DGIM Innere Medizin
Autoren
Götz von Wichert und Thomas Seufferlein

Medikamentöse Tumortherapie des Pankreaskarzinoms

Die chirurgische Therapie ist die einzige potenziell kurative Therapie des duktalen Pankreaskarzinoms. Die medikamentöse Therapie wird aktuell in der adjuvanten und in der palliativen Therapie eingesetzt. In der adjuvanten Situation sollen die Heilungsaussichten der Patienten nach einer kurativen Operation verbessert werden. In der palliativen Situation verfolgt die medikamentöse Tumortherapie mehrere Ziele: Kontrolle des Tumorwachstums, Kontrolle von tumorassoziierten Symptomen wie Schmerzen und Gewichtsverlust und damit Verbesserung der Lebensqualität der Patienten und Verlängerung des Überlebens. Der Effekt medikamentöser Therapien beim Pankreaskarzinom ist aktuell begrenzt. Durch ein besseres Verständnis dieser Erkrankung auf molekularer Ebene und neue Therapiekonzepte besteht aber Aussicht auf in Zukunft deutlich bessere Behandlungsergebnisse für Patienten mit Pankreaskarzinom.

Einleitung

Etwa 15.000 Menschen erkranken jährlich in Deutschland an einem Pankreaskarzinom und fast genau so viele Menschen sterben jedes Jahr an dieser Erkrankung (RKI 2008). Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine Erkrankung des fortgeschrittenen Lebensalters: Das mediane Erkrankungsalter lag 2008 bei Männern bei 70 Jahren, bei Frauen bei 76 Jahren (RKI 2008).
Die standardisierte Erkrankungsrate lag bei Männern 2008 bei 13,4/100.000, bei Frauen bei 9,8/100.000. Das Pankreaskarzinom liegt damit – gemessen am prozentualen Anteil der häufigsten Tumorlokalisationen – an allen Krebsneuerkrankungen in Deutschland bei Männern nur an neunter und bei Frauen an siebter Stelle. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei Männern lediglich bei 7 %, bei Frauen bei 6 %. Nimmt man jedoch den prozentualen Anteil der häufigsten Tumorlokalisationen an allen Krebssterbefällen in Deutschland, liegt dieser Tumor bei Männern und Frauen auf Platz 4. Diese Daten zeigen bereits, dass die therapeutischen Konzepte beim Pankreaskarzinom aktuell noch nicht die gewünschten Ziele erreichen.
Die schlechte Prognose des Pankreaskarzinoms hat mehrere Gründe. Auf molekularer Ebene ist das Pankreaskarzinom durch multiple genetische Veränderungen charakterisiert. So konnte gezeigt werden, dass sich durchschnittlich 63 genetische Veränderungen pro Karzinom nachweisen lassen. Dabei handelt es sich zumeist um sehr heterogene Punktmutationen in diversen Proteinen (Jones et al. 2008). Leider ist dadurch ein einfaches Targeting von einem oder zwei Schlüsselsignalwegen nicht erfolgversprechend. Ferner fehlen beim Pankreaskarzinom weitgehend Frühsymptome, die eine rechtzeitige Entdeckung der Erkrankung und damit eine kurative Therapie im Frühstadium erlauben würden. Nur selten führen bereits kleine Tumoren im Pankreaskopf zu einer Kompression des Ductus choledochus und damit zu einem Ikterus, der klinisch auffällig wird. Symptome wie diffuse Oberbauchschmerzen mit Ausstrahlung in den Rücken und Gewichtsverlust sind bereits Zeichen einer fortgeschrittenen Erkrankung. Schließlich ist das Pankreaskarzinom wenig sensibel für Chemotherapie. Dies ist auch durch die ausgeprägte desmoplastische Reaktion dieses Tumors bedingt, die zu sehr bindegewebsreichen, vergleichsweise zellarmen, schlecht perfundierten und damit auch schlecht für Chemotherapie zugänglichen Tumoren führt.

