Medikamenteninduzierte interstitielle Lungenerkrankungen

Interstitielle Lungenerkrankungen (ILDs) umfassen eine heterogene Gruppe verschiedener Lungenerkrankungen, die das Interstitium und/oder die Alveolen betreffen. ILDs werden unterteilt in idiopathische Formen (Kap. „Idiopathische Lungenfibrose“), granulomatöse Erkrankungen wie die Sarkoidose (Kap. „Sarkoidose“) oder die exogen allergische Alveolitis (Kap. „Exogen-allergische Alveolitis“), seltene Formen wie die Lymphangioleiomyomatose (Kap. „Lymphangioleiomyomatose (LAM)“) oder die Alveolarproteinose (Kap. „Pulmonale Alveolarproteinose“) und in ILDs aufgrund bekannter Ursachen. Zu dieser Gruppe gehören ILDs auf dem Boden von Systemerkrankungen (Kap. „Lungenbeteiligung bei Systemerkrankungen“) und solche, die durch Medikamente ausgelöst werden.

Pulmotoxische Nebenwirkungen sind für zahlreiche Arzneimittel bekannt. Die Webseite pneumotox.com listet mittlerweile über 1000 Medikamente auf, bei denen pulmotoxische Nebenwirkungen beschrieben wurden (Camus 2018). Hierbei können unterschiedliche Medikamente klinisch, radiologisch und histopathologisch identische pulmonale Schädigungsmuster hervorrufen, während komplizierend diverse Medikamente multiple bronchopulmonale Krankheitsbilder bzw. Muster verursachen können.

Die Pathophysiologie ist für viele Medikamente nicht genau geklärt, da zumeist nur Kasuistiken oder Fallserien publiziert sind. Darüber hinaus können für gleiche Medikamente verschiedene pathophysiologische Vorgänge zugrunde liegen. Beschrieben sind eine direkte pulmonale Toxizität eines Medikaments oder seiner Metaboliten, allergische inklusive Hypersensitivitätsreaktionen, Induktion von Sauerstoffradikalen sowie autoimmune Reaktionen. Die Medikamente agieren dabei als Hapten oder Antigen und führen so zu einer immunmediierten Lungenschädigung. Bei fibrosierenden Vorgängen wird eine initiale inflammatorische Reaktion, die dann zur Induktion einer zunehmenden Vernarbung führen soll, diskutiert.

Epidemiologische Daten sind nur äußerst spärlich vorhanden. Insgesamt scheinen Medikamentennebenwirkungen häufiger als berichtet vorzukommen, und Schätzungen zufolge sind fast 1 % der stationären Krankenhausaufnahmen auf Medikamentennebenwirkungen zurückzuführen. Insbesondere ist die genaue Häufigkeit einer medikamentösen Lungentoxizität fast nicht bekannt. Daten des Deutschen EXCITING-ILD-Registers berichten von ca. 1 % der interstitiellen Lungenerkrankungen. Bei Chemotherapeutika wird davon ausgegangen, dass bis zu 10 % der Patienten eine ILD entwickeln. Bei eosinophilen Pneumonien schätz man, dass 20 % mit Medikamenten in Verbindung stehen.

Die Klinik ist unspezifisch und ähnelt der anderer Lungenerkrankungen, insbesondere anderer ILDs. Die häufigsten Beschwerden sind Husten sowie Dyspnoe und können sich langsam schleichend bis relativ akut entwickeln. In manchen Fällen werden die Veränderungen zufällig entdeckt.

