewiesene oder mögliche Anlageträger für ein hereditäres kolorektales Karzinom

Adenomatöse Polyposis-Syndrome
Die Häufigkeit bei den hereditären Kolonkarzinomen ist <1 %. Diese Erkrankung hat einen autosomal-dominanten Erbgang. Ursache für die Entstehung von bis zu 1000 Polypen im Dickdarm ist die Mutation des APC-Tumorsuppressorgens.
Eine klassische (typische) familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ist durch das Vorhandensein von mehr als 100 kolorektalen Adenomen charakterisiert. Die Polypenbildung beginnt meist in der zweiten Lebensdekade. Aufgrund der Vielzahl der Adenome beträgt das Karzinomrisiko nahezu 100 %.
Die Mehrzahl der Patienten entwickelt darüber hinaus weitere extrakolische intestinale Manifestationen. Klinisch am bedeutsamsten sind Duodenal- bzw. Papillenadenome, die in etwa 75 % aller Patienten auftreten und als Präkanzerose anzusehen sind.
Weitere extraintestinale Manifestationen sind abdominale und extraabdominale Desmoidtumoren, Schilddrüsenkarzinome, maligne Tumoren des Zentralnervensystems (meist Medulloblastome), Hepatoblastome sowie harmlose, jedoch oft diagnostisch wegweisende Osteome, Epidermoidzysten oder Pigmentanomalien der Retina.
Lynch-Syndrom, hereditäres non-polypöses Karzinom (HNPCC)
In ca. 5 % der Fälle eines hereditären Karzinoms handelt es sich um das Lynch-Syndrom, das auch als hereditäres non-polypöses Karzinom (HNPCC) bezeichnet wird. Es liegt ein autosomal-dominanter Erbgang vor.
Anlageträger für ein HNPCC haben Mutationen in den Mismatch-Repair-Genen. Bislang konnten Keimbahnmutationen in fünf verschiedenen Genen nachgewiesen werden: MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 und EPCAM. Fast 86 % der bislang identifizierten Mutationen liegen in den Genen MSH2 und MLH1, etwa 10 % im MSH6-Gen und 2 % im PMS2-Gen. Mutationen im EPCAM-Gen werden bei ca. 2 % der Familien gefunden.
Zur Diagnosestellung werden die Amsterdam-I-Kriterien und Amsterdam-II-Kriterien oder auch die Bethesda-Kriterien verwendet (siehe S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom).
Es besteht ein erhöhtes Risiko für extrakolonische Tumorerkrankungen. Bei Anlageträgerinnen beträgt das Risiko, bis zum 70. Lebensjahr ein Endometriumkarzinom zu entwickeln, 40–60 % und für ein Ovarialkarzinom ungefähr 10–15 %. Das kumulative Lebenszeitrisiko für Dünndarmkarzinome im Rahmen eines HNPCC beträgt 4–8 %. Dabei sind 35–50 % der Dünndarmkarzinome im Duodenum lokalisiert. Weiterhin treten HNPCC-assoziierte Magenkarzinome (kumulatives Lebenszeitrisiko von 6,8 % bis zum 70. Lebensjahr) und Urothelkarzinome auf.
Nicht adenomatöse Polyposis-Syndrome
Hierzu zählen insbesondere die hamartomatösen Polyposis-Syndrome (Peutz-Jeghers-Syndrom, familiäre juvenile Polyposis, Cowden-Syndrom), das hyperplastische Polyposis-Syndrom und die erbliche gemischte Polyposis. Diese Erkrankungen sind zum Teil sehr selten; ihr Anteil an allen kolorektalen Karzinomen beträgt unter einem Promille. Anlageträger haben ein erhöhtes Risiko sowohl für kolorektale Karzinome als auch für andere syndromspezifische intestinale und extraintestinale Tumoren (Magen, Mamma etc.).

