Medikamentöse und endoskopische Therapie bei chronischer Pankreatitis

Die chronische Pankreatitis ist eine Erkrankung der Bauchspeicheldrüse, bei der durch rezidivierende Entzündungsschübe das Pankreasparenchym durch fibrotisches Bindegewebe ersetzt wird (Gress et al. 1994). Folge des bindegewebigen Umbaus der Bauchspeicheldrüse ist ein fortschreitender Verlust der exokrinen und endokrinen Pankreasfunktion. Daneben kommt es zu charakteristischen Komplikationen wie z. B. Pseudozysten, Pankreasgangstenosen, Duodenalstenosen, Gefäßkomplikationen, Kompression der Gallenwege, einer Mangelernährung sowie einem Schmerzsyndrom. Schmerzen stellen das Hauptsymptom von Patienten mit chronischer Pankreatitis dar. Die chronische Pankreatitis stellt einen Risikofaktor für ein Pankreaskarzinom dar. Eine chronische Pankreatitis reduziert die Lebensqualität und die Lebenserwartung betroffener Patienten deutlich.

Die Sterblichkeit der Erkrankung ist 3,6-fach erhöht im Vergleich zur Normalbevölkerung. Die 10-Jahres-Überlebensrate beträgt 70 %, die 20-Jahres-Überlebensrate 45 % im Vergleich zu 93 % und 65 % in einer altersadjustierten Kohorte. Fortgesetzter Alkoholabusus hat mit einer Hazard Ratio (HR) von 1,6, Rauchen mit einer HR von 1,4, eine Leberzirrhose mit einer HR von 2,5 einen negativen Einfluss auf die Prognose der Erkrankung (Lowenfels et al. 1994). Versuche, die chronische Pankreatitis in ihrem natürlichen Verlauf medikamentös zu beeinflussen, sind bisher gescheitert (Weidenbach et al. 1997; Siriwardena et al. 2012). Eine Ausnahme stellt die autoimmun vermittelte Pankreatitis dar (Kap. Autoimmunpankreatitis) (Pickartz et al. 2007).

Die Grundprinzipien der Therapie bestehen zurzeit in einer Behandlung der Schmerzen, in der Unterstützung der Entwöhnungsbehandlung bei Alkohol- und Tabakabusus, in einer Behandlung der Komplikationen der chronischen Pankreatitis und in der Substitutionstherapie bei endokriner und exokriner Pankreasinsuffizienz. Eine Übersicht und detaillierte Darstellung der aktuellen Therapieempfehlungen finden sich in der aktuellen DGVS-Leitlinie zur chronischen Pankreatitis (Hoffmeister et al. 2012; Mayerle et al. 2013), deren Empfehlungen im Folgenden teilweise wörtlich übernommen wurden. Trotz des unterschiedlichen klinischen Verlaufes (Keim et al. 2001; Ellis et al. 2001) und des erhöhten Risikos der malignen Entartung (Lowenfels et al. 2001) unterscheiden sich die Therapieprinzipien nicht wesentlich zwischen der sporadischen, alkoholassoziierten chronischen Pankreatitis und den hereditären oder mit erblichen Risikofaktoren assoziierten Formen.

Für 80–95 % der Patienten sind Schmerzen das führende klinische Symptom, das zum ersten Arztbesuch und dann zur Diagnosestellung führt. Studien zum natürlichen Verlauf der Erkrankung zeigen, dass mit der Erkrankungsdauer die Schmerzintensität oft abnimmt („burn-out of pain“) (Ammann und Muellhaupt 1999). In den meisten Fällen korreliert die Abnahme der Schmerzintensität mit dem Auftreten von Kalzifikationen und dem Verlust der exokrinen und endokrinen Funktion. Die Ursache der Schmerzen ist multifaktoriell. Im Pankreas selbst entstehen Schmerzen durch entzündliche Infiltrationen des Parenchyms und der Nervenscheiden, insbesondere sensibler Nerven. Eine Abflussbehinderung des Pankreassekretes durch Gangstenosen und Steine kann zur Druckerhöhung im Gang führen und dadurch Schmerzen verursachen. Dennoch wird durch eine Drainage des Ganges oder die medikamentöse Reduktion der Sekretion (Somatostatinanaloga) häufig keine ausreichende Schmerzreduktion erzielt. Eine Druckerhöhung im Pankreasparenchym verursacht Schmerzen durch eine Kapselspannung des Organs. Zu den extrapankreatischen Ursachen der Schmerzen zählen Begleit- und Zweiterkrankungen, wie Magen- oder Duodenalulzera und Meteorismus, ausgelöst durch die bakterielle Fehlbesiedlung des Darms bei Maldigestion. Als Gradmesser für die Quantifizierung von Schmerzen bei chronischer Pankreatitis sollte ein validierter Schmerzscore oder die visuelle Analogskala (VAS) verwendet werden (Bloechle et al. 1995). Diese sind nicht nur für Bewertung der Schmerzen und die sich daraus ergebenden therapeutischen Konsequenzen, sondern auch für die Beurteilung des Behandlungsverlaufes von Bedeutung.

