DGIM Innere Medizin
Autoren
Mignon-Denise Keyver-Paik, Walther Kuhn und Kai Hübel

Maligne Ovarialtumoren

Das Ovarialkarzinom ist eine Erkrankung, die aufgrund ihres lange asymptomatischen Verlaufs typischerweise erst im fortgeschrittenen Stadium erkannt wird. Die Letalität ist daher weiterhin die höchste unter den gynäkologischen Malignomen. Die Therapie umfasst das operative Staging mit Entfernung des makroskopisch sichtbaren Tumors und die platintaxanhaltige Chemotherapie in adjuvanter oder neoadjuvanter Form. Aufgrund des herausragenden Stellenwerts der kompletten operativen Tumorentfernung für die Prognose der Patientin erfordert die Operation ein erfahrenes, interdiziplinär arbeitendes, gynäkologisch-onkologisches Team und eine Krankenhausstruktur, in der auch eine Patientin mit erhöhter perioperativer Morbidität behandelt werden kann. Die Prognose der Patientin ist daher abhängig von den Behandlungsfällen pro Operateur und Krankenhaus.

Definition

Maligne Ovarialtumoren entwickeln sich aus dem im Ovar vorliegenden Gewebe der drei Keimblätter. Die weitaus häufigste Form stellt das aus dem Epithel entstehende Ovarialkarzinom dar, darüber hinaus sind die Neoplasien des Mesenchyms im Sinne von Ovarialsarkomen oder der Funktionszellen des Ovars zu nennen. Hierbei wird in Neoplasien des Keimstrangstromagewebes (Granulosazelltumor, Thekazelltumor, Sertoli-Leydig-Zell-Tumor) und der Keimzellen selbst (malignes Teratom, Dysgerminom, endodermaler Sinustumor, Chorionkarzinom) unterschieden.
Eine Sonderform stellt der Borderlinetumor des Ovars dar, der in seiner Dignität zu den malignen Ovarialtumoren zählt, hierbei eine präinvasive Form des epithelialen Tumors ist und bei adäquater chirurgischer Therapie eine Langzeitüberlebensprognose aufweist (du Bois et al. 2013).
Da das Ovarialkarzinom etwa 70 % der malignen Ovarialtumoren repräsentiert, soll dieses schwerpunktmäßig im vorliegenden Kapitel dargestellt werden.

Pathophysiologie

Die Theorie zur Entstehung der Ovarialtumoren hat in jüngster Zeit einen Paradigmenwechsel erfahren. Allgemein anerkannt ist das dualistische Modell: Ovarialkarzinome können nach Mutationsanalyse in ein Typ-I- oder Typ-II-Karzinom unterschieden werden. Die selteneren und biologisch weniger aggressiven Typ-I-Karzinome sollen vornehmlich nach Invagination von ovariellem Oberflächenepithel bei Ovulation aus serösen Zystadenomen entstehen, die durch eine KRAS-, BRAF- oder ERBB2-Mutation über einen atypischen proliferierenden serösen Tumor zu einem mikropapillären, invasiven, serösen Tumor mutieren. Dagegen entwickeln sich die niedrig differenzierten, serös-papillären Typ-II-Karzinome über seröse tubare intraepitheliale Läsionen (STIL), die alle eine p53 Mutation aufweisen, und seröse tubare intraepitheliales Karzinome (STIC) (Kurman und Shih Ie 2010).
Im Rahmen der Ovulation abgeschilferte Tubenepithelien dieser STIC-Läsionen unterliegen bei den häufigeren Typ-II-Karzinomen über die oben beschriebene p53-Mutation einer Karzinogenese (Kurman und Shih Ie 2010).
Aufgrund dieser Karzinogenesehypothese erwarten die GOC (Gynecologic Oncologists Canada) in ihrem aktuell durchgeführten British Columbia Ovarian Cancer Project, dass bei gynäkologischen Operationen eine Entfernung der Tuben zu einer Reduktion der Ovarialkarzinominzidenz führen würde und empfehlen daher, im Falle einer Hysterektomie oder bei Tubensterilisation die Tuben beidseits unabhängig vom eventuellen Erhalt der Ovarien zu entfernen (Narod et al. 2013; Tone et al. 2012).

