DGIM Innere Medizin
Autoren
Thomas Tüting

Malignes Melanom

Weltweit steigt die Inzidenz von Hautkrebs an. Das maligne Melanom stellt dabei aufgrund seines aggressiven Wachstums mit frühzeitiger Metastasierung den am häufigsten zum Tode führenden Hauttumor dar. Die meisten Melanome entstehen de novo auf der Haut. Ein geringer Anteil lässt ein Wachstum auf bereits vorbestehenden Nävi erkennen. Weitaus seltener kommen maligne Melanome an den Schleimhäuten, den Meningen oder intraokulär vor. Bei lokal begrenzten Melanomen kann eine chirurgische Entfernung des Tumors eine vollständige Heilung der Erkrankung bedeuten. Der frühzeitigen Erkennung und Prävention kommt daher eine besondere Bedeutung zu. In den letzten Jahren haben sich durch Erkenntnisse in der Molekular- und Immunpathologie vollkommen neue Therapieoptionen bei fortgeschrittener Melanomerkrankung (Irresektabilität und Fernmetastasierung) eröffnet. Das Hauptaugenmerk dieses Artikels soll daher vor allem auf Klinik, Diagnostik und Therapiemöglichkeiten des fortgeschrittenen Melanoms liegen und damit den neuen Entwicklungen auf diesem Gebiet Rechnung tragen.

Einleitung

Weltweit steigt die Inzidenz von Hautkrebs an. Das maligne Melanom stellt dabei aufgrund seines aggressiven Wachstums mit frühzeitiger Metastasierung den am häufigsten zum Tode führenden Hauttumor dar. Melanome sind bösartige Tumoren, die sich aus dem von der Neuralleiste abstammenden Pigmentzellsystem herleiten. Dabei entstehen die meisten Melanome de novo auf der Haut. Ein geringer Anteil lässt ein Wachstum auf bereits vorbestehenden Nävi erkennen. Weitaus seltener kommen maligne Melanome an den Schleimhäuten, den Meningen oder intraokulär vor.
Bei lokal begrenzten Melanomen kann eine chirurgische Entfernung des Tumors eine vollständige Heilung der Erkrankung bedeuten. Der frühzeitigen Erkennung und Prävention kommt daher eine besondere Bedeutung zu. In den letzten Jahren haben sich durch Erkenntnisse in der Molekular- und Immunpathologie vollkommen neue Therapieoptionen bei fortgeschrittener Melanomerkrankung (Irresektabilität und Fernmetastasierung) eröffnet. Das Hauptaugenmerk dieses Artikels soll daher vor allem auf Klinik, Diagnostik und Therapiemöglichkeiten des fortgeschrittenen Melanoms liegen und damit den neuen Entwicklungen auf diesem Gebiet Rechnung tragen.

Pathophysiologie

Sowohl genetische als auch Umweltfaktoren scheinen bei der Pathogenese von malignen Melanomen eine Rolle zu spielen. Bei letzteren ist besonders die Bedeutung von UV-Strahlung zu nennen, obgleich Sonnenlicht nicht für alle Melanome relevant ist. So konnten epidemiologische Studien schwere Sonnenbrände und intermittierende UV-Exposition als Risikofaktoren für Melanomentstehung identifizieren (Dennis et al. 2008). Die Neigung, schnell Sonnenbrände oder Sommersprossen zu entwickeln statt zu bräunen, ist bei hellhäutigen Individuen (Hauttypen I–II nach Fitzpatrick) ebenfalls mit der Entstehung von Melanomen assoziiert und beruht genetisch vor allem auf Polymorphismen im MC1R-Gen. Bei dunklen Hauttypen (V–VI) kommen Melanome nur selten vor.
Als weitere Risikofaktoren für die Entwicklung von Melanomen gelten eine Vielzahl von melanozytären Nävi (>100), eine positive Familienanamnese, Melanome in der Eigenanamnese, das dysplastische Nävussyndrom und eine dauerhafte Immunsuppression.
Etwa 10 % der Melanome entstehen bei Patienten mit einer familiären Prädisposition. Häufig finden sich in diesen Familien Keimbahnmutationen im CDKN2A- oder CDK4-Gen, die zu einer gestörten Regulation des Zellzyklus führen.
Auf molekularer Ebene spielen bei der Melanomentstehung die Aufregulation von Wachstumsfaktorsignalen und Störungen der Zellzykluskontrolle eine zentrale Rolle. Molekulargenetisch sind somatische Mutationen im BRAF-Gen in bis zu 50 % von Melanomen der Haut nachgewiesen worden (Davies et al. 2002). Dies führt zu einer konstitutiven Aktivierung des MAPK-Signaltransduktionswegs, der entscheidend an der Regulation von Proliferation und Differenzierung beteiligt ist. In der Folge konnte die Bedeutung von weiteren häufigeren Genmutationen (NRAS, PTEN), die ebenfalls diesen Signalweg beeinflussen, identifiziert werden. Mutationen und Amplifikationen von c-Kit lassen sich vor allem bei mukosalen oder akral lokalisierten Melanomen nachweisen.