Ziele der medikamentösen Therapie des Pankreaskarzinoms

Die chirurgische Therapie ist die einzige potenziell kurative Therapie des duktalen Pankreaskarzinoms. Die medikamentöse Therapie wird aktuell in der adjuvanten und in der palliativen Therapie eingesetzt. In der adjuvanten Situation sollen die Heilungsaussichten der Patienten nach einer kurativen Operation verbessert werden. In der palliativen Situation, d. h. wenn durch eine Operation eine komplette Entfernung des Tumors nicht mehr möglich ist, verfolgt die medikamentöse Tumortherapie mehrere Ziele: Kontrolle des Tumorwachstums, Kontrolle von tumorassoziierten Symptomen wie Schmerzen und Gewichtsverlust und damit Verbesserung der Lebensqualität der Patienten und Verlängerung des Überlebens.

Voraussetzungen für den Beginn einer medikamentösen Tumortherapie

Vor Beginn einer systemischen medikamentösen Tumortherapie muss, wenn keine Operation des Tumors durchgeführt wurde, die Diagnose duktales Pankreaskarzinom zytologisch oder besser histologisch gesichert sein. Dies geschieht entweder durch eine endosonograpisch durchgeführte Feinnadelpunktion, z. B. aus dem Pankreastumor, oder eine Ultraschall- oder CT-gesteuerte transkutane Biopsie einer Lebermetastase.

Grundsätze der medikamentösen Tumortherapie beim Pankreaskarzinom

Die medikamentöse Therapie stützt sich auf zwei Säulen, die konventionelle Therapie mit Zytostatika, entweder als Monotherapie oder in Kombinationen, und sog. gezielte Tumortherapien oder auch „targeted therapies“. Diese Therapien leiten sich aus Erkenntnissen zur inter- und intrazellulären Signaltransduktion in Tumoren ab. Dabei macht man sich zunutze, dass z. B. bestimmte Rezeptoren (z. B. der Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor, EGFR) auf Tumorzellen überexprimiert sind und Tumorzellwachstum vermitteln oder dass Tumorzellen über Zytokine wie den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) Gefäßwachstum induzieren und sich so ein eigenes Gefäßsystem schaffen (Tumorangiogenese). Durch gezielten Angriff dieser Faktoren soll unter weitgehender Schonung des Normalgewebes, in dem diese Faktoren keine große Rolle spielen, Tumorwachstum kontrolliert werden.
Für die medikamentöse Tumortherapie beim Pankreaskarzinom gilt, dass die Therapie so lange unverändert durchgeführt wird, wie sie für den Patienten verträglich ist, wie der Patient mit der Weiterführung der Therapie einverstanden ist und solange die Therapie wirksam ist. Das bedeutet, dass in den regelmäßig (etwa alle 2–3 Monate) durchgeführten Tumorkontrollen mittels Computertomographie eine stabile Erkrankung, d. h. kein Progress bestehender oder neu aufgetretene Tumormanifestationen, konstatiert werden. Die Bemessung der Tumorausdehnung erfolgt nach den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, Abschn. Internetadressen). Die Verträglichkeit bzw. Toxizität werden anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events beurteilt, die über das Internet abrufbar sind (Abschn. Internetadressen). Entsprechend des festgestellten Grades der Toxizität erfolgt eine Dosisanpassung der Chemotherapie, gegebenenfalls auch eine Therapiepause.