Epidemiologie

Die letzten offiziell in Deutschland 2012 über das Robert Koch-Institut und die Zentrale Krebsregister-Datenbank veröffentlichten Daten beziehen sich auf das Jahr 2008. Hiernach entfallen auf das Ovarialkarzinom etwa 5,6 % der Krebsfälle bei Frauen. Das Lebenszeitrisiko einer Frau, an Eierstockkrebs zu erkranken, liegt für das sporadische Ovarialkarzinom bei 1,5 %, bei den familiären, Keimbahnmutations-assoziierten Tumoren (BRCA-1- oder -2-Mutation) bis zum 70. Lebensjahr bei etwa 44 % bzw. 17 %(Shattuck-Eidens et al. 1995). Obwohl die Anzahl der Erkrankungen in Deutschland seit den 1990er-Jahren abnimmt, ist die Sterberate nur geringfügig gefallen. Dies ist insbesondere dadurch erklärbar, dass noch immer etwa 59 % der Erstdiagnosen in einem fortgeschrittenen Stadium (Stadium III, Tab. 1) nachgewiesen werden. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 69 Jahren, die 5-Jahres-Überlebensrate für alle Stadien bei etwa 40 % (Robert-Koch-Institut 2012).
Tab. 1
TNM-Klassifikation der malignen Ovarialtumoren
TNM (Sobin et al. 2009)
FIGO
Kriterien
T1
I
Tumor begrenzt auf Ovarien
1a
IA
Tumor auf ein Ovar begrenzt
Kapsel intakt
Kein Tumor auf der Oberfläche des Ovars
1b
IB
Tumor auf beide Ovarien begrenzt
Kapsel intakt
Kein Tumor auf der Oberfläche beider Ovarien
1c
IC
Tumor begrenzt auf ein Ovar oder beide Ovarien
Kapseldurchbruch
Tumor auf der Oberfläche oder Tumorzellen im Aszites oder der Peritonealspülflüssigkeit
T2
II
Tumor befällt ein Ovar oder beide Ovarien und breitet sich im Becken aus
2a
IIA
Ausbreitung auf und/oder Implantate an Gebärmutter und/oder Eileiter
2b
IIB
Ausbreitung auf andere Beckengewebe
2c
IIC
Ausbreitung im Becken (2a oder 2b)
Tumorzellen im Aszites oder der Peritonealspülflüssigkeit
T3
III
Tumor befällt ein Ovar oder beide Ovarien
Histologisch nachgewiesene Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens und/oder regionäre Lymphknotenmetastasen
3a
IIIA
Mikroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens
3b
IIIB
Makroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens
Größte Ausdehnung ≤2 cm
3c
IIIC
Peritonealmetastasen jenseits des Beckens
Größte Ausdehnung >2 cm
Und/oder regionäre Lymphknotenmetastasen
Nx
 
Es kann keine Aussage zu regionären Lymphknotenmetastasen getroffen werden
N0
 
Keine Metastasen in den regionären Lymphknoten
N1
 
Metastasen in den regionären Lymphknoten
M0
 
Keine Fernmetastasen nachweisbar
M1
IV
Der Tumor hat Fernmetastasen gebildet (ausgenommen Peritonealmetastasen)

Klinik

Etwa 70 % der Patientinnen befinden sich bei Erstdiagnose bereits in einem lokal weit fortgeschrittenen Stadium (Stadium III, Tab. 1) oder sind metastasiert (Stadium IV, Tab. 1), da die früheren Stadien oligo- bis asymptomatisch verlaufen (Heintz et al. 2006).
Im Stadium I sind zunächst nur die Ovarien selbst von der Erkrankung betroffen. In vielen Fällen kommt es zu einer zystisch soliden Veränderung beider Ovarien, die auf mehrere Zentimeter anwachsen kann. Im weiteren Verlauf des Stadium I erreicht die Neoplasie die Ovarialoberfläche und ist dort grenzenüberschreitend nachweisbar.
Da die Prognose der Patientin entscheidend vom Stadium bei Erstdiagnose abhängig ist, wäre ein Screening oder eine verlässliche Früherkennung wünschenswert. Zahlreiche Studien in den letzten Jahren haben jedoch gezeigt, dass weder Serummarker noch apparative Untersuchungen, ob Schnittbilddiagnostik oder transvaginaler Ultraschall, zu einer frühzeitigen Diagnose bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom führen (van Nagell et al. 2007).
Im Stadium II breitet sich das Karzinom im Bereich des kleinen Beckens zumeist im Sinne einer Peritonealkarzinose auf die serösen Oberflächen der inneren Genitalorgane aus. Erreicht die Erkrankung das Abdomen außerhalb des kleinen Beckens oder metastasiert sie in die Lymphknoten entlang der großen Bauchgefäße, ist das Stadium III erreicht. Typischerweise kommt es mit Zunahme der Peritonealkarzinose zur vermehrten Bildung von Aszites, der schließlich über die abdominelle Kompartment- oder über eine Subileussymptomatik klinisch apparent wird. In diesem Stadium sind häufig bereits größere Tumorabsiedlungen auf allen intraperitonealen Flächen und Organen, einschließlich des Zwerchfells, entstanden.
Im Stadium IV kommt es durch Tumorwachstum aus dem Peritonealraum per continuitatem zu einem Befall der Pleura oder seltener durch eine hämatogene Metastasierung zu einem Befall von Lunge, Leber, Milz oder anderer Organe.