Epidemiologie

Das Melanom repräsentiert nur 4 % aller Hauttumoren, ist jedoch für ca. 90 % aller Todesfälle durch Hautkrebs verantwortlich. Insgesamt verursacht das Melanom in Deutschland bei einer geschätzten Inzidenz von 12 Fällen pro 100.000 Einwohner und Jahr rund 2 % aller bösartigen Neubildungen und 1 % aller Todesfälle an Krebs. Das Melanom ist die Tumorentität mit der am schnellsten steigenden Inzidenzrate in der hellhäutigen Bevölkerung Europas und Nordamerikas. Dabei ist er bei Frauen die siebthäufigste, bei Männern die neunthäufigste Krebsneudiagnose in Deutschland. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei etwa 52 Jahren. Nicht selten sind jedoch Patienten im jüngeren Erwachsenenalter betroffen.

Klinik

Melanome zeigen sich zumeist an der Haut als auffällig pigmentierte Flecken oder auch Knoten. Neben dunkel pigmentierten Anteilen können auch entzündliche Rötungen oder depigmentierte Areale (so genannte Regressionszonen) vorkommen. Seltener fehlt eine Pigmentierung vollkommen (amelanotische Melanome).
Aktuell werden Melanome anhand ihres klinischen Erscheinungsbilds in mehrere Subtypen unterteilt (Abb. 1). Es wird davon ausgegangen, dass eine molekulargenetische Klassifikation diese klinische Einteilung in Zukunft zunehmend erweitern wird.
Das superfiziell spreitende Melanom (SSM) zeichnet sich durch seine vornehmlich horizontale Wachstumsphase aus. Klinisch zeigt sich hier meist eine Veränderung in Ausdehnung und Färbung über mehrere Monate, auch eine Entstehung auf präexistierenden Nävi ist möglich. Ein Übergang in die vertikale Wachstumsphase mit knotigen Anteilen im Krankheitsverlauf ist möglich. Das SSM ist mit ca. 70 % der häufigste Subtyp.
Noduläre Melanome (NMM) sind durch ihre frühzeitige vertikale Wachstumsphase charakterisiert. Dabei kann de novo ein über wenige Wochen schnell wachsender, auch zu Blutung neigender meist bläulich-schwarzer Knoten auf der Haut entstehen. NMM sind mit 15–20 % die zweithäufigste Melanomform.
Lentigo-maligna-Melanome (LMM) und ihre Präkanzerose Lentigo maligna (LM, Melanoma in situ) treten häufig in chronisch lichtexponierten Arealen („Sonnenterassen“ des Gesichts wie Stirn, Wangen, Nase) auf. Sie weisen ein prolongiertes horizontales Wachstum auf und treten als oftmals großflächige, irregulär pigmentierte Maculae in Erscheinung. LM und LMM sind eine Erkrankung des fortgeschrittenen Lebensalters, der Erkrankungsgipfel liegt in der siebten bis achten Lebensdekade.
Akrolentiginöse Melanome (ALM) kommen an den Fußsohlen, den Handflächen und auch unter den Fuß- und Fingernägeln (subungual) vor. An den Palmae und Plantae zeichnen sie sich durch irregulär geformte, oftmals dunkel pigmentierte Flecken aus, die leicht mit Einblutungen verwechselt werden können. Amelanotische Erscheinungsformen werden oftmals als Warze fehldiagnostiziert. Subunguale ALM können als bräunliche Nagelverfärbung, die auch auf den Nagelfalz übergreifen, in Erscheinung treten.
Seltenere Varianten sind desmoplastische Melanome, nävoide Melanome und spitzoide Melanome. Extrakutan kommen Melanome als Schleimhaut-, Uvea-, Bindehautmelanome und auch als Primarius an den Meningen vor.
In einigen Fällen treten Melanome erst durch Metastasenabsiedelung klinisch in Erscheinung, z. B. durch Lymphadenopathie, neurologische Symptomatik bei zerebralen Metastasen oder als Zufallsbefund in der Bildgebung. Analog zum CUP(„cancer of unknown primary“)-Syndrom wird diese Situation mit MUP („melanoma of unknown primary“) bezeichnet. Nicht immer kann auch nach gründlicher Diagnostik der Primärtumor ausgemacht werden. In diesen Fällen geht man von Regressionsphänomenen durch die körpereigene Immunabwehr aus.