Der diagnostische Algorithmus ist für interstitielle Lungenerkrankung gut definiert (Abb. 1). Vor Kurzem wurde ein interdisziplinäres Konsensuspapier zur Diagnostik der ILD erstellt (Kreuter et al. 2023), das gute Hilfestellung gibt und auch als App verfügbar ist. Der wichtigste und erste diagnostische Schritt bei Verdacht auf eine ILD ist eine detaillierte Anamnese. Insbesondere die Möglichkeit einer Medikamentenassoziation wird oft übersehen; daher kann die Verwendung eines standardisierten Fragebogens hilfreich sein. Hierzu beinhaltet das Konsensuspapier einen neuen Patientenfragebogen (Kreuter et al. 2023). Dabei muss nicht nur die aktuelle Medikation, sondern auch eine zurückliegende Therapie bis zu zwölf Monaten bedacht werden und gezielt auch nach homöopathischen, pflanzlichen/phytotherapeutischen und ayurvedischen Therapieformen sowie nach Nahrungsergänzungsmitteln gefragt werden.

Hilfreich zur Einstufung, ob eine Medikation Ursache der vorliegenden ILD sein kann, ist die Webseite pneumotox.com, die Daten von Medikamentenassoziationen zur Entwicklung einer ILD enthält. Daneben kann auch nach medikamentösen Auslösern bestimmter klinisch-radiologisch-histologischer Muster gesucht werden.

In der körperlichen Untersuchung ist bei fibrosierenden Lungenerkrankungen ein typischer Auskultationsbefund, die Sklerosiphonie, zu hören, die jedoch nicht auf die Genese der Fibrose schließen lässt. Eine spezielle Labordiagnostik zur Diagnostik einer medikamentös assoziierten ILD ist nicht etabliert, auch wenn einige Verfahren, wie der Lymphozytentransformationstest, gelegentlich propagiert werden.

Die Labordiagnostik ist aber für die Abtrennung von anderen Formen der ILDs essenziell (Autoantikörper als Hinweis auf Kollagenosen und spezifische Antikörper als Hinweis auf eine exogen allergische Alveolitis [EAA]). Lungenfunktionell wird die Einschränkung mittels Messung der Vitalkapazität und der Diffusionskapazität für CO bestimmt.

Zentraler Bestandteil der Diagnostik ist die Bildgebung mittels hochauflösender/Mehrschicht-Computertomografie (HRCT/MSCT) ohne Kontrastmittel. Hierbei wird das radiologische Muster der ILD bestimmt. Eine endoskopische Diagnostik ist zumeist zur Differenzialdiagnostik eines Infekts und vor allem einer anderen Ursache einer ILD indiziert; bei hochgradig verdächtiger Medikamentenassoziation kann hierbei auf eine Histologie verzichtet werden.

Eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) sollte möglichst immer, auch zur mikrobiologischen Diagnostik erfolgen. Hinweise in der BAL auf eine medikamentenassoziierte ILD können eine signifikante Eosinophilie oder Lymphozytose sein, sind aber nie beweisend. Bei Amiodaron werden oft Schaumzellen (Makrophagen) gefunden.

Die abschließende Bewertung sollte interdisziplinär in einem ILD-Board erfolgen, bei dem alle klinischen, radiologischen und sofern vorhanden histologischen Befunde interdisziplinär diskutiert werden. Die führenden klinischen, radiologischen und/oder histologischen interstitiellen Muster durch Medikamente beinhalten Alveolitiden, granulomatöse Muster, organisierende Pneumonien (OP), eosinophile Pneumonie oder fibrosierende Entitäten wie das Muster einer nichtspezifischen interstitiellen Pneumonie (NSIP) und das einer gewöhnlichen („usual“) interstitiellen Pneumonie (UIP), gelegentlich auch das Bild eines Acute Respiratory Distress Syndrome (Akutes Atemnotsyndrom, ARDS). Selten können auch die Muster einer lymphoiden interstitiellen Pneumonie (LIP), einer pulmonalen Hämorrhagie oder einer desquamativen interstitiellen Pneumonie (DIP) gefunden werden (Tab. 1). Diese Mannigfaltigkeit unterstreicht, warum die Diagnose im interdisziplinären Konsens gestellt werden soll. Dabei ist zu berücksichtigen, dass in den meisten Fällen selten eindeutig kausale Zusammenhänge, sondern zumeist nur eine gewisse Wahrscheinlichkeit konstatiert werden können, insbesondere bei Patienten mit Polypharmazie oder mehreren möglichen Auslösern einer ILD. Gelegentlich kann auch ein Auslassversuch diagnostisch sein. Ein „diagnostischer“ Reexpositionsversuch hingegen sollte nur mit äußerster Vorsicht erfolgen und ist fast nie indiziert.