Diagnostik

Die Diagnostik umfasst die Anamnese mit ausführlicher Befragung der Patientin bezüglich etwaiger vegetativer Symptome und neu aufgetretener gastrointestinaler Beschwerden. Eine Gewichtsabnahme wird aufgrund des oft auftretenden Aszites meist nicht bemerkt, eher berichtet die Patientin über eine Bauchumfangszunahme bei abnehmendem Appetit.
Hiernach erfolgt die gynäkologische Untersuchung durch Spekulumeinstellung, bimanuelles Austasten des kleinen Beckens von vaginal und rektal unter gleichzeitiger Palpation des Abdomens und ein transvaginaler Ultraschall. Ein durch Tumoren im kleinen Becken mit Kompression des Retroperitoneums aufgetretener Nierenstau sollte bereits zu diesem Zeitpunkt durch einen orientierenden Nierenschall ausgeschlossen werden. Bei ausgedehnten Aszitesmengen und Dyspnoe ist darüber hinaus ein orientierender Ultraschall der Pleura durchzuführen, um eine klinisch apparente Pleurakarzinose mit Erguss darzustellen.
Bei Verdacht auf ein Ovarialkarzinom wird die Bestimmung des Tumormarkers CA 125 erfolgen. Diese Untersuchung kann durch zusätzliche Bestimmung von CEA und HE4 ergänzt werden. Bei sonographischem Verdacht auf eine muzinöse Komponente kann die Bestimmung von CA 19-9 hilfreich sein.
Bei Ovarialtumoren unter acht Zentimetern und unauffälliger klinischer Untersuchung ist zur Diagnosesicherung eine operative Laparoskopie mit Adnektomie möglich. Dieses Verfahren sollte allerdings ausschließlich dann durchgeführt werden, wenn Anamnese, Voroperationen und Untersuchungsbefund es erwarten lassen, dass das betroffene Adnex vollständig und ohne Kontamination des Abdomens durch Ruptur der Zyste entfernt werden kann.
Sollte der Befund bereits zu groß sein, besteht der Verdacht auf eine peritoneale Metastasierung. Oder ergeben sich andere Indikationen für eine primäre Laparotomie, sollte die Option auf eine Diagnosesicherung durch Schnellschnittdiagnostik und einzeitige onkologisch orientierte Erweiterung der Operation geprüft werden. Dies erfordert ein apparatives Staging vor der Laparotomie, hierzu gehört der Ausschluss von Leber-, Milz- und Lungenmetastasen. Bei klinisch weit fortgeschrittenem Befund ist zur weiteren Operationsplanung eine CT-Diagnostik des Abdomens durchzuführen, um die einzelnen Tumormanifestationen präoperativ einschätzen zu können und gegebenenfalls weitere Fachdisziplinen (Viszeralchirurgie, Urologie) für eine gemeinsame Operation rechtzeitig einzuplanen.
Eine präoperative Koloskopie ist in der Regel entbehrlich: Ein mit dem Ovarialkarzinom synchron vorliegendes gastrointestinales Karzinom ist außerordentlich selten. Darüber hinaus ist die intraoperativ erfolgende, vollständige Palpation und Exploration des Dünn- und Dickdarms geeignet, Tumorinfiltrationen an Darm, gegebenenfalls mit der Indikation zur Resektion, darzustellen. Bei symptomatischer, in der gastrointestinalen Bildgebung auffälliger Patientin, oder auch bei jeder Patientin mit fortgeschrittener Peritonealkarzinose, sollte der Viszeralchirurg oder der gynäkologische Onkologe mit viszeralchirurgischer Erfahrung für eine interdisziplinäre Operation zu Verfügung stehen. Ein Normalbefund des Kolons in der Endoskopie schließt eine notwendige Resektion aufgrund von Peritonealkarzinose nicht aus.
Bei weit fortgeschrittenen Krankheitsstadien mit ausgedehnter Peritonealkarzinose, die häufig mit der Menge des vorhandenen Aszites korreliert, sollte eine präoperative Chemotherapie in Erwägung gezogen werden (Kuhn et al. 2001; Keyver-Paik et al. 2013; Vergote et al. 2010). Vor neoadjuvanter Chemotherapie führt eine diagnostische Laparoskopie, die wenig belastend und in kurzer Operationszeit möglich ist, zu einer sicheren Einschätzung des intraabdominellen Tumorbefalls und ermöglicht über die Histologieentnahme eine zweifelsfreie Diagnosesicherung, die über Zytologie in der Differenzialdiagnostik zu anderen, peritoneal metastasieren Adenokarzinomen nicht selten erschwert ist.