Risikopersonen auf dem Boden einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung

Das kolorektale Karzinomrisiko ist bei Patienten mit Colitis ulcerosa im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht. Entsprechende Empfehlungen sind in der S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa genannt.
Das kolorektale Karzinomrisiko bei Patienten mit Morbus Crohn scheint, insbesondere bei Kolonbefall, im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht zu sein (Tab. 1).
Tab. 1
Karzinomrisiko.
 
Risikogruppe
Karzinomrisiko
Normalbevölkerung >40 Jahre ohne Risikofaktoren (75 % aller kolorektalen Karzinome)
 
6 %
Risikogruppen (25 % aller kolorektalen Karzinome)
Verwandte 1. Grades von Kolorektalkarzinompatienten (kolorektales Karzinom im Alter >60 Jahre)
10 %
Patienten mit Colitis ulcerosa >15 jähriger Krankheitsdauer
15 %
Verwandte 1. Grades von Kolorektalkarzinompatienten (kolorektales Karzinom im Alter <60 Jahre)
30 %
Patienten mit HNPCC
80 %
Patienten mit FAP und anderen hereditären Polyposis-Syndromen
100 %

Epidemiologie

Karzinome des Kolons und des Rektums sind in Deutschland bei den Frauen die zweithäufigste Tumorerkrankung nach dem Mammakarzinom, bei den Männern nach dem Prostata- und dem Bronchialkarzinom die dritthäufigste. Bei Männern wie Frauen ist Darmkrebs die zweithäufigste Todesursache durch Krebs.
In Deutschland erkrankten 2010 rund 28.600 Frauen und 33.800 Männer erstmals an Dickdarmkrebs. Im Jahr 2014 werden laut Schätzung der deutschen epidemiologischen Krebsregister und des Zentrums für Krebsregisterdaten im Robert Koch-Institut 28.400 Frauen und 35.500 Männer an einem kolorektalen Karzinom erkranken. Deutschland liegt bei den Neuerkrankungsraten im internationalen Vergleich mit an der Spitze. Die Inzidenz variiert in Europa von <20 (Griechenland) bis >40/100.000 Einwohner pro Jahr (Deutschland).
90 % der kolorektalen Karzinome finden sich nach dem 50. Lebensjahr. Die Inzidenz verdoppelt sich bei über 40-Jährigen alle zehn Jahre. In einer prospektiven Koloskopiestudie zeigte sich eine deutlich niedrigere Nachweisrate fortgeschrittener Adenome bei 40- bis 49-Jährigen (3,5 %).

Klinik

Darmkrebs ist häufig sehr lange symptomlos. Neben den allgemeinen Symptomen konsumierender Erkrankungen (B-Symptomatik) wie Gewichtsverlust, reduzierter Allgemeinzustand, subfebrile Temperaturen kommt es beim Kolonkarzinom, insbesondere in den frühen Stadien, leider kaum zu einer signifikanten Symptomatik.
Das einzige Frühsymptom sind unsichtbare (okkulte) Blutungen, die mit Stuhltests (z. B. Hämoccult) festgestellt werden können. In einigen Ländern wird dieser Test als Screening für Darmkrebs benutzt.
Erst wenn der Tumor in größerem Maße blutet oder wenn er das Darmlumen nennenswert einengt, kommt es zu Symptomen. Typische Symptome sind dann Änderung der Stuhlgewohnheiten, Blut oder Schleim im Stuhl, Darmkrämpfe, Obstipation, zum Teil paradoxe Diarrhö, Bleistiftstühle, eventuell ein tastbarer Tumor (besonders bei rechtsseitigem Kolonkarzinom). Durch Blutverlust kann es zur Anämie mit den dazugehörigen Symptomen Leistungsabfall, Müdigkeit und allgemeine Schwäche kommen. Für ein Karzinom des Enddarms ist beispielsweise auch der „falsche Freund“ typisch, also ein Stuhlabgang anstelle eines vermeintlichen Windes.
Mögliche Komplikationen beim Dickdarmkrebs sind ein Ileus durch den Tumor oder die Perforation. Perforationen kolorektaler Karzinome sind selten und betreffen vornehmlich Patienten mit fortgeschrittenen Tumorstadien.