Die wesentlichste Differenzialdiagnose umfasst andere Formen interstitieller Lungenerkrankungen. Gelegentlich muss bei Krebspatienten eine Lymphangiosis carcinomatosa bedacht werden. Bei Patienten unter Immunsuppressiva sind Infekte bisweilen schwierig von Medikamentenreaktionen zu trennen, und Infekte können sich aufgrund der veränderten Immunsituation klinisch und bildgeben atypisch präsentieren und wie eine ILD anmuten.

Die Therapie richtet sich je nach Muster und auslösendem Agens. Leitlinien zur Therapie der medikamentenassoziierten ILDs existieren nicht, sodass die Therapie rein empirisch ist. Grundprinzip ist die sofortige Beendigung der verdächtigen Therapie. Allerdings ist eine Progredienz trotz absoluter Medikamentenkarenz möglich. Eine vollständige Rückbildung kann vor allem bei alveolitischen Bildern erreicht werden, selbst fibrosierende Muster können sich signifikant verbessern bis hin zu einer subtotalen Rückbildung. Eine akute pulmonale Toxizität bildet sich zumeist innerhalb von 72 Stunden nach Absetzen des auslösenden Medikaments wieder zurück.

Indikation zu Steroiden können Muster einer organisierenden Pneumonie, einer Hypersensitivitätsreaktion (Alveolitis, „EAA“-typisches Bild) und einer eosinophilen Pneumonie sein. Bei fibrosierenden Veränderungen kann ein Steroidversuch unter engmaschiger klinischer Kontrolle erfolgen, sollte jedoch bei Ineffektivität (d. h. ausbleibende Verbesserung nach 4–8 Wochen) wieder beendet werden. Allerdings kann die Indikation für oder gegen eine die absolute Medikamentenkarenz begleitende Steroidtherapie nur individuell anhand des Musters, des Schweregrades und des individuellen Risikos entschieden werden. Gleiches gilt für die Therapiedauer, zumeist sind jedoch 4–12 Wochen ausreichend. Generelle Dosierungsempfehlungen existieren nicht, üblicherweise werden 0,5 mg/kg KG Prednisolon über initial 2–4 Wochen mit langsamem Ausschleichen appliziert. Bei einer Pneumonitis durch Immuncheckpoint-Inhibitoren sollte die Therapie pausiert werden und eine Steroidtherapie 1–2 mg/kg Prednisolon eingeleitet werden. Bei Therapieversagen sollte eine additive immunsuppressive Therapie mit Infliximab erwogen werden. Anderweitige immunmodulatorische Therapien sind nicht etabliert. Darüber hinaus gelten die üblichen Grundzüge der Therapie bei anderen ILDs, wie zum Beispiel Langzeitsauerstoff.

Verlauf und Prognose sind je nach auslösendem Medikament und Muster sehr variabel. Möglich sind eine spontane Rückbildung oder eine Progredienz trotz absoluter Medikamentenkarenz. Ferner sind sog. Recall-Pneumonitiden-Jahre nach Exposition beispielsweise mit einem Chemotherapeutikum und Stimulus durch eine Radiatio zu beobachten. Zudem kann es zu einer bleibenden, fibrotischen Veränderung der Lunge kommen, die nach Absetzen des auslösenden Agens stabil bleiben kann, bis hin zu deutlich progredienten, teilweise letalen Verläufen.

Im Folgenden werden einige wichtige Medikamente als Auslöser einer medikamentös assoziierten ILD beschrieben.