Verlauf und Prognose

Bei mehr als 90 % der Melanompatienten ist bei Erstdiagnose keine Metastasierung nachweisbar, sodass die 10-Jahres-Überlebensrate im Gesamtkollektiv 75–80 % beträgt. Zu den wichtigsten prognostischen Faktoren zählen die vertikale Tumordicke nach Breslow, eine Ulzeration des Primärtumors, die Mitoserate der Melanomzellen und angiolymphatische Invasion. Bei Nachweis von Metastasen in lokalen Lymphknoten oder in der Haut verschlechtert sich die 10-Jahres-Überlebensrate auf 20–40 %. Bei Fernmetastasierung beträgt die mittlere Überlebenszeit 6–9 Monate. Eine besonders schlechte Prognose haben Patienten mit Hirnmetastasen mit einer mittleren Überlebenszeit von 1–3 Monate. Inwieweit der Mutationsstatus des Tumors prognoserelavant ist, kann abschließend noch nicht beurteilt werden.
Die Leitlinien zur Behandlung des Melanoms beruhen auf der TNM-Klassifkation der AJCC (American Joint Committee on Cancer) aus dem Jahre 2009. Sie beschreibt das Ausmaß der anatomischen Ausbreitung des Melanoms.
Melanompatienten sollten über einen Zeitraum von 10 Jahren stadienabhängig nachgesorgt werden, um frühzeitig Rezidive oder Zweitmelanome zu erkennen (Tab. 1). Insgesamt besteht durch die neuen Therapiemöglichkeiten die Hoffnung, in naher Zukunft vermehrt langfristige Remissionen zu erreichen und damit besonders die Prognose von Patienten mit Melanommetastasen zu verbessern.
Tab. 1
Stadieneinteilung des Malignen Melanoms. (Modifiziert nach AJCC [American Joint Committee on Cancer] 2009)
Stadium
Primarius (pT)
Ulzeration
Regionäre Lymphknoten (N)
Fernmetastasen (M)
5-/10-Jahres-Überleben in %
0
Melanoma in situ (Mis)
 
95,3/87,9
IA
≤1,0 mm
90,9/83,1
IB
≤1,0 mm
+*
89,0/79,2
 
1,01–2,0 mm
77,4/64,4
IIA
1,01–2,0
+
78,7/63,8
 
2,01–4,0
63,0/50,8
IIB
2,01–4,0
+
67,4/53,9
 
>4,0
45,1/32,3 %
IIC
>4,0
+
69,5/63,0
IIIA
Jedes T
Bis 3 Mikrometastasen**
63,3/56,9
IIIB
Jedes T
+
59,0/47,7
Bis 3 Makrometastasen**
46,3/39,2
Keine, aber Satelliten- oder In-Transit-Metastasen
52,8/37,8
IIIC
JedesT
+
+/−
Bis zu 3 Makrometastasen
oder
Satelliten-/In-Transit-Metastasen
49,6/35,9
≥4 Makrometastasen
oder
verbackene Metastasen
oder
Satelliten-/In-Transit-Metastasen mit Lymphknotenmetastasen
26,7/18,4
IV
Jedes T
+/−
Jedes N
Hautmetastasen
18,8/15,7
    
Lungenmetastasen
6,7/2,5
    
Alle anderen Lokalisationen
oder
jede Fernmetase mit erhöhter LDH
9,5/6,0
* oder Mitosen ≥1/mm2
** Mikrometastasen = klinisch okkult, Makrometastasen = tastbare Metastasen