Differenzialdiagnostik

Differenzialdiagnostisch ist der präinvasive Borderlinetumor des Ovars oder eine nicht epitheliale, primäre oder sekundäre Ovarialneoplasie zu berücksichtigen.
Die Abgrenzung zum Borderlinetumor kann insbesondere bei Karzinomen der früheren Stadien schwierig sein und ist häufig selbst intraoperativ durch Schnellschnittdiagnostik nicht zu klären. In schwierigen Fällen empfiehlt sich ein zweizeitiges Vorgehen, über das die Patientin vor der Operation aufgeklärt werden muss. Für die Zweitbefundung dieser Tumoren stehen in Deutschland Referenzpathologen zur Verfügung. Hier sollte, insbesondere im Hinblick auf eine Unter- oder Übertherapie der Patientin, der Spezialist großzügig zu Rate gezogen werden. Aktuelle Untersuchungen in Deutschland zeigen, dass Fehldiagnosen in der Differenzierung zwischen Borderline- und invasivem Ovarialkarzinom in beide Richtungen regelmäßig in der klinischen Routine gestellt werden (du Bois et al. 2013).
Keimzelltumoren und Keimstrangstromatumoren treten mit einer anderen Altersverteilung als die Ovarialkarzinome auf. Keimzelltumoren sind häufiger bei Jugendlichen und jüngeren Frauen anzutreffen, Keimstrangstromatumoren werden nicht selten aufgrund der von ihnen produzierten Hormone (Östrogene und Androgene) klinisch apparent mit Blutungsstörungen oder Virilisierungserscheinungen.
Die Tumormarkerexpression der Keimstrangstromatumoren (Inhibin, Östrogene, Androgene) und Keimzelltumoren (AFP, LDH, NSE, HCG, SCC) unterscheidet sich von den ovarialkarzinomtypischen Tumormarkern.
Die weitere Differenzialdiagnostik maligner Eierstockerkrankungen umfasst die Gruppe der sekundären Tumoren des Ovars, die als Metastasen einer gastrointestinalen, aber auch extraabdominalen malignen Grunderkrankung auftreten können. Besonders zu nennen sind das Magen-, Kolon- und Mammakarzinom (Debald et al. 2013). Eine schwierige Differenzialdiagnose ist der muzinöse Tumor des Ovars in der Abgrenzung zum Appendixkarzinom.
Bei Verdacht auf eine Metastase im Bereich der Ovarien sollte eine Vorstellung zur Gastroskopie, Koloskopie und zur gezielten Mammadiagnostik erfolgen. Gegebenenfalls kann zu einer weiteren Differenzierung zusätzlich eine operative Diagnostik zur Gewebegewinnung im Sinne einer Laparoskopie notwendig sein.

Therapie

Operation

Die Therapie des Ovarialkarzinoms beruht auf einer operativen kompletten Entfernung allen sichtbaren Tumors (Tumordebulking) und einer in der Regel postoperativen Chemotherapie, die platinhaltig sein sollte und gemäß der Leitlinie bei Erstdiagnose mit einem Taxan (Paclitaxel oder Docetaxel) in dreiwöchentlichem Abstand sechsmalig verabreicht wird.
Das operative Staging erfolgt neben den üblichen Schnittbilduntersuchungen per medianer Laparotomie. Es werden beide Adnexe mit Ovarialgefäßbündeln, der Uterus, das Omentum majus infragastrisch, in der Regel die Appendix und die Lymphknoten ausgehend von der durch die linke Vena renalis begrenzten Ebene abwärts entlang der großen Bauchgefäße und der Beckengefäße bis zum Leistenband entnommen. Es erfolgt im Frühstadium die Probeexzision von Peritoneum aus beiden Kolonrinnen sowie Zwerchfellabstriche beidseits und Entnahme einer Spülzytologie. Bei makroskopischem Tumornachweis im Bereich des Peritoneums oder bei weiteren Tumormanifestationen im Abdomen wird der gesamte Tumor bis zum Erreichen der makroskopischen Tumorfreiheit, gegebenenfalls durch subtotale Peritonektomie, Zwerchfellresektion und/oder weitere oberbauchchirurgische Eingriffe mit Leber-, Magen- und Pankreasteilresektion sowie Splenektomie und Dick- oder Dünndarmresektionen, entfernt (Siewert 2010).
Bei junger Patientin kann im Stadium IA–IC ein Fertilitätserhalt bis zur Erfüllung des Kinderwunsches mit nachfolgender Komplettierungsoperation erwogen werden.