Adjuvante Therapie

Nach kurativer Resektion eines Pankreaskarzinoms liegt die 5-Jahres-Überlebensrate ohne zusätzliche Therapie etwa bei 9 %. Häufig treten postoperativ aber Lokalrezidive (50–75 %), Lebermetastasen (60–90 %) oder eine Peritonealkarzinose (40 %) auf. Studien aus den 1980er-Jahren aus den USA legten nahe, dass die Patienten postoperativ von einer adjuvanten Radiochemotherapie profitieren (Kalser und Ellenberg 1985).
Diese an sehr kleinen Kollektiven gewonnen Daten konnten in einer großen europäischen Studie, der ESPAC-1-Studie, nicht bestätigt werden (Neoptolemos et al. 2004). Diese Studie zeigte im Gegenteil einen Überlebensnachteil für Patienten, die eine Strahlentherapie nach dem in der Studie verwendeten Protokoll erhielten. Dafür zeigten die ESPAC-1-Studie und weitere randomisierte Phase-III-Studien (ESPAC-3 und CONKO1), dass durch eine sechsmonatige adjuvante Chemotherapie mit den Antimetaboliten 5-Fluoruracil (5-FU) oder Gemcitabin, einem Cytidinanalogon, das postoperative 5-Jahres-Überleben der Patienten auf 20 % angehoben werden kann (Tab. 1; Oettle et al. 2007; Neoptolemos et al. 2004, 2010). Die ESPAC-3-Studie zeigte ferner, dass beide Antimetabolite, Gemcitabin und 5-Fluoruracil, in der adjuvanten Situation gleich wirksam sind, sich aber in ihrem Nebenwirkungsprofil unterscheiden (Tab. 2). Damit ist die adjuvante Chemotherapie nach Resektion eines duktalen Pankreaskarzinoms heutzutage Standard und wird üblicherweise postoperativ über sechs Monate durchgeführt. Bemerkenswert ist hier zudem noch, dass die adjuvante Therapie sowohl bei Patienten mit histologisch vollständiger Entfernung des Tumors (R0) als auch bei Patienten mit mikroskopisch nachweisbaren Residuen (R1) durchgeführt werden soll.
Tab. 1
Vergleich der Effektivität adjuvanter Chemotherapie in der ESPAC-1-, der ESPAC-3- und der CONKO1-Studie
 
ESPAC-1
(n = 289)
CONKO-001
(n = 368)
ESPAC-3
(n = 1088)
 
Keine Chemotherapie
Chemotherapie
Beobachtung
Gemcitabin
5-FU/FS
Gemcitabin
DFS (Monate)
9,4
15,3
6,9
13,4
14,1
14,3
mOS
(Monate)
15,5
20,1
20,2
22,8
23,0
23,6
5-Jahrens-Überleben (%)
8
21
9
21
NA
NA
DFS „disease free survival“, mOS „medial overall survival“, 5-FU/FS 5-Fluoruracil/Folinsäure, NA nicht verfügbar
Tab. 2
Häufigkeit von Grad-3/4-Nebenwirkungen unter einer adjuvanten 5-Fluoruracil- oder einer Gemcitabinbehandlung in der ESPAC-3-Studie
 
5-Fluoruracil (%)
Gemcitabin (%)
Leukopenie
6
10
22
22
Thrombopenie
0
1,5
Übelkeit
3,5
2,5
Erbrechen
3
2
Stomatitis
10
0
Haarausfall
0
0
Fatigue
8
6
Diarrhoe
13
2
Andere
12
8
Es wurde versucht, die Ergebnisse der adjuvanten Therapie durch eine Intensivierung in Form einer Chemoradioimmuntherapie zu verbessern. Dieses Konzept war in einer kleinen Studie vielversprechend (Picozzi et al. 2003), in einer randomisierten, größeren Studie der Standardtherapie jedoch nicht überlegen. Das multimodale Konzept ist allerdings deutlich toxischer als die 5-Fluoruracil- oder Gemcitabinmonotherapie (Schmidt et al. 2012).