Metastasierungsmuster

Hämatogene Metastasierung
Kolorektale Karzinome metastasieren hämatogen über die Vena portae in die Leber und daraufhin in die Lunge und das Gehirn. Bei 25 % der Patienten finden sich bereits bei Diagnosestellung Lebermetastasen. Beim tiefen Rektumkarzinom kann die hämatogene Metastasierung primär über die Vena cava inferior direkt in die Lunge erfolgen. Die lokale Ausbreitungstendenz wird maßgeblich durch die Lageverhältnisse zum Peritoneum bestimmt.
Lymphogene Metastasierung
Das Rektumkarzinom metastasiert in Abhängigkeit vom Sitz des Tumors über bis zu drei Metastasierungswege:
1.
Oberes Rektumdrittel (12–16 cm von der Anokutanlinie), eine Metastasenstraße: paraaortale Lymphknoten
 
2.
Mittleres Rektumdrittel (6 bis <12 cm von der Anokutanlinie), zwei Metastasenstraßen: wie 1 und zusätzlich Beckenwand
 
3.
Unteres Rektumdrittel (<6 cm von der Anokutanlinie), drei Metastasenstraßen: wie 1 und 2 und zusätzlich inguinale Lymphknoten
 
Dementsprechend ist die Prognose des Rektumkarzinoms umso ungünstiger, je tiefer das Karzinom sitzt.

Vorsorge/Früherkennung

Die Koloskopie sollte als Standardverfahren für die Vorsorge/Früherkennung des kolorektalen Karzinoms eingesetzt werden. Bei Personen mit durchschnittlichem Darmkrebsrisiko, die keine Koloskopie wünschen, sollte ein fäkaler okkulter Bluttest jährlich durchgeführt werden. Die Überlegenheit der Koloskopie zeigte sich in einer Fallkontrollstudie (Nishihara et al. 2013).
Die derzeitige Darmkrebsvorsorge besteht aus
  • dem Guajak-basierten Stuhltest auf okkultes Blut (gFOBT, Hämoccult) in jährlichen Intervallen für 50- bis 54-Jährige beziehungsweise alle zwei Jahre für Personen ab 55 Jahren sowie
  • der Früherkennungskoloskopie, die seit 2002 alternativ zum gFOBT nach Vollendung des 55. Lebensjahres angeboten wird und bei unauffälligem Befund nach Ablauf von weiteren zehn Jahren einmalig wiederholt werden kann.
Durch die koloskopische Polypektomie kann die Inzidenz von Darmkrebs um 66–90 % gesenkt werden.

Diagnostik

Rektale Austastung

Insbesondere Tumoren des tiefen Rektums können der Digitaluntersuchung zugänglich sein. 10 % aller kolorektalen Karzinome sind digital tastbar. 60 % sind durch Rektosigmoidoskopie erfassbar, der Rest nur durch eine komplette Koloskopie.

Labor

Im Labor zeigt sich recht unspezifisch eine Eisenmangelanämie, die dann auf den latenten Blutverlust durch den Tumor zurückzuführen ist und zu Adynamie und genereller Leistungsminderung führt.
Bei Blutbeimischung zum Stuhl sollte man sich nie mit der Diagnose Hämorrhoiden zufrieden geben. Hier sollten – genau wie bei jeder plötzlichen Änderung der Stuhlgewohnheit im Alter über 40 Jahre – immer eine digitale Untersuchung und eine vollständige Koloskopie durchgeführt werden.

Koloskopie

Die komplette Koloskopie stellt das Standardverfahren zur Detektion kolorektaler Polypen und Karzinome dar (Abb. 3). Sie besitzt die höchste Sensitivität und Spezifität für das Auffinden eines kolorektalen Karzinoms und von kolorektalen Polypen.
Bei einem positiven fäkalen Okkultbluttest (FOBT) oder zur Abklärung eines Tumorverdachts ist die komplette Koloskopie der Goldstandard. Es besteht hierbei die Möglichkeit sowohl der Biopsieentnahme zur histologischen Diagnostik als auch der Polypektomie als gleichzeitige therapeutische Intervention.
Die komplette Koloskopie sollte erfolgen, da hiermit auch Adenome und Karzinome im rechten Hemikolon erkannt werden können. Relevante neoplastische Läsionen proximal des Sigmas findet man in 25–55 %.
Bei inkompletter Koloskopie aufgrund eines stenosierenden Tumors kann präoperativ zusätzlich eine CT- oder MR-Kolonographie erfolgen. Postoperativ soll eine komplette Koloskopie erfolgen.