Chemotherapie

Ab dem Stadium IA G3 muss entsprechend den nationalen und internationalen Leitlinien eine platintaxanhaltige Chemotherapie erfolgen. In Deutschland wird gegenwärtig ab dem Stadium IIB eine Kombination der Chemotherapie mit dem VEGF-Antikörper Bevacizumab empfohlen, in den USA ist diese Empfehlung aufgrund der Kosten-Nutzen-Abwägung bisher nicht erfolgt, da die Hinzunahme des Antikörpers lediglich zu einer Zunahme des progressionsfreien Überlebens von 3,8 (GOG 218) und 2,4 (ICON7) Monaten geführt hat (Burger et al. 2011; Perren et al. 2011). Therapiestudien zur Frage der Therapiedauer und zur Bestimmung der Subgruppen, die besonders von der Bevacizumab-Therapie profitieren, werden gegenwärtig ausgewertet.
Diskutiert wird die Reihenfolge von Operation und Chemotherapie: Bei ausgedehntem peritonealen Befall und/oder multimorbider Patientin in reduziertem Allgemeinzustand kann eine präoperative Chemotherapie mit zwei bis drei Zyklen Carboplatin/Paclitaxel sinnvoll sein, um die operativen Therapieergebnisse zu verbessern bei gleichzeitig abnehmender perioperativer Morbidität (Kuhn et al. 2001; Keyver-Paik et al. 2013; Vergote et al. 2010).
International ist das Konzept der neoadjuvanten Chemotherapie weitgehend etabliert, national besteht noch Uneinigkeit, obwohl die neoadjuvante Therapie bereits vielfach in der klinischen Routine eingesetzt wird.
In gleicher Weise wird in Deutschland die in den USA als Teil der Standardtherapie für das fortgeschrittene Ovarialkarzinom definierte intraperitoneale Gabe der Chemotherapie unterschiedlich bewertet. Da sich die Ovarialkarzinomerkrankung zunächst insbesondere intraperitoneal ausbreitet, kann die intraperitoneal verabreichte Chemotherapie den Erkrankungsort direkt erreichen. Pharmakologische Untersuchungen konnten zeigen, dass hierdurch eine sehr viel höhere Konzentration des Wirkstoffs im Tumor erzielt wird. Es können Konzentrationen erreicht werden, die bei systemischer Verabreichung toxisch wären. Gleichzeitig wird ein Teil der so verabreichten Therapie in den Blutkreislauf resorbiert und kann auf diese Weise systemische Wirkung erzielen (Dedrick et al. 1978). Die Durchführung einer intraperitonealen postoperativen Therapie erzielte in mehreren großen und hochrangig publizierten Studien eine deutliche Verlängerung des Gesamtüberlebens (49,7 auf 65,6 Monate), auch wenn die Abbruchraten, aufgrund von meist katheterassoziierten Komplikationen, mit 58 % sehr hoch lagen (Alberts et al. 1996; Armstrong et al. 2006; Markman et al. 2001; Helm 2012a). In Deutschland fehlt bei negativer Bewertung dieser Methode seitens der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) bisher jede wissenschaftliche oder klinische Erfahrung, deshalb sind Therapiestudien zu fordern, die die Thematik der postoperativen, intraperitonealen Chemotherapie unter Berücksichtigung der therapieassoziierten Morbidität aufgreifen.
Größere Erfahrung haben einzelne gynäkologisch-onkologische Zentren in Deutschland mit der hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie (HIPEC). Hierbei wird nach erfolgter Entfernung des Tumors und Adhäsiolyse im gesamten Abdomen intraoperativ eine Spülung mit erwärmter (41–43 °C) Chemotherapie über 60 bis 90 Minuten vorgenommen. Die Erwärmung der Lösung hat dabei einen synergistisch-zytotoxischen Effekt. Die Mehrzahl der Daten liegen über die Verwendung von Cisplatin vor (Helm 2012b). Der Vorteil gegenüber der postoperativen, intraperitonealen Chemotherapie liegt in der fehlenden Notwendigkeit einer Katheterimplantation und der einmaligen intraperitonealen Applikation. Im Gebiet der Viszeralchirurgie ist die HIPEC bei Patienten mit Peritonealkarzinose eines Kolon- oder Appendixkarzinoms bereits in die Leitlinie der Fachgesellschaft aufgenommen. National und international rekrutieren Studien, um eine wissenschaftliche Basis zur Verwendung der HIPEC bei Ovarialkarzinompatientinnen in der Adjuvanz oder in der Rezidivtherapie zu ermöglichen, die bereits vorliegenden Daten sind hierbei aussichtsreich (Zivanovic et al. 2013).