Diagnostik

Die Inspektion der Haut einschließlich der angrenzenden und einsehbaren Schleimhäute und Palpation der peripheren Lymphknotenstationen ist geeignet, um eine klinische Verdachtsdiagnose zu stellen. Die Dermatoskopie erlaubt die Beurteilung von tiefer gelegenen pigmentierten Strukturen im Bereich der dermatoepidermalen Junktionszone und der oberen Dermis und kann damit die diagnostische Genauigkeit bei der Erkennung von Melanomen erhöhen. Anamnestisch sind insbesondere Vergrößerungen, Farbveränderungen sowie Jucken und Bluten von pigmentierten, aber auch nicht pigmentierten Hautflecken richtungsweisend. Klinisch hilft die Orientierung am „Hässlichen-Entlein-Zeichen“ („ugly duckling sign“), die sich vor allem auf der Andersartigkeit im Vergleich zu anderen Pigmentmalen auszeichnet. Dieses Prinzip erhöht die Treffsicherheit besser als die sog. ABCDE-Regel (A = Asymmetry [Asymmetrie], B = Border [Begrenzung], C = Colour [Farbe], D = Diameter [Durchmesser], E = Evolution [Erhabenheit/Entwicklung]). Zur Verbesserung der Diagnostik befinden sich nicht invasive Untersuchungstechniken wie die konfokale Laserscanningmikroskopie, die Multiphotonenlasertomographie und die optische Kohärenztomographie in klinischer Erprobung.
Goldstandard ist bei klinischem Verdacht auf ein Melanom die komplette Exzision der Hautveränderung und die anschließende histologische Diagnosesicherung mit Einteilung nach der gültigen TNM-Klassifkation (vertikale Tumordicke nach Breslow, Ulzeration, Mitoserate bei Tumordicke <1 mm). Zur initialen Ausbreitungsdiagnostik wird bei Patienten ab einem Tumorstadium IB eine lokoregionäre Lymphknotensonographie durchgeführt. Ab Stadium IIC wird eine Ausbreitungsdiagnostik mittels Schnittbildgebung (CT-Thorax und Abdomen, MRT-Kopf) empfohlen.
Ab einer Tumordicke von 1 mm und ohne Hinweis auf lokoregionale oder Fernmetastasierung sollte eine Wächterlymphknotenbiopsie zur besseren Einschätzung der Prognose durchgeführt werden. Bei zusätzlichen Risikofaktoren (Mitoserate, Ulzeration, junges Lebensalter <40 Jahren) sollte die Wächterlymphknotendiagnostik auch bei Melanomen unter 1 mm angeboten werden. Der Wächterlymphknoten wird standardmäßig präoperativ durch eine Lymphszintigraphie lokalisiert und intraoperativ mittels manuell gelenkter Gammasonde detektiert.
Zur Beurteilung des Tumorverlaufs haben sich einige Serumproteine wie S100B und MIA als potenziell nützliche Tumormarker herausgestellt. Eine Erhöhung der LDH im Serum stellt einen unspezifischen Marker für einen prognostisch ungünstigen Verlauf dar. Aktuell werden weitere Biomarker mit dem Ziel einer Erhöhung der Spezifität und Sensitivität erforscht (u. a. Detektion von Tumor-DNA im Serum).
Die Patienten sollten über die Möglichkeit einer psychoonkologischen Beratung und Inanspruchnahme von sozialmedizinischen Leistungen informiert werden.

Differenzialdiagnostik

Differenzialdiagnostisch kommen bei pigmentierten Melanomen vor allem melanozytäre Nävi, seborrhoische Warzen und pigmentierte Basaliome in Betracht. Nicht pigmentierte Melanome können klinisch mit Histiozytomen, Dermatofibromen, Hämangiomen, Klarzellsarkomen oder anderen seltenen Hauttumoren verwechselt werden. Aufgrund der ausgeprägten Heterogenität von Melanomzellen kann auch histopathologisch die Abgrenzung zu seltenen neuronalen oder auch mesenchymalen Tumoren in Einzelfällen Schwierigkeiten bereiten.

