DGIM Innere Medizin
Autoren
Michael Kreuter

Medikamenteninduzierte interstitielle Lungenerkrankungen

Interstitielle Lungenerkrankungen (ILDs) umfassen eine heterogene Gruppe verschiedenster Lungenerkrankungen, die das Interstitium und/oder die Alveolen betreffen. ILDs werden unterteilt in idiopathische Formen, granulomatöse Erkrankungen wie die Sarkoidose oder die exogen allergische Alveolitis, seltene Formen wie die Lymphangioleiomyomatose oder die Alveolarproteinose und in ILDs aufgrund bekannter Ursachen. Zu dieser Gruppe gehören ILDs auf dem Boden von Systemerkrankungen und solche, die durch Medikamente ausgelöst werden. Pulmotoxische Nebenwirkungen sind für zahlreiche Arzneimittel bekannt. Hierbei können unterschiedliche Medikamente klinisch, radiologisch und histopathologisch identische pulmonale Schädigungsmuster hervorrufen, während komplizierend diverse Medikamente multiple bronchopulmonale Krankheitsbilder bzw. Muster verursachen können.

Einleitung

Interstitielle Lungenerkrankungen (ILDs) umfassen eine heterogene Gruppe verschiedenster Lungenerkrankungen, die das Interstitium und/oder die Alveolen betreffen. ILDs werden unterteilt in idiopathische Formen (Kap. „Idiopathische Lungenfibrose“), granulomatöse Erkrankungen wie die Sarkoidose (Kap. „Sarkoidose“) oder die exogen allergische Alveolitis (Kap. „Exogen-allergische Alveolitis“), seltene Formen wie die Lymphangioleiomyomatose (Kap. „Lymphangioleiomyomatose (LAM)“) oder die Alveolarproteinose (Kap. „Pulmonale Alveolarproteinose“) und in ILDs aufgrund bekannter Ursachen. Zu dieser Gruppe gehören ILDs auf dem Boden von Systemerkrankungen (Kap. „Lungenbeteiligung bei Systemerkrankungen“) und solche, die durch Medikamente ausgelöst werden.
Pulmotoxische Nebenwirkungen sind für zahlreiche Arzneimittel bekannt. Die Webseite pneumotox.com listet mittlerweile über 1000 Medikamente auf, bei denen pulmotoxische Nebenwirkungen beschrieben wurden (Camus 2018). Hierbei können unterschiedliche Medikamente klinisch, radiologisch und histopathologisch identische pulmonale Schädigungsmuster hervorrufen, während komplizierend diverse Medikamente multiple bronchopulmonale Krankheitsbilder bzw. Muster verursachen können.

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie ist für viele Medikamente nicht genau geklärt, vor allem da zumeist nur Kasuistiken oder Fallserien publiziert sind. Darüber hinaus können für gleiche Medikamente verschiedene pathophysiologische Vorgänge zugrunde liegen. Beschrieben sind eine direkte pulmonale Toxizität eines Medikaments oder seiner Metaboliten, allergische inklusive Hypersensitivitätsreaktionen, Induktion von Sauerstoffradikalen sowie autoimmune Reaktionen. Die Medikamente agieren dabei als Hapten oder Antigen und führen so zu einer immunmediierten Lungenschädigung. Bei fibrosierenden Vorgängen wird eine initiale inflammatorische Reaktion, die dann zur Induktion einer zunehmenden Vernarbung führen soll, diskutiert.

Epidemiologie

Epidemiologische Daten sind nur äußerst spärlich vorhanden. Insgesamt scheinen Medikamentennebenwirkungen häufiger als berichtet zu sein, und Schätzungen zufolge sind fast 1 % der stationären Krankenhausaufnahmen auf Medikamentennebenwirkungen zurückzuführen. Insbesondere ist die genaue Häufigkeit einer medikamentösen Lungentoxizität fast nicht bekannt. Daten des Deutschen EXCITING ILD Registers berichten von ca. 1 % der interstitiellen Lungenerkrankungen. Bei Chemotherapeutika wird davon ausgegangen, dass bis zu 10 % der Patienten eine ILD entwickeln. Bei eosinophilen Pneumonien schätz man, dass 20 % mit Medikamenten in Verbindung stehen.