Bei Auftreten eines Rezidivs ist es entscheidend, wie lange die Patientin in Remission war. Sind wenigsten sechs Monate nach dem Abschluss der letzten Chemotherapie vergangen, liegt definitionsgemäß ein Spätrezidiv vor. In diesem Fall sollte die Patientin noch einmal hinsichtlich der Indikation einer erneuten Operation von einem gynäkologisch-onkologischen Operateur evaluiert werden. Bei gutem Allgemeinzustand, messbarem soliden Tumor ohne den Hinweis auf eine ausgedehnte kleinknotige Peritonealkarzinose (Aszites) sowie nach kompletter Tumorresektion bei der Erstoperation sollte eine erneute Laparotomie angeboten werden. Grundsätzlich ist die Operation in der Rezidivsituation dann sinnvoll, wenn eine Komplettresektion erreicht werden kann und die Patientin auf eine Reinduktion mit Carboplatin anspricht (Harter et al. 2009; Harter et al. 2006; Chi et al. 2006a). Patientinnen ohne (platinrefraktär) oder mit lediglich kurz andauernder Remission (platinresistent, Remissionsdauer <6 Monate) profitieren nicht von einer erneuten Operation. Die Frage, ob unter der Hinzunahme der HIPEC eine Peritonealkarzinose weiterhin eine Kontraindikation für eine erneute Operation darstellt, muss in weiteren Studien untersucht werden.
Nach Rezidivoperation erfolgt die Reinduktion mit Carboplatin entweder als Monotherapie oder besser in Kombination mit einem zweiten Agens wie Paclitaxel, Gemcitabine oder pegyliertes liposomales Doxorubicin (Parmar et al. 2003; Pfisterer et al. 2006; Wagner et al. 2012). Gegenwärtig sind Daten zur Kombination mit Gemcitabine, gegebenenfalls unter Hinzunahme von Bevacizumab, am aussichtsreichsten (Aghajanian et al. 2012).
Patientinnen, die früher als nach sechs Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie ein Rezidiv erleiden, müssen als Patientinnen mit einer sehr eingeschränkten Prognose angesehen werden und sollten, wie oben dargestellt, einer erneuten operativen Therapie nicht mehr unterzogen werden. Ausgenommen sind die palliativen chirurgischen Versorgungen von Ileussymptomatik mit in der Regel der Anlage eines Anus praeter oder einer Ablauf-PEG (perkutane endoskopische Gastrostomie), wenn gastroskopische oder radiologisch-interventionelle Verfahren nicht infrage kommen.
Die Chemotherapie des nicht platinsensiblen oder platinrefraktären Frührezidivs wird als Monotherapie durchgeführt. Hierfür stehen zahlreiche Einzelsubstanzen (pegyliertes liposomales Doxorubicin, Gemcitabine, Topotecan, Treosulfan) zur Verfügung. Wenn eine Chemotherapie nicht mehr gewünscht oder aufgrund der onkologischen Gesamtsituation nicht mehr sinnvoll ist, sind endokrine Therapien (Tamoxifen, Fulvestrant) mit einer Ansprechrate von 10–20 % möglich. Nicht selten ist eine palliative Therapie im Sinne des „best supportive care“ das sinnvollere Therapievorgehen.
Bei Rezidiven, die kurz nach einem Zeitintervall von sechs Monaten nach Abschluss der initialen Therapie auftreten, kann die Kombination von Trabectedin mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin Remissionen ermöglichen (Monk et al. 2010).