Staging

Die Basisuntersuchungen des präoperativen Stagings des kolorektalen Karzinoms umfassen die Ultraschalluntersuchung des Abdomens und die konventionelle Röntgenaufnahme des Thorax in zwei Ebenen.
Im Falle eines unklaren Befunds oder des Verdachts auf Fernmetastasen oder Infiltration von Nachbarorganen oder umgebende Strukturen soll ein Mehrzeilen-CT des Abdomens und Beckens bzw. im Falle des Verdachts auf Lungenmetastasen ein CT des Thorax durchgeführt werden.
Der CEA-Wert sollte präoperativ bestimmt werden. Bei etwa 30 % aller kolorektalen Karzinome ist der Tumormarker CEA zum Zeitpunkt der Erstdiagnose erhöht. Insbesondere in der Tumornachsorge ist dieser Tumormarker ein zuverlässiger Hinweis auf ein Rezidiv.

Spezielle Diagnostik beim Rektumkarzinom

Beim Rektumkarzinom sollte die starre Rektoskopie mit Höhenangabe des Tumorunterrandes obligater Bestandteil der präoperativen Diagnostik sein. Zum lokalen Staging eines Rektumkarzinoms sollte vorzugsweise eine MRT, im Falle eines mutmaßlichen T1-Karzinoms eine Endosonographie durchgeführt werden. Das MRT des Beckens ist die bevorzugte Methode für die Lokaldiagnostik des Rektumkarzinoms, die eine Darstellung der zirkumferenziellen Faszie ermöglicht. Bei umschriebenen Tumoren ist die rektale Endosonographie weiterhin die Methode der Wahl um nachzuweisen, ob bereits ein invasiver Tumor vorliegt und um einen lokoregionalen Lymphknotenbefall zu detektieren.
Die Sphinktermanometrie kann in unklaren Fällen eine Entscheidung bezüglich des Sphinktererhaltes erleichtern.
Bei Verdacht auf eine Infiltration der Blase kann eine Zystoskopie hilfreich sein. Bei Verdacht auf Infiltration von Vagina, Uterus oder Adenexe sollte eine gynäkologische Untersuchung erfolgen.

Klassifikation

Aufgrund der unterschiedlichen Stadien und des Allgemeinzustandes ergibt sich die unterschiedliche Prognose der Tumoren. Auf der Basis der TNM-Kriterien (Tab. 2) erfolgt die Klassifikation der Größe des Primärtumors und der Metastasierung. Die Einteilung der Union Internationale Contre le Cancer (UICC) fasst diese Kriterien in Stadien zusammen (Tab. 3).
Tab. 2
TNM-Stadienteinteilung des Kolonkarzinoms
TNM
Spezifikation
Tx
Primärtumor kann nicht bestimmt werden
T0
Kein Anhalt für Primärtumor
Tis
Carcinoma in situ: intraepithelial oder Infiltration der Lamina propria
T1
Tumor infiltriert Submukosa
T2
Tumor infiltriert Muscularis propria
T3
Tumor infiltiert durch die Muscularis propria in die Subserosa oder in nicht peritonealisiertes perikolisches oder perirektales Gewebe
T4
Tumor infiltriert direkt in andere Organe oder Strukturen und/oder perforiert das viszerale Peritoneum
T4a
Tumor perforiert das viszerale Peritoneum
T4b
Tumor infiltriert direkt in andere Organe oder Strukturen
N1
Metastasen in 1–3 regionären Lymphknoten
N1a
Metastasen in einem regionären Lymphknoten
N1b
Metastasen in 2–3 regionären Lymphknoten
N1c
Satellitenherde in der Subserosa ohne regionäre Lymphknoten
N2
Metastasen in 4 oder mehr regionären Lymphknoten
N2a
Metastasen in 4–6 regionären Lymphknoten
N2b
Metastasen in 7 oder mehr regionären Lymphknoten
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
M1a
Fernmetastasen in einem Organ
M1b
Fernmetastasen in mehr als einem Organ oder Peritoneum
Tab. 3
Stadieneinteilung der Kolon- und Rektumtumoren. (Aus Tannapfel und Wittekind 2010: Aktuelles TNM-System der gastrointestinalen Tumoren Teil II, Pathologe 2010 31:348–352)
Stadium 0
Tis
N0
M0
Stadium I
T1, T2
N0
M0
Stadium IIA
T3
N0
M0
Stadium IIB
T4a
N0
M0
Stadium IIC
T4b
N0
M0
Stadium III
Jedes T
N1, N2
M0
Stadium IIIA
T1, T2
N1a
M0
 