Klinik

Die Klinik ist relativ unspezifisch und ähnelt der anderer Lungenerkrankungen, insbesondere anderer ILDs. Die häufigsten Beschwerden sind Husten und Dyspnoe und können sich langsam schleichend bis relativ akut entwickeln. In manchen Fällen werden die Veränderungen zufällig entdeckt.

Klinische, laborchemische und bildgebende Diagnostik

Der diagnostische Algorithmus ist für interstitielle Lungenerkrankung gut definiert (Abb. 1). Der wichtigste und erste diagnostische Schritt bei Verdacht auf eine ILD ist eine detaillierte Anamnese. Insbesondere die Möglichkeit einer Medikamentenassoziation wird oft übersehen; daher kann die Verwendung eines standardisierten Fragebogens hilfreich sein. Hierzu hat die klinische Sektion der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) einen neuen Patientenfragebogen erstellt (Kreuter et al. 2017). Dabei muss nicht nur die aktuelle Medikation, sondern auch eine zurückliegende Therapie bis zu 12 Monaten bedacht werden und gezielt auch nach homöopathischen, pflanzlichen/phytotherapeutischen und ayurvedischen Therapieformen sowie nach Nahrungsergänzungsmitteln gefragt werden.
Hilfreich zur Einstufung, ob eine Medikation Ursache der vorliegenden ILD sein kann, ist die Webseite pneumotox.com, die Daten von Medikamentenassoziationen zur Entwicklung einer ILD enthält. Daneben kann auch nach medikamentösen Auslösern bestimmter klinisch-radiologisch-histologischer Muster gesucht werden.
In der körperlichen Untersuchung ist bei fibrosierenden Lungenerkrankungen ein typischer Auskultationsbefund, die Sklerosiphonie, zu hören, die jedoch nicht auf die Genese der Fibrose schließen lässt. Eine spezielle Labordiagnostik zur Diagnostik einer medikamentös assoziierten ILD ist nicht etabliert, auch wenn einige Verfahren wie der Lymphozyten-Transformationstest gelegentlich propagiert werden.
Die Labordiagnostik ist aber für die Abtrennung von anderen Formen der ILDs essenziell (Autoantikörper als Hinweis auf Kollagenosen und spezifische Antikörper als Hinweis auf eine exogen allergische Alveolitis [EAA]). Lungenfunktionell wird die Einschränkung mittels Messung der Vitalkapazität und der Diffusionskapazität für CO bestimmt.
Zentraler Bestandteil der Diagnostik ist die Bildgebung mittels hochauflösender/Mehrschicht-Computertomografie (HRCT/MSCT) ohne Kontrastmittel. Hierbei wird das radiologische Muster der ILD bestimmt. Eine endoskopische Diagnostik ist zumeist zur Differenzialdiagnostik eines Infekts und vor allem einer anderen Ursache einer ILD indiziert; bei hochgradig verdächtiger Medikamentenassoziation kann hierbei auf eine Histologie verzichtet werden.
Eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) sollte möglichst immer, auch zur mikrobiologischen Diagnostik erfolgen. Hinweise in der BAL auf eine medikamentenassoziierte ILD können eine signifikante Eosinophilie oder Lymphozytose sein, sind aber nie beweisend. Bei Amiodaron werden oft Schaumzellen (Makrophagen) gefunden.