Therapie

Die Behandlung des malignen Melanoms erfolgt in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium. Man kann drei klinische Situationen unterscheiden:
1.
Die operative Therapie mit kurativer Intention bei Primärtumoren und isolierten Metastasen
 
2.
Die adjuvante Therapie zur Verhinderung von Rezidiven und Metastasen nach kurativer Erstbehandlung
 
3.
Die medikamentöse Tumortherapie bei Patienten mit inoperablen Metastasen.
 

Operative Therapie

Operative Therapie des Primärtumors

Bei klinischem Verdacht auf ein malignes Melanom sollte dieses komplett exzidiert werden, um den gesamten Tumor histopathologisch begutachten zu können. Probebiopsien bzw. Teilexzisionen sollten wenn möglich vermieden werden. Nach der histopathologischen Diagnosesicherung sollte in Abhängigkeit von der vertikalen Tumordicke zur Vermeidung von Lokalrezidiven eine Nachexzision mit einem Sicherheitsabstand von 1–2 cm erfolgen. In Abhängigkeit von der Tumordicke (Melanome >1 mm, Melanome <1 mm bei erhöhter Mitoserate, Ulzeration) sollte gleichzeitig eine Wächterlymphknotendiagnostik in einem spezialisierten Zentrum durchgeführt werden. Durch die vollständige, operative Entfernung des primären Melanoms kann in über 80 % der Fälle eine Heilung erreicht werden.

Operative Therapie bei lokoregionären Metastasen

Isolierte lokoregionäre Metastasen sollten in kurativer Intention operativ entfernt werden. Beim Nachweis einer lymphogenen Makrometastasierung ohne Hinweis auf Fernmetastasen sollte zusätzlich eine komplette Lymphknotendissektion durchgeführt werden. Bei Vorliegen von Mikrometastasen im Wächterlymphknoten kann diese durchgeführt werden, um vor allem ein Lokalrezidiv in diesem Bereich zu vermeiden.

Operative Therapie von Fernmetastasen

Gelegentlich kann auch eine R0-Exzision isolierter Fernmetastasen zur dauerhaften Remission führen. Positive prädiktive Faktoren dafür sind z. B. geringe Metastasenanzahl sowie lange Dauer des metastasenfreien Intervalls.

Adjuvante Therapie

Bei Patienten mit invasiv wachsenden Melanomen und/oder lymphogen metastasierenden Tumoren nach kurativer Erstbehandlung kann eine okkulte Mikrometastasierung im weiteren klinischen Verlauf zur Ausbildung von neuen Metastasen führen. Ziel einer adjuvanten Therapie ist es, ein Rezidiv zu verhindern bzw. die rezidivfreie Zeit zu verlängern. Die einzige in Deutschland zugelassene medikamentöse adjuvante Therapie ist die Immuntherapie mit Interferon alpha. Diese wird ab dem klinischen Stadium IIA empfohlen. In den meisten Fällen wird eine niedrig dosierte („low dose“) Therapie mit 3 × 3 Mio. I.E./Woche s.c. über 18 Monate durchgeführt. Ein regelmäßiges klinisches und laborchemisches Monitoring sollte bei teils recht ausgeprägtem Nebenwirkungsprofil erfolgen.
Eine adjuvante Radiotherapie kann zur Verbesserung der Tumorkontrolle im Bereich der Lymphknotenstationen bei Resektion einer ausgedehnten lymphogenen Metastasierung eingesetzt werden. Adjuvante Chemotherapien haben keinen positiven Einfluss auf den Krankheitsverlauf und sollten nicht verabreicht werden. Neue Hoffnungen werden in den adjuvanten Einsatz von spezifischen Signaltransduktionsinhibitoren sowie den neuen Immuntherapien gesetzt.