T1
N2a
M0
Stadium IIIB
T3, T4a
N1
M0
 
T2, T3
N2a
M0
 
T1, T2
N2b
M0
Stadium IIIC
T4a
N2a
M0
 
T3, T4b
N2b
M0
 
T4b
N1, N2
M0
Stadium IVA
Jedes T
Jedes N
M1a
Stadium IVB
Jedes T
Jedes N
M1b

Therapie

Kurative Therapie

Kolonkarzinome ohne Hinweis auf eine Fernmetastasierung können durch eine onkologische Resektion unter Mitnahme des zugehörigen Lymphabflussgebietes potenziell kurativ behandelt werden. Für den Fall des Nachweises von lokoregionären Lymphknotenmetastasen (N+) kann durch eine adjuvante Chemotherapie das Risiko für eine Fernmetastasierung im Verlauf reduziert und das Gesamtüberleben verbessert werden. Als Standard gilt aktuell eine Kombination aus 5-Fluorouracil (5-FU) und Oxaliplatin für sechs Monate. Alternativ zu 5-FU kann auch das orale Fluoropyrimidin Capecitabin verabreicht werden. Ältere Patienten >70 Jahre oder Patienten mit Komorbiditäten können mit einer 5-FU- oder Capecitabin-Monotherapie behandelt werden. Der Gewinn im Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Operation ist beim Kolonkarzinom im Stadium II mit etwa 3 % absolut deutlich geringer als im Stadium III. Daher wird im Stadium II nicht generell eine adjuvante Chemotherapie empfohlen, sondern ist bestimmten Hochrisikokonstellationen (wie z. B. bei Tumorperforation, stenosierendem Tumor, schlechtem Grading, Lymphgefäßinvasion) vorbehalten.
Beim Rektumkarzinom können sehr frühe Tumoren (T1, sm1–2) durch eine transanale endoskopische Mikrochirurgie (TEM) reseziert werden. In den frühen Stadien (T1–2, N0) erfolgt eine offene oder laparaskopische Resektion. Dabei ist für ein gutes Ergebnis in Bezug auf niedrige Lokalrezidivraten die Technik der totalen mesorektalen Exstirpation (TME) entscheidend, bei der eine En-Block-Resektion des Rektums unter Respektierung der Hüllfaszien erfolgt.
Zeigt sich beim Rektumkarzinom entgegen den Ergebnissen des präoperativen klinischen Stagings im Operationspräparat eine Lymphknotenmetastasierung, wird eine adjuvante Radiochemotherapie (mit 5-FU) gefolgt von einer 5-FU-basierten Chemotherapie angeschlossen. Wird bereits im initialen klinischen Staging ein lokal fortgeschrittenes Rektumkarzinom diagnostiziert (T3–4 und/oder N+), so ist die Durchführung einer neoadjuvanten Radiochemotherapie (mit 5-FU) als Therapiestandard anzusehen. Diese Maßnahme führt