Palliative Therapie

In der palliativen Situation werden zwei Situationen unterschieden: das lokal fortgeschrittene, nicht operable Pankreaskarzinom und das metastasierte Pankreaskarzinom.
Lokal fortgeschrittenes, inoperables Pankreaskarzinom
Ein lokal fortgeschrittenes, inoperables Pankreaskarzinom liegt z. B. vor, wenn infolge Infiltration von >180 Grad der Gefäßzirkumferenz mehrerer arterieller Gefäße durch den Tumor eine kurative, d. h. eine R0-Resektion, nicht möglich ist. Daher liegt hier in der Regel eine palliative Situation vor. In etwa 10–15 % der Fälle kann es gelingen, durch eine Therapie doch noch eine Resektabilität zu erreichen und damit – wenn eine komplette Resektion des Tumors möglich ist – die Überlebenswahrscheinlichkeit für den Patienten zu verbessern. Für das „Downsizing“ des Tumors werden oft intensivere Therapieprotokolle eingesetzt wie Kombinationen aus Strahlen- und Chemotherapie oder mehreren Chemotherapien. Allerdings muss für die Mehrzahl der Pankreaskarzinome angenommen werden, dass bereits bei Diagnose eine metastasierte Erkrankung vorliegt, auch wenn diese klinisch (noch) nicht manifest ist (Haeno et al. 2012). Es gilt daher Patienten zu identifizieren, die keinen raschen systemischen Progress haben und daher wirklich von einer intensiveren und – im Falle der Strahlentherapie – nur lokal wirksamen Therapie profitieren können. Dies könnte z. B. durch eine Sequenz aus vorgeschalteter (Mono-)Chemotherapie und anschließender Radiochemotherapie oder intensivierter Chemotherapie erreicht werden. Retrospektive Analysen legen nahe, dass Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom, die unter einer alleinigen Chemotherapie über zwei bis drei Monate eine zumindest stabile Erkrankung aufweisen, von einer anschließenden Radiochemotherapie profitieren können (Huguet et al. 2009). Die optimale Therapie in dieser Situation ist aktuell Gegenstand zahlreicher Studien.
Erscheint eine Resektabilität auch nach Vorbehandlung nicht möglich, ist eine Monotherapie mit Gemcitabin Standard beim lokal fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinom.

Metastasiertes Pankreaskarzinom

Bis vor 10 Jahren war die medikamentöse Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms durchaus umstritten, da die Verbesserung der Überlebenszeit durch eine Chemotherapie im Vergleich zu den zu erwartenden Nebenwirkungen durch die Therapie von vielen Ärzten als nicht ausreichend angesehen wurde. Dabei legen bereits kleine Studien aus den 1980er- und 1990er-Jahren nahe, dass eine systemische Chemotherapie beim Pankreaskarzinom das Überleben im Vergleich zu einer rein supportiven Therapie signifikant verlängert und die Lebensqualität der Patienten verbessert (Mallinson et al. 1980; Palmer et al. 1994; Glimelius et al. 1996). Während mit einer rein supportiven Therapie mediane Überlebenszeiten von etwa zwei bis drei Monaten erzielt werden, konnte durch Chemotherapie das Überleben auf im Median etwa sechs bis neun Monate verlängert werden.
Heutzutage ist in der metastasierten Situation Gemcitabin nach wie vor Therapie der Wahl. Es ist einfach zu applizieren und hat ein sehr günstiges Nebenwirkungsprofil, v. a. Thrombopenie und Leukopenie werden beobachtet. Nur in sehr seltenen Fällen tritt eine Pneumonitis auf. Gemcitabin verbesserte das mediane Überleben der Patienten im Vergleich zu einer – in der Studie allerdings sehr niedrigdosierten – 5-Fluoruracil-Therapie. Mit Gemcitabin werden in der metastasierten Situation mediane Überlebenszeiten von etwa sechs Monaten erzielt (Burris et al. 1997). Der Haupteffekt von Gemcitabin in der Studie von Burris war die signifikante Verbesserung der sog. „clinical benefit response“, ein Parameter, der sich aus Schmerzmittelverbrauch und Schmerzintensität, dem Karnofsky-Status und dem Verlauf des Körpergewichts zusammensetzt.