Strahlentherapie

Die Möglichkeit zu einer Strahlentherapie sollte bei der Wahl des therapeutischen Vorgehen berücksichtigt werden: Das Ovarialkarzinom ist ein strahlensensibler Tumor, da jedoch im Rahmen der früher häufig angewandten Ganzabdomenbestrahlung signifikante Nebenwirkungen auftraten (unter anderem gastrointestinale Früh- und Spätsymptomatik mit Diarrhoe, Adhäsionsbildung und Passagestörung), wurde im historischen Verlauf der Therapie des Ovarialkarzinoms die postoperative Bestrahlung bei immer effektiver einsetzbarer Chemotherapie verlassen.
Mit der heute möglichen modernen computergestützten Bestrahlung, die in Echtzeit die kollaterale Bestrahlung des Darms begrenzen kann (Tomotherapie), ist auch die Indikation zur Bestrahlung wieder neu zu diskutieren, Studiendaten zur Tomotherapie des Ovarialkarzinoms sind hierbei aussichtsreich (Rochet et al. 2010).
Im klinischen Alltag sollte darüber hinaus die lokale Bestrahlung, unter anderem im Bereich eines Resttumors an den Bauchgefäßen nach Lymphonodektomie oder bei lokalisiertem Scheidenabschlussrezidiv, in das Therapiekonzept mit einbezogen werden.

Verlauf und Prognose

Krankheitsverlauf und Prognose werden insbesondere von dem Stadium bei Erstdiagnose und vom Erfolg der operativen Therapie bestimmt.
Während die 5-Jahres-Überlebensraten in den Frühstadien I und II etwa 86 % und 70 % betragen, haben Patientinnen, die sich im fortgeschrittenen Stadium mit Aszites vorstellen, lediglich eine 5-Jahres-Überlebensrate von 32 %, dies gilt für über 70 % aller neu diagnostizierten Patientinnen (Heintz et al. 2006).
Für diese Patientinnen ist es entscheidend, an einem gynäkologisch-onkologischen operativen Zentrum therapiert zu werden, in dem ein erfahrener Operateur in interdisziplinärer Zusammenarbeit mit Anästhesie, Chirurgie und Urologie die Operation vornimmt. Der postoperative Tumorrest, als Ausdruck der Tumorbiologie und insbesondere des Vermögens des Operateurs, trotz Peritonealkarzinose und Oberbauchbefall eine vollständige Tumorentfernung zu erzielen, entscheidet über die Heilungsaussichten der Patientin. Hierbei ist die Versorgungsstufe des Krankenhauses im Hinblick auf das intra- oder postoperative Komplikationsmanagement, das aufgrund der häufig erfolgenden ausgedehnten Becken-, Mittel- und Oberbauchchirurgischen Eingriffe erforderlich ist, entscheidend. Kompromisse in der Radikalität des operativen Eingriffs gehen zu Ungunsten der Heilungsraten der Patientin (Eisenhauer et al. 2006; Chi et al. 2006b). Studien der letzten Jahre konnten zeigen, dass die Prognose der Patientin entscheidend von der Anzahl der Operationen pro Operateur und pro Krankenhaus abhängig ist (Bristow et al. 2009).

Besondere Aspekte

Nachsorge

Die Nachsorge der Patientin mit Ovarialkarzinom über fünf Jahre folgt dem von der Deutschen Krebsgesellschaft vorgegebenem Schema einer dreimonatlichen Kontrolle in den ersten drei Jahren mit einer Ausdehnung auf ein halbjähriges Untersuchungsintervall nach dem Ablauf dieser Zeit. Die Nachsorge besteht aus einer ausführlichen Zwischenanamnese sowie der gesamtkörperlichen und insbesondere gynäkologischen Untersuchung, eine regelmäßige apparative und laborchemische Kontrolluntersuchung führt nicht zu einem längeren Gesamtüberleben der Patientin. Schnittbild- oder laborchemische Untersuchungen sind daher nicht Teil der Nachsorge, sind jedoch immer dann indiziert, wenn die klinische Untersuchung oder das Gespräch mit der Patientin unklare Befunde aufdecken. Aufgrund des Stellenwerts der gynäkologischen sonographischen und palpatorischen Untersuchung des kleinen Beckens sollte der Gynäkologe an der Nachsorge der Patientin stets maßgeblich beteiligt sein.
Die routinemäßige Bestimmung des Tumormarkers bei Ovarialkarzinom in der Nachsorge führt zu einer frühzeitigen Einleitung der Rezidivtherapie, verlängert jedoch, anders als bei einigen hämatoonkologischen Erkrankungen, das Gesamtüberleben nicht. 2010 im Lancet veröffentliche Daten zur CA 12-5-gesteuerten Nachsorge verglichen mit einer symptomorientierten Nachsorge konnten darüber hinaus zeigen, dass Patientinnen in der Tumormarkerkontrollgruppe eine signifikant schlechtere Lebensqualität hatten als die klinisch kontrollierte Gruppe (Rustin et al. 2010). Es gibt daher keine Rationale für den Einsatz des Tumormarkers in der Nachsorge bei asymptomatischer Patientin, der Verzicht auf laborchemische und apparative Untersuchungen wird daher in den Leitlinien hervorgehoben.