Die Schmerztherapie bei chronischer Pankreatitis erfolgt nach dem WHO-Stufenschema, bei dem zunächst nicht opioide Analgetika und dann mit ihnen kombinierte schwache Opioide vor starken Opioiden eingesetzt werden (Abb. 1).

Zur Stufe 4 des Schemas gehören bei Schmerzen durch chronische Pankreatitis vor allem auch die interventionellen Verfahren der endosonographisch gezielten Plexus-coeliacus-Blockade, der bilateralen thorakoskopischen Splanchnikektomie, der extrakorporalen Stoßwellenlithotrypsie, die endoskopischen Verfahren der Steinentfernung aus dem Pankreasgang und der Überbrückung von Pankreasgangstenosen mittels Stent sowie die offen chirurgischen Verfahren der operativen Pankreasgangdrainage (Partington-Rochelle oder Pustow) oder die resezierenden Methoden, bei denen der Pankreaskopf mit entfernt wird (Kap. Chronische Pankreatitis: Chirurgische Therapie). Einige Untersucher befürworten eine interventionelle oder chirurgische Therapie bereits bei Schmerzen, die noch nicht ein Stadium erreicht haben, das eine dauerhafte Opioidgabe erfordert.

Bereits bei Diagnosestellung einer chronischen Pankreatitis, verstärkt aber ab etwa zehn Jahre nach Auftreten der ersten Symptome einer chronischen Pankreatitis, muss mit der Entwicklung einer Steatorrhoe und anderen Symptomen der exokrinen Pankreasinsuffizienz gerechnet werden (Hoffmeister et al. 2012; Lerch et al. 1994). Bei Patienten mit alkoholinduzierter chronischer Pankreatitis kommt es meist nach 10–15 Jahre zur klinisch manifesten exokrinen Pankreasinsuffizienz, bei Patienten mit frühem Beginn einer idiopathischen bzw. mit einer hereditären chronischen Pankreatitis oft erst nach sehr viel längeren Krankheitsverläufen (Layer und Holtmann 1994). Meist treten eine Steatorrhoe und Kreatorrhoe erst auf, wenn die Sekretion der entsprechenden Enzyme um mehr als 90–95 % reduziert ist (DiMagno et al. 1973). Es gibt aber auch Patienten, die sich primär mit Zeichen der exokrinen Insuffizienz vorstellen.

Auch eine exokrine Pankreasinsuffizienz, die nicht mit einer symptomatischen Steatorrhoe einhergeht, kann sich negativ auf den Ernährungszustand und das Gewicht des Patienten auswirken (Dumasy et al. 2004). Zudem liegen Studien vor, die eine verminderte Absorption fettlöslicher Vitamine bei Patienten mit leichter bis mäßiger exokriner Insuffizienz belegen (Haaber et al. 2000; Mann et al. 2003) und auch neuere Daten, die bei Patienten mit osteoporotischer Fraktur deutlich erniedrigte Stuhlelastasekonzentrationen nachgewiesen haben, die mit niedrigen Vitamin-D3-Spiegeln korrelierten (Mann et al. 2008). Zum Nachweis einer exokrinen Pankreasinsuffizienz wird heute meist die Quantifizierung der Stuhlelastase genutzt. Alternativen stellen der ¹³C-Atemtest und Quantifizierung der sekretinstimulierten Pankreassekretion, entweder direkt (Duodenalsonde, endoskopische Absaugung des Sekretes) oder mittels MRT (Mensel et al. 2014), dar.

Die Indikation zur Substitution mit Pankreasenzymen ist klinisch beim Auftreten eines Gewichtsverlusts von mehr als 10 % des Körpergewichts, einer Steatorrhoe mit Stuhlfettausscheidung von mehr als 15 g/Tag, dyspeptischen Beschwerden mit starkem Meteorismus oder Diarrhoe gegeben (Hoffmeister et al. 2012; Lerch et al. 2010). Die meisten Enzympräparate enthalten Pankreatin, ein pulverisiertes Extrakt aus dem Schweinepankreas mit den Hauptkomponenten Lipase, Amylase, Trypsin und Chymotrypsin. Pankreatin wird gastrointestinal nicht resorbiert, sondern durch enterale Bakterien und Verdauungssäfte inaktiviert und fäkal eliminiert. Die Möglichkeit der säuregeschützten Darreichungsformen in Form von mikrosphärisch verkapselten Formulierungen hat die Effizienz der Pankreasfermentsubstitution deutlich gesteigert. Als Erfolgskontrolle der Therapie gilt die Besserung der Krankheitssymptome (Meier et al. 2006; Regan et al. 1977; Layer et al. 1997