Chemotherapiekombinationen beim Pankreaskarzinom

Beim Pankreaskarzinom wurden zahlreiche Chemotherapiekombinationen mit dem Ziel untersucht, das Überleben der Patienten zu verlängern.
Kombinationen von Gemcitabin mit platinhaltigen Substanzen wie Cisplatin oder Oxaliplatin oder mit Fluoropyrimidinen wie Capecitabin oder 5-Fluoruracil zeigten lediglich in Metaanalysen von Phase-III-Studien eine marginale Verbesserung des Überlebens (Colucci et al. 2010; Ciliberto et al. 2012) und können daher nicht als klinischer Standard angesehen werden.
Dagegen wurde mit einer Chemotherapiekombination von 5-Fluoruracil, Oxaliplatin und Irinotecan, die aus der Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms bekannt ist, in einer großen Phase-III-Studie die bislang beste mediane Überlebenszeit bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom, nämlich über elf Monate (Conroy et al. 2011), beschrieben. Die Hazard Ratio für das Überleben der Patienten lag bei 0,57, entsprechend einer Verringerung des Sterblichkeitsrisikos um 43 %, durch die Kombinationstherapie. Diese Therapie hat im Vergleich zu Gemcitabin deutlich mehr Nebenwirkungen, insbesondere eine höhere Rate an Grad-III/IV-Hämatotoxizität und Diarrhoen (Tab. 3) und ist daher nicht für alle Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom geeignet. 42 % der Patienten in der Studie im FOLFIRINOX-Arm benötigten aufgund von Neutropenie eine supportive Therapie mit „granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), einem rekombinant hergestellten Peptidhormon, das die Bildung von Granulozyten im Knochenmark stimuliert.
Tab. 3
Häufige Grad-3/4-Nebenwirkungen unter einer palliativen FOLFIRINOX- oder Gemcitabinbehandlung in der EStudie von Conroy et al. (2011)
 
FOLFIRONOX (%)
Gemcitabin (%)
Hämatologische Nebenwirkungen
  
Neutropenie
45,7
21,0
Febrile Neutropenie
5,4
1,2
Thrombopenie
9,1
3,6
7,8
6,0
Nicht hämatologische Nebenwirkungen
  
Fatigue
23,6
17,8
Erbrechen
14,5
8,3
Diarrhoe
12,7
1,8
Sensorische Neuropathie
9
0
Transaminasenerhöhung
7,3
20,8
Thrombembolien
6,6
4,1
Im Dezember 2012 wurde mitgeteilt (von Hoff et al. 2013), dass eine weitere Chemotherapiekombination in einer Phase-III-Studie einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber der Monotherapie mit Gemcitabin gezeigt hat, die Kombination aus Gemcitabin und an Albuminnanopartikel gebundenem Paclitaxel (nab-Paclitaxel für „nanoparticle albumin bound paclitaxel“). Die Bindung an Albuminnanopartikel verbessert die Löslichkeit des Mitosehemmers Paclitaxel und führt zu einer besseren Verteilung des Wirkstoffs im Körper. Diese Behandlung steigert das Überleben auf etwa acht Monate und ist im Vergleich zu FOLFIRINOX mit weniger starken Nebenwirkungen behaftet (von Hoff et al. 2013; Goldstein et al. 2015).

Vorgehen bei Progress unter Chemotherapie

Bei Tumorprogress unter einer Erstlinientherapie mit Gemcitabin hat sich seit Kurzem die Durchführung einer eine Zweitlinientherapie etabliert. Das am besten untersuchte Protokoll ist die Kombination aus 5-Fluoruracil und dem Platinderivat Oxaliplatin (Pelzer et al. 2011). Diese Therapie sollte Patienten mit einem Wert ≤2 nach der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group angeboten werden (zur ECOG-Skala siehe Tab. 4).
Tab. 4
Die ECOG-Skala
Zustand des Patienten
ECOG
Normal leistungsfähig
0
Leichte Arbeiten möglich, ambulante Betreuung
1
Selbstversorgung möglich, nicht arbeitsfähig, weniger als 50 % am Tage bettlägerig
2
Begrenzte Selbstversorgung, mehr als 50 % am Tage bettlägerig
3
Ständig bettlägerig
4
Für weitere Therapielinien stehen aktuell keine ausreichenden Studiendaten zur Verfügung, um eine Therapieempfehlung abgeben zu können.