Medikamentöse Tumortherapie

Therapie bei inoperablem Melanom oder Fernmetastasen

Bei Patienten mit inoperablen lokoregionären Metastasen oder Fernmetastasen (klinisches Stadium III/IV) kann eine vollständige Heilung nur sehr selten durch die zur Verfügung stehenden Systemtherapien erreicht werden. Jahrzehnte lang konnten weder Chemotherapien noch Radiatio das Überleben von Patienten mit inoperabel fernmetastasiertem Melanom günstig beeinflussen. Im Jahr 2011 wurden zwei neue Therapieansätze, die Immuntherapie durch Blockade von CTLA4 (mit Ipilimumab) und die Inhibition der BRAF-abhängigen onkogenen Signaltransduktion (mit Vemurafenib), zugelassen, die zu einer Verlängerung des Überlebens führen können und damit die Melanomtherapie revolutioniert haben. Diese beiden Therapieansätze wurden in den folgenden Jahren weiterentwickelt und haben kürzlich zur Zulassung eines weiteren BRAF-Inhibitors (Dabrafenib) und der Anti-PD1-Antikörper Pembrolizumab und Nivolumab geführt. Aktuell werden in zahlreichen klinischen Studien neue Substanzen erprobt und Kombinationstherapien zur Verbesserung der Behandlungserfolge evaluiert. Vor Beginn einer Systemtherapie sollte daher zunächst die Möglichkeit der Teilnahme an einer klinischen Studie geprüft werden.
Die Entscheidung, welcher Therapieweg eingeschlagen werden sollte, richtet sich nach dem Mutationsstatus, der Tumorlast und der Dynamik der Erkrankung. Ab dem klinischen Stadium IIIB sollte eine molekulargenetische Analyse von Tumormaterial auf BRAF- und NRAS-Mutationen durchgeführt werden. In Einzelfällen (Schleimhautmelanome, ALM) sollte diese durch eine Analyse auf c-Kit-Mutationen ergänzt werden.

Zielgerichtete Therapie mit Signaltransduktionsinhibitoren

Für Patienten, deren inoperabel metastasierte Melanome eine Mutation im BRAF-Gen tragen, sind mit Vemurafenib (Zelboraf) und Dabrafenib (Tafinlar) in Deutschland aktuell zwei kleinmolekulare Signal-Transduktions-Inhibitoren zugelassen. Mutationen in der Serin-Threonin-Kinase BRAF (am häufigsten BRAF-V600E-Mutationen) finden sich bei knapp der Hälfte der Melanompatienten. Diese oral verfügbare zielgerichtete Therapie zeichnet sich durch eine hohe Ansprechrate von bis zu 50 % aus. Besonders hervorzuheben ist das schnelle Ansprechen auch bei Patienten in weit fortgeschrittenen Tumorstadien, bei denen eine deutliche Verbesserungen der Lebensqualität, z. B. durch Verringerung von tumorbedingten Schmerzen, zu verzeichnen ist. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Arthralgien (18 %), Hautausschläge, Lichtempfindlichkeit (10 %) und Diarrhoen. Besonderes Augenmerk sollte zudem auf die Entstehung kutaner Plattenepithelkarzinome (12 %) und Keratoakanthome (8 %) sowie Zweitmelanome gelegt werden. Patienten unter Dabrafenibtherapie können zudem Fieberschübe erleiden. Fast regelhaft kommt es im Verlauf der Therapie zur Ausbildung von Resistenzmechanismen, die nach einer variablen Zeit (im Mittel 5–7 Monate) zu einem Progress der Erkrankung führen. Neue zielgerichtete medikamentöse Inhibitoren des MEK-Signaltransduktionswegs wie Trametinib (Mekinist) und Cobimetinib und ihre rationale Kombination mit BRAF-Inhibitoren zur Verminderung von Resistenzbildung konnten in jüngsten klinischen Prüfungen überzeugen und stehen zur Zulassung an.
Patienten mit einem metastasierenden Melanom, das eine c-Kit-Mutation trägt (meistens akral-lentiginöse und Schleimhautmelanome) profitieren in einigen Fällen von der Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren, die auch gegen c-Kit wirksam sind, wie etwa Imatinib (Glivec) oder Dasatinib (Sprycel). Zu beachten ist hier, dass diese Substanzen nicht zur Behandlung des Melanoms zugelassen sind und somit die Gabe „off-label“ erfolgt.