Die abschließende Bewertung sollte interdisziplinär in einem ILD-Board erfolgen, bei dem alle klinischen, radiologischen und sofern vorhanden histologischen Befunde interdisziplinär diskutiert werden. Die führenden klinischen, radiologischen und/oder histologischen interstitiellen Muster durch Medikamente beinhalten Alveolitiden, granulomatöse Muster, organisierende Pneumonien (OP), eosinophile Pneumonie oder fibrosierende Entitäten wie das Muster einer nichtspezifischen interstitiellen Pneumonie (NSIP) und das einer gewöhnlichen („usual“) interstitiellen Pneumonie (UIP), gelegentlich auch das Bild eines Acute Respiratory Distress Syndrome (Akutes Atemnotsyndrom, ARDS). Selten können auch die Muster einer lymphoiden interstitiellen Pneumonie (LIP), einer pulmonalen Hämorrhagie oder einer desquamativen interstitiellen Pneumonie (DIP) gefunden werden (Tab. 1). Diese Mannigfaltigkeit unterstreicht, warum die Diagnose im interdisziplinären Konsens gestellt werden soll. Dabei ist zu berücksichtigen, dass in den meisten Fällen selten eindeutig kausale Zusammenhänge, sondern zumeist nur eine gewisse Wahrscheinlichkeit konstatiert werden können, insbesondere bei Patienten mit Polypharmazie oder mehreren möglichen Auslösern einer ILD. Gelegentlich kann auch ein Auslassversuch diagnostisch sein. Ein „diagnostischer“ Reexpositionsversuch hingegen sollte nur mit äußerster Vorsicht erfolgen und ist fast nie indiziert.
Tab. 1
Reaktionsmuster bei medikamentös induzierten interstitiellen Lungenerkrankungen und Beispiele ursächlicher Medikamente. (Modifiziert nach: Schreiber und Camus 2016)
Reaktionsmuster
Beispiele ursächlicher Medikamente
Alveolitis (Pneumonitis)
Amiodaron, Phenytoin, Carbamazepin, NSAR, Zytostatika, Methotrexat, Bleomycin, Goldsalze, Nitrofurantoin, Sulfonamide, Sulfasalazin, Sirolimus
Fibrosierende ILDs (NSIP-/UIP Muster)
Bleomycin, Busulfan, Mitomycin, Carmustin u. a. Zytostatika, Amiodaron, Nitrofurantoin, Amphotericin B, Sulfasalazin, Hydrochlorothiazid, Goldsalze, Bromocriptin
Diffuser Alveolarschaden (DAD)/ARDS
Zytostatika (Bleomycin, Mitomycin C, Busulfan, Cyclophosphamid, Chlorambucil, MTX, 6-Mercaptopurin, Azathioprin, Gemcitabin, BCNU [Carmustin], CCNU [Lomustin], Etoposid, Taxane, ATRA, Gefitinib, Sirolimus), ASS, Carbamazepin, Infliximab, GM-CSF, Penicillamin, Simvastatin, Amiodaron, Nitrofurantoin
Chemotherapeutika, Amiodaron, Nitrofurantoin, Fibrinolytika, Antikoagulanzien, GPIIb/IIIa-Inhibitoren, Thrombozytenaggregationshemmer, Propylthiouracil, Diphenylhydantoin, Penicillamin, ATRA, Sulfasalazin, Hydralazin
Eosinophile Lungenerkrankungen
ACE-Hemmer, Amiodaron, Phenytoin, Bleomycin, MTX, ASS, Carbamazepin, GM-CSF, Minocyclin, Penicillamin, Propylthiouracil, Sulfasalazin, Beclomethason, Diclophenac, Erythromycin, Tetracyclin, Isoniazid (INH), Paclitaxel, Penicilline, Cephalosporine, Propranolol, Statine, DNCG
Organisierende Pneumonie
Amphotericin B, Minocyclin, Betablocker, NSAR, D-Penicillamin, Gold, Hydralazin
ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrome; ASS, Acetylsalicylsäure; ATRA, All-Trans-Retinoinsäure; GM-CSF, Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierende Faktor; MTX, Methotrexat; NSIP, nichtspezifische interstitielle Pneumonie; NSAR, nichtsteroidale Antirheumatika; UIP, gewöhnliche („usual“) interstitielle Pneumonie