zu einer signifikanten Verbesserung der Lokalrezidivraten im Vergleich zur früher gebräuchlichen adjuvanten Radiochemotherapie und des Sphinktererhalts durch eine Tumorverkleinerung vor allem bei tiefsitzenden Karzinomen. Alternativ kann eine neoadjuvante Kurzzeitbestrahlung mit fünfmal 5 Gy zur Anwendung kommen, die ebenfalls zu einer Senkung der Lokalrezidivrate führt. Dabei ist allerdings keine Verkleinerung der Tumoren zu erwarten, da sich die Operation bei diesem Konzept direkt und ohne zeitliche Verzögerung an die Bestrahlung anschießt.
Für Patienten im Stadium IV wurden vier klinische Gruppen definiert, die sich in der Behandlungsintention deutlich unterscheiden (Tab. 4).
Tab. 4
Behandlungsintentionen beim Kolonkarzinom
Gruppe 0
Eindeutig R0-resektable Leber und/oder Lungenmetastasen
Gruppe 1
Resektabilität möglich nach Konversionstherapie
Gruppe 2
Multiple irresektable Metastasen:
- tumorassoziierte Symptome
- rasche Progredienz
Gruppe 3
Multiple irresektable Metastasen:
- keine tumorassoziierten Symptome
- nur langsamer Progress
- schwere Komorbiditäten
So kann bei einem Teil der Patienten im Stadium IV noch ein kuratives Therapiekonzept verfolgt werden (Gruppe 0 und 1, Tab. 4). Dies betrifft Patienten mit primär resektablen Leber- oder Lungenmetastasen (Gruppe 0). In der Regel wird hier nach der Metastasenresektion eine adjuvante Chemotherapie mit 5-FU und Oxaliplatin über sechs Monate angeschlossen, auch wenn die Datenlage dazu sehr schwach ist. Ein alternatives Vorgehen stellt hier eine perioperative Chemotherapie mit 5-FU und Oxaliplatin dar. Sollten die Metastasen primär nicht resektabel sein, kann in bis zu 20 % der Patienten durch eine neoadjuvante Chemotherapie eine Verkleinerung und damit eine sekundäre Resektabilität erreicht werden (Gruppe I). Dabei werden intensive Kombinationschemotherapien eingesetzt, wie zum Beispiel eine Kombinationschemotherapie mit einem EGFR-Antikörper (beo-Wildtyp-Ras-Situation) oder eine chemotherapeutische Dreifachkombination wie FOLFOXIRI mit oder ohne Bevacizumab (Abschn. 6.2), die hohe Remissionsraten erzielen können. Sekundär resezierte Patienten haben eine ähnliche Prognose wie Patienten, bei denen eine primäre Resektion möglich ist. Bei 10–20 % der Patienten kann damit ein Langzeitüberleben (>5 Jahre) erreicht werden.