Aszites

Aszites ist eines der Kardinalsymptome einer primären fortgeschrittenen Ovarialkarzinomerkrankung oder eines Rezidivs und ist Ausdruck der Peritonealkarzinose.
In der Regel führen in der Primärsituation (neoadjuvante Therapie) oder auch bei einem Rezidiv bereits ein bis zwei Chemotherapiezyklen bei gutem Ansprechen zu einer klinisch signifikanten Reduktion der Aszitesproduktion und somit zu einer deutlichen Verbesserung des klinischen Zustandsbildes.
Patientinnen, die sich bei Therapieversagen mit einem erneuten Aszites oder einem Pleuraerguss vorstellen, benötigen häufig wiederholte Punktionen, um eine Besserung der klinischen Symptomatik zu erreichen. Aufgrund des tumorbedingten „Gewebe-Leakage“ besteht das Risiko eines signifikanten Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Eiweißverlustes mit kardiovaskulärer Symptomatik und langfristigen Mangelernährungserscheinungen. Neben der Punktion ist daher auf eine ausreichende Volumen-, Elektrolyt- und Kaloriensubstitution zu achten.
Eine Diuretikagabe, wie aus der Therapie des leberzirrhosebedingten Aszites bekannt, ist bei peritonealkarzinosebedingtem Aszites wirkungslos und aufgrund der sich addierenden Mangeleffekte kontraindiziert.
Die Ableitung des Aszites über einen peritoneal-venösen Shunt ist technisch möglich, kann jedoch aufgrund der operativen Komplikationsraten sowie aufgrund der hämatogenen Tumorzelldisseminierung nicht mehr empfohlen werden (Becker et al. 2006; Gough und Balderson 1993; White et al. 2011).
Eine dauerhafte Einleitung von Aszites in die Blase mittels eines implantierten Pumpkathetersystems ist ebenfalls möglich. Dieses aus der Therapie des leberzirrhosebedingten Aszites bekannte System wird gegenwärtig in ersten Fallstudien bei Ovarialkarzinompatientinnen untersucht.
Seit einigen Jahren ist mit dem EpCam-Antikörper Catumaxomab ein Medikament erhältlich, das intraperitoneal verabreicht die Punktionsintervalle verlängern kann, es handelt sich hierbei um eine symptomatische Therapie, die nicht mit einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit einhergeht (Heiss et al. 2010).
Grundsätzlich kann der Aszites nur über eine antineoplastische Therapie bei auftretender Remission signifikant und länger andauernd reduziert werden. Bei fehlendem Ansprechen oder in der hochpalliativen Situation ist die einfache Parazentese mit einem kleinen Verweilkatheter zum schrittweisen punktieren des Aszites weiterhin die Behandlung mit der geringsten Belastung für die Patientin (Lee et al. 1998).

Zusammenfassung

Das Ovarialkarzinom bleibt eine Erkrankung, die aufgrund ihres lange asymptomatischen Verlaufs typischerweise erst im fortgeschrittenen Stadium erkannt wird. Die Letalität ist daher weiterhin die höchste unter den gynäkologischen Malignomen.
Die Therapie umfasst das operative Staging mit Entfernung des makroskopisch sichtbaren Tumors und die platintaxanhaltige Chemotherapie in adjuvanter oder neoadjuvanter Form. Aufgrund des herausragenden Stellenwerts der kompletten operativen Tumorentfernung für die Prognose der Patientin erfordert die Operation ein erfahrenes, interdiziplinär arbeitendes, gynäkologisch-onkologisches Team und eine Krankenhausstruktur, in der auch eine Patientin mit erhöhter perioperativer Morbidität behandelt werden kann. Die Prognose der Patientin ist daher abhängig von den Behandlungsfällen pro Operateur und Krankenhaus. In den letzten Jahren sind aus dieser Erkenntnis von den Krankenkassen unterstützte Projekte zur Kooperation von Praxen und Zentren für Ovarialkarzinomerkrankungen entstanden („Integrierte Versorgung Ovarialkarzinom“), die in ersten Auswertungen vielversprechende Ergebnisse bezüglich der Behandlungsqualität (Resektionsraten bei Operation und Überleben der Patientinnen) zeigen. Ob dies in der Zukunft zu einer Verbesserung der Versorgungsqualität in Deutschland führt, werden weitere Kooperationen dieser Art zeigen.
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