Differenzialdiagnostik

Die wesentlichste Differenzialdiagnose umfasst andere Formen interstitieller Lungenerkrankungen. Gelegentlich muss bei Krebspatienten eine Lymphangiosis carcinomatosa bedacht werden. Bei Patienten unter Immunsuppressiva sind Infekte bisweilen schwierig von Medikamentenreaktionen zu trennen, und Infekte können sich aufgrund der veränderten Immunsituation klinisch und bildgeben atypisch präsentieren und wie eine ILD anmuten.

Therapie

Die Therapie richtet sich je nach Muster und auslösendem Agens. Leitlinien zur Therapie der medikamentenassoziierten ILDs existieren nicht, sodass die Therapie rein empirisch ist. Grundprinzip ist die sofortige Beendigung der verdächtigen Therapie. Allerdings ist eine Progredienz trotz absoluter Medikamentenkarenz möglich. Eine vollständige Rückbildung kann vor allem bei alveolitischen Bildern erreicht werden, selbst fibrosierende Muster können sich signifikant verbessern bis hin zu einer subtotalen Rückbildung. Eine akute pulmonale Toxizität bildet sich zumeist innerhalb von 72 Stunden nach Absetzen des auslösenden Medikaments wieder zurück.
Indikation zu Steroiden können Muster einer organisierenden Pneumonie, einer Hypersensitivitätsreaktion (Alveolitis, „EAA“-typisches Bild) und einer eosinophilen Pneumonie sein. Bei fibrosierenden Veränderungen kann ein Steroidversuch unter engmaschiger klinischer Kontrolle erfolgen, sollte jedoch bei Ineffektivität (d. h. ausbleibende Verbesserung nach 4–8 Wochen) wieder beendet werden. Allerdings kann die Indikation für oder gegen eine die absolute Medikamentenkarenz begleitende Steroidtherapie nur individuell anhand des Musters, des Schweregrades und des individuellen Risikos entschieden werden. Gleiches gilt für die Therapiedauer, zumeist sind jedoch 4–12 Wochen ausreichend. Generelle Dosierungsempfehlungen existieren nicht, üblicherweise werden 0,5 mg/kg KG Prednisolon über initial 2–4 Wochen mit langsamem Ausschleichen appliziert. Anderweitige immunmodulatorische Therapien sind nicht etabliert. Darüber hinaus gelten die üblichen Grundzüge der Therapie bei anderen ILDs, wie zum Beispiel Langzeitsauerstoff.

Verlauf und Prognose

Verlauf und Prognose sind je nach auslösendem Medikament und Muster sehr variabel. Möglich sind eine spontane Rückbildung oder eine Progredienz trotz absoluter Medikamentenkarenz. Ferner sind sog. Recall-Pneumonitiden Jahre nach Exposition beispielsweise mit einem Chemotherapeutikum und Stimulus durch eine Radiatio zu beobachten. Zudem kann es zu einer bleibenden, fibrotischen Veränderung der Lunge kommen, die nach Absetzen des auslösenden Agens stabil bleiben kann bis hin zu deutlich progredienten, teilweise letalen Verläufen.

Besondere Aspekte

Im Folgenden werden einige wichtige Medikamente als Auslöser einer medikamentös assoziierten ILD beschrieben.

Bleomycin

Bleomycin, das vor allem zur Therapie von Lymphomen und Keimzelltumoren eingesetzt wird, ist in Bezug auf eine Lungenschädigung eines der am besten charakterisierten Medikamente. Das Risiko einer Pulmotoxizität ist dosisabhängig und wird durch Alter, Rauchstatus, Niereninsuffizienz, thorakale Radiatio, Sauerstoffgabe, vorbestehende Lungenerkrankung und den Einsatz von GM-CSF erhöht. Die Inzidenz ist variabel und reicht von 0–46 % je nach Patientenkollektiv mit einer Letalität bis zu 3 %. Zumeist tritt die ILD während, teilweise aber auch bis zu wenigen Jahren nach Therapie auf.

Checkpoint-Inhibitoren

Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab, Ipilimumab oder Nivolumab stellen eine zunehmende therapeutische, hoch effektive Option bei fortgeschrittenen soliden Tumoren dar. Die immunstimulierenden Effekte bedingen jedoch die Induktion von Autoimmunphänomenen. Demzufolge sind neben verschiedensten Organmanifestationen auch pulmonale Nebenwirkungen zu beobachten. Dazu gehören ILDs, lymphozytäre Pneumonien und Sarkoidose-ähnliche granulomatöse Lungenerkrankungen. Das Ansprechen auf eine Glukokortikoidtherapie ist in der Regel sehr gut, auch wenn perakute Verläufe bekannt sind. Ob die Therapie nach stattgehabter und ausgeheilter Pneumonitis fortgeführt werden kann, muss im Einzelfall entschieden werden (Abb. 2).