Immuntherapie

Mit dem biotechnologisch hergestellten vollhumanisierten monoklonalen Antikörper Ipilimumab (Yervoy) konnte erstmalig durch eine Immuntherapie eine Lebensverlängerung von Patienten mit metastasiertem, inoperablem Melanom erzielt werden. Das intravenös applizierte Ipilimumab blockiert das CTLA4-Molekül auf der Oberfläche von CD4-positiven T-Helferzellen und führt damit zu einer unspezifischen Immunaktivierung unabhängig vom Mutationsstatus der Melanomzelle. Etwa 15 % der Patienten zeigen ein Ansprechen, das in Einzelfällen zu langfristigen, z. T. jahrelangen Remissionen führen kann. Das Spektrum an Nebenwirkungen umfasst überwiegend immunologisch vermittelte Hautausschläge sowie Juckreiz (40 %), gastrointestinale Beschwerden mit Diarrhoen unter dem Bild einer Autoimmunkolitis (32 %), Leberenzymerhöhungen und Autoimmunhepatitis (40 %) sowie in seltenen Fällen eine Unterfunktion von Hypophyse, Nebennieren und Schilddrüse (<2 %). Durch die systemische Gabe von Glukokortikoide kommt es zumeist zu einer Restitutio ad integrum.
Weitere immunmodulierende Antikörper, die PD-1 als Zielstrukturen blockieren (Nivolumab [Opdivo] und Pembrolizumab [Keytruda]) haben in klinischen Zulassungsstudien die Wirksamkeit von einer Blockade von CTLA4 hinsichtlich Gesamt- und progressionsfreiem Überleben sogar noch übertroffen und sind im Sommer 2015 auch in Deutschland zugelassen worden (Larkin et al. 2015; Robert et al. 2015). Das Spektrum der vornehmlich immunologisch vermittelten Nebenwirkungen ähnelt dem von Ipilimumab, die Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen scheint jedoch im Vergleich geringer auszufallen. Die Kombination von Ipilimumab und Anti-PD-1-Antikörpern scheint synergistisch zu wirken und ist aktuell ebenso wie der adjuvante Einsatz bei Patienten im Stadium III nach vollständiger operativer Exzision eines Melanoms Gegenstand klinischer Prüfungen.

Chemo- und Radiotherapie

Weiterhin kann Patienten mit einem metastasierten Melanom eine Monochemotherapie mit Dacarbazin, Temozolomid („off-label“) oder Fotemustin angeboten werden. Im Fall von Dacarbazin lagen die Ansprechraten in jüngsten Studien bei etwa 10 %. Polychemotherapien können initial zu höheren Ansprechraten führen, zeigten jedoch in randomisierten, multizentrischen Studien keine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens, sodass sie aufgrund der erhöhten Toxizität nur in Ausnahmefällen eingesetzt werden sollten. Eine Radiotherapie von Fernmetastasen kann zur Verbesserung der Lebensqualität, der Linderung von Schmerzen und einer lokalen Tumorkontrolle durchgeführt werden. Lokaltherapeutisch werden an einigen Zentren palliative Verfahren wie z. B. eine isolierte Extremitätenperfusion mit Melphalan und TNF-alpha, selektive interne Radiotherapie (SIRT), hepatische intraarterielle Chemoembolisation, intratumorale Injektion von Interleukin 2, intratumorale Elektrochemotherapie mit Bleomycin oder Cisplatin und eine lokale Immuntherapie mit obligaten Kontaktallergenen wie z. B. Dinitrochlorobenzol (DNCB) eingesetzt.
Aufgrund der rasanten Entwicklung der Melanomtherapie und der zahlreichen zur Verfügung stehenden klinischen Studien sollte die Therapie des metastasierenden Melanoms in speziellen Behandlungszentren mit entsprechender klinischer Erfahrung erfolgen. Zur Verbesserung der Lebensqualität sollte allen Patienten frühzeitig eine psychoonkologische und palliativmedizinische Betreuung angeboten werden (Abb. 2).

Ausblick

Zusammenfassend hat sich die Therapie des metastasierenden Melanoms mit der Zulassung der Signaltransduktionsinhibitoren Vemurafenib (Zelboraf) und Dabrafenib (Tafinlar) und den immunstimulierenden Antikörpern Ipilimumab (anti-CTLA4, Yervoy) Nivolumab (anti-PD-1, Opdivo) und Pembrolizumab (anti-PD-1, Keytruda) grundlegend verändert. Es besteht große Hoffnung, dass durch die Weiterentwicklung und kombinierte Anwendung dieser und weiterer, innovativer, „zielgerichteter“ Therapieverfahren länger andauernde Remissionen (und eventuell sogar Heilungen) bei einem zunehmend größeren Anteil von Patienten mit einem metastasierenden Melanom erreicht werden können. Mit Spannung werden die Ergebnisse laufender klinischer Studien erwartet, in denen Kombinationen von immunstimulierenden Antikörpern und Signaltransduktionsinhibitoren zur Therapie des metastasierenden Melanoms untersucht bzw. die neuen Wirkprinzipien auch frühzeitig in der adjuvanten Behandlung nach Exzision von Primärtumoren mit einem hohen Risiko für eine Mikrometastasierung eingesetzt werden.