Kombination von Gemcitabin mit „Targeted Therapies“

Gemcitabin kann in der Erstlinientherapie mit dem „small molecule“ Erlotinib, einem Inhibitor der EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase, kombiniert werden (Moore et al. 2007). Die Hinzunahme des Inhibitors führte in der gesamten Studiengruppe nur zu einer marginalen Verbesserung des Überlebens. Deutlich bessere Überlebenszeiten wurden einer Subgruppenanalyse zufolge unter einer Erlotinibtherapie beobachtet, wenn die Patienten eine typische Nebenwirkung, nämlich einen akneähnlichen Hautausschlag, entwickeln. Bei diesen Patienten beträgt das mediane Überleben unter der Gemcitabin-Erlotinib-Kombination bis zu 10,5 Monate. Patienten, die bei Einnahme von Erlotinib keinen Hautausschlag entwickeln, profitieren nicht von der Kombination. Daher sollte die Erlotinibtherapie bei Ausbleiben eines Hautausschlags spätestens nach acht Wochen beendet und die Patienten nur mit Gemcitabin weiterbehandelt werden. Erlotinib ist zur Behandlung des metastasierten Pankreaskarzinoms zugelassen. Für das lokal fortgeschrittene Pankreaskarzinom fand sich kein Überlebensvorteil (Seufferlein et al. 2013)
Erlotinib ist die einzige „gezielte Tumortherapie“, die bisher beim Pankreaskarzinom in großen Phase-III-Studien Erfolge gezeigt hat. Zahlreiche andere Substanzen mit vielversprechendem präklinischen Profil zeigten bislang in großen klinischen Studien in Kombination mit Gemcitabin keinen Vorteil. Dazu gehören u. a. der Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab (Philip et al. 2010), der VEGF-blockierende Antikörper Bevacizumab (Van Cutsem et al. 2009; Kindler et al. 2010, 2011), der VEGF-Rezeptor-1-, −2- und −3-Inhibitor Axitinib und der Farnesyltransferaseinhibitor Tipifarnib (van Cutsem et al. 2004).
Der Matrixmetalloproteaseinhibitor Marimastat zeigte in einer Studie ähnliche, aber nicht bessere Überlebensdaten wie Gemcitabin, seine Entwicklung wurde aber nicht weiterverfolgt (Bramhall et al. 2001).

Neue Konzepte beim Pankreaskarzinom

Neue Konzepte beim Pankreaskarzinom adressieren die Desmoplasie als Faktor für die Therapieresistenz dieses Tumors, z. B. über ein Targeting des Hedgehog-Signalwegs (Olive et al. 2009). Inwieweit das den Tumor umgebende Bindegewebe für die günstige Wirkung der Chemotherapie behindert oder aber das aggressive Wachstum des Tumors behindert, ist zurzeit noch umstritten (Rhim et al. 2014). Andere Ansätze untersuchen Agonisten von CD40, einem kostimulatorischen Protein auf antigenpräsentierenden Zellen, das für deren Aktivierung notwendig ist. CD40-Agonisten konnten in einer Studie ebenfalls das Stroma im Pankreaskarzinom verringern und führten zu einer Tumorregression. Hierbei scheinen vor allem Makrophagen im Tumor eine Rolle zu spielen (Beatty et al. 2011). Schließlich könnte eine bessere, molekular basierte Definition von Subgruppen des Pankreaskarzinoms, z. B. über Genexpressionsprofile, zu einer Therapieverbesserung führen (Collisson et al. 2011).

Fazit

Der Effekt medikamentöser Therapien beim Pankreaskarzinom ist aktuell begrenzt. Durch ein besseres Verständnis dieser Erkrankung auf molekularer Ebene und neue Therapiekonzepte besteht aber Aussicht auf in Zukunft deutlich bessere Behandlungsergebnisse für Patienten mit Pankreaskarzinom.
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