Nitrofurantoin

Eine der häufigsten Nebenwirkungen des bei rezidivierenden Harnwegsinfekten eingesetzten Bakteriostatikums sind Lungenschädigungen und mit ca. 1 % der Anwendungen beschrieben. Klinisch imponiert teilweise ein infektartiges Bild mit Fieber und pulmonalen Infiltraten, kann sich aber auch als chronisch-fibrosierende Form finden. Die Reversibilität der akuten Form ist sehr gut, bei fibrosierenden Formen sind unterschiedliche, teils letale Formen beschrieben. Eine Steroidtherapie ist oft hilfreich.

Amiodaron

Das klinisch-radiologisch-histologische Bild einer pulmonalen Toxizität des Klasse III Antiarrhythikums ist mannigfaltig. Diese kann sich von Alveolitiden, organisierende oder eosinophile Pneumonien über ein ARDS ähnliches Bild bis hin zu fibrosierende Formen präsentieren. Aufgrund der extrem langen Bindung in Gewebe beträgt die Halbwertszeit im Lungenparenchym mehrere Monate, was bei der Therapie mit Steroiden zu bedenken ist. Das Auftreten einer ILD korreliert mit dem Alter und der Dosis, ist aber individuell nicht vorhersagbar. Typisch, aber nicht pathognomonisch ist das Vorhandensein von schaumzelligen Makrophagen in der BAL, die aber auch fehlen können. Therapeutisch sollte neben der Amiodaronkarenz eine Steroidtherapie appliziert werden, die aufgrund der langen Halbwertszeit ca. 1 Jahr betragen sollte. Patienten unter Amiodaron müssen daher regelmäßig klinisch auch auf eine pulmonale Toxizität anamnestiziert und untersucht werden (Abb. 3).

Methotrexat

Die Methotrexat (MTX) induzierte Pneumonitis ist eine relevante Nebenwirkung insbesondere bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatologischen Formenkreis und hier vor allem bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA). Allerdings ist die Abtrennung einer MTX-Pneumonitis von einer Kollagenose- bzw RA-assoziierten ILD oft sehr schwierig, und es mehren sich Berichte, dass die RA-ILD unter- und die MTX-Pneumonitis überdiagnostiziert wird. Patienten unter niedrig dosiertem MTX scheinen ein Risiko für eine pulmonale Toxizität von 0,5–14 % zu haben. Eine Abhängigkeit zur Dosis oder Therapiedauer besteht allerdings nicht. Darüber hinaus werden Interaktionen mit TNF-alpha-Inhibitoren unter MTX-Therapie hinsichtlich einer pulmonalen Toxizität diskutiert; allerdings können diese Biologicals auch einen Progress einer vorbestehenden RA-ILD induzieren. Bei Verdacht auf eine MTX-induzierte Pneumonitis muss die MTX-Gabe abgebrochen werden und eine Steroidbehandlung mit systemischen Glukokortikoiden in Zusammenarbeit zwischen Rheumatologen und Pneumologen erfolgen (Abb. 4).
Literatur
Camus P (2018) The drug-induced respiratory disease website. https://​www.​pneumotox.​com/​drug/​index/. Zugegriffen am 15.11.2018
Kreuter M et al (2016) Seltene Lungenerkrankungen. Springer, BerlinCrossRef
Kreuter M et al. (2017) Fragebogen der Sektion 7 der DGP zur Erfassung der Ursachen interstitieller und seltener Lungenerkrankungen, Version 10-2017. https://​www.​pneumologie.​de/​fileadmin/​user_​upload/​ILD_​Fragebogen_​Sektion_​7.​pdf. Zugegriffen am 15.11.2018
Schreiber J, Camus P (2016) Medikamentös induzierte Lungenerkrankungen. In: Kreuter M et al (Hrsg) Seltene Lungenerkrankungen. Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg. https://​doi.​org/​10.​1007/​978-3-662-48419-7_​10CrossRef