Besondere Aspekte

Malignes Melanom in der Schwangerschaft

Das Melanom macht etwa 8 % der malignen Tumorerkrankungen aus, die während der Schwangerschaft diagnostiziert werden. In mehreren Studien konnte kein Unterschied in der Tumordicke und Prognose von Melanomen zwischen schwangeren und nicht schwangeren Frauen im gebärfähigen Alter gezeigt werden. Auch wirken sich eine Schwangerschaft, antikonzeptionelle oder menopausale Hormontherapien nicht negativ auf ein zuvor behandeltes Melanom aus.

Malignes Melanom bei immunsupprimierten Patienten

Patienten unter langfristiger immunsuppressiver Therapie sollten regelmäßig hautfachärztlich untersucht werden, da bei ihnen das Hautkrebsrisiko deutlich erhöht ist. Das Risiko, an einem Melanom zu erkranken, liegt dabei mit einer knapp vierfach erhöhten Wahrscheinlichkeit unter dem für nicht melanozytäre Hauttumoren (65- bis 240-fach erhöhtes Risiko für Plattenepithelkarzinome der Haut, 10- bis 16-fach erhöhtes Risiko für Basaliome) im Vergleich zur Normalbevölkerung.
Literatur
Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB, Byrd DR, Buzaid AC, Cochran AJ, Coit DG, Ding S, Eggermont AM, Flaherty KT, Gimotty PA, Kirkwood JM, McMasters KM, Mihm MC Jr, Morton DL, Ross MI, Sober AJ, Sondak VK (2009) Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol. 20, 27(36):6199–206. doi: 10.1200/JCO.2009.23.4799 [Epub 16.11.2009]
Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, Teague J, Woffendin H, Garnett MJ, Bottomley W, Davis N, Dicks E, Ewing R, Floyd Y, Gray K, Hall S, Hawes R, Hughes J, Kosmidou V, Menzies A, Mould C, Parker A, Stevens C, Watt S, Hooper S, Wilson R, Jayatilake H, Gusterson BA, Cooper C, Shipley J, Hargrave D, Pritchard-Jones K, Maitland N, Chenevix-Trench G, Riggins GJ, Bigner DD, Palmieri G, Cossu A, Flanagan A, Nicholson A, Ho JW, Leung SY, Yuen ST, Weber BL, Seigler HF, Darrow TL, Paterson H, Marais R, Marshall CJ, Wooster R, Stratton MR, Futreal PA (2002) Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 417:949–954CrossRefPubMed
Dennis LK, VanBeek MJ, Freeman L, Smith BJ, Dawson DV, Coughlin JA (2008) Sunburns and risk of cutaneous melanoma, does age matter: a comprehensive meta-analysis. Ann Epidemiol 18:614–627CrossRefPubMedPubMedCentral
Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Cowey CL, Lao CD, Schadendorf D, Dummer R, Smylie M, Rutkowski P, Ferrucci PF, Hill A, Wagstaff J, Carlino MS, Haanen JB, Maio M, Marquez-Rodas I, McArthur GA, Ascierto PA, Long GV, Callahan MK, Postow MA, Grossmann K, Sznol M, Dreno B, Bastholt L, Yang A, Rollin LM, Horak C, Hodi FS, Wolchok JD (2015) Combined Nivolumab and Ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 373:23–34CrossRefPubMed
Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, Daud A, Carlino MS, McNeil C, Lotem M, Larkin J, Lorigan P, Neyns B, Blank CU, Hamid O, Mateus C, Shapira-Frommer R, Kosh M, Zhou H, Ibrahim N, Ebbinghaus S, Ribas A, KEYNOTE-006 Investigators (2015) Pembrolizumab versus Ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 372:2521–2532CrossRefPubMed
Tsao H, Chin L, Garraway LA, Fisher DE (2012) Melanoma: from mutations to medicine. Genes Dev 26:1131–1155CrossRefPubMedPubMedCentral