Palliative Therapie

In der palliativen Situation bei metastasierter Erkrankung (Gruppe 2 und 3) stehen die Erhaltung der Lebensqualität und die Verlängerung des Überlebens im Vordergrund. Es ist gut belegt, dass beides durch eine palliative Chemotherapie erreicht werden kann.
Es stehen Monochemotherapien mit 5-FU, Capecitabin oder Irinotecan zur Verfügung. Bei Patienten der Gruppe 3 kann eine Monochemotherapie mit einem Fluoropyrimidin, die mit weniger Nebenwirkungen verbunden ist, zum Einsatz kommen. Eine Kombination mit Bevacizumab erhöht die Wirksamkeit. Bei Patienten der Gruppe II werden in der Regel Kombinationschemotherapien (5-FU/Oxaliplatin: FOLFOX, Capecitabin/Oxaliplatin: XELOX bzw. 5-FU/Irinotecan: FOLFIRI, Capecitabin/Irinotecan: XELIRI) verwendet, die eine höhere Wirksamkeit aufweisen, aber auch mit mehr Nebenwirkungen verbunden sind.
Weiterhin stehen monoklonale Antikörer (AK) zur Verfügung: Bevacizumab ist gegen den „Vascular Endothelial Growth Factor“ (VEGF) gerichtet und hemmt die Tumorangiogenese. Bevacizumab wird in der Regel in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt. Mit Aflibercept wurde darüber hinaus ein neues antiangiogen wirksames Fusionskonstrukt zugelassen. Cetuximab und Panitumumab sind gegen den „Epidermal Growth Factor Receptor“ (EGFR) gerichtet. Sie beeinflussen sowohl die Tumorzellen als auch das Tumorstroma und sind in der Monotherapie und in Kombination mit einer Chemotherapie wirksam. Eine wichtige Voraussetzung für ihren Einsatz ist das Vorliegen einer Wildtypsituation bezüglich der Mutationen in den Ras-Genen (K-Ras und N-Ras), die vor der Therapie obligat untersucht werden müssen, da Patienten mit Ras-mutierten Tumoren nicht von EGFR-Antikörpern profitieren. Neuere Daten deuten an, dass eine Kombination bestehend aus Chemotherapie und einem EGFR in der ersten Therapielinie in Bezug auf das Gesamtüberleben einer Kombination von Chemotherapie und Bevacizumab überlegen ist. Diese Daten stehen allerdings im Widerspruch zu den Ergebnissen einer amerikanischen Studie. In der zweiten Therapielinie nach Vortherapie mit FOLFOX mit oder ohne Bevacizumab ist das neue antiangiogen wirksame Fusionskonstrukt Aflibercept in Kombination mit FOLFIRI zugelassen.
Für ausgedehnt vorbehandelte Patienten steht seit weiterhin seit Kurzem der Multityrosinkinase Inhibitor Regorafenib als orale Therapie zur Verfügung. Grundsätzlich richtet sich die Intensität der Therapie nach den klinischen Erfordernissen. Es zeichnet sich ab, dass eine Immuntherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (anti-PD-L1 Antikörper Pembrolizumab) bei kolorektalen Karzinomen mit hoher Mutationslast (verursacht durch defiziente mismatch repair Mechanismen) in der Zukunft einen wichtige Stellenwert gewinnen wird (Le et al. 2015). Eine Zulassung ist bislang aber noch nicht erfolgt.
Die Wahl der Substanzen für die weiteren Therapielinien richten sich nach der initial gewählten Therapie, wobei versucht wird, im Laufe der Behandlung möglichst alle zur Verfügung stehenden Substanzen einzusetzen.
Während früher die Therapie in den einzelnen Therapielinien bis zur Progression fortgeführt wurde, gewinnen aktuell unterschiedliche Strategien zur Therapiedeeskalation an Bedeutung, die Nebenwirkungen reduzieren, ohne die Therapieeffizienz negativ zu beeinflussen.

Verlauf und Prognose

Die Prognose für eine lokal limitierte Erkrankung ist mit alleiniger Chirurgie exzellent (5-Jahres-Überleben im Stadium I >90 %, im Stadium II 60–85 %).
Im Stadium III konnte beim Kolonkarzinom das 5-Jahres-Überleben durch eine adjuvante Chemotherapie in den Bereich von 60–80 % angehoben werden. Bei den lokal fortgeschrittenen Tumoren des Rektums (T3, T4 bzw. N+) erleiden etwa 15–30 % der Patienten, trotz suffizienter, den Leitlinien entsprechender Therapie im weiteren Verlauf eine Fernmetastasierung.
Ist bei metastasierter Erkrankung eine primäre oder sekundäre Metastasenresektion nach neoadjuvanter Systemtherapie möglich, so kann auch hier im Einzelfall noch eine Heilung erreicht werden (vgl. Gruppe 0 und 1).
Mit den aktuell zur Verfügung stehenden Substanzen ist es bei Patienten im Stadium IV mit diffuser Metastasierung und ohne Chance auf eine komplette Resektion der Metastasen seit den 1950er-Jahren zu einem Anstieg des Gesamtüberlebens von im Median sechs Monaten („best supportive care“) auf 30–35 Monate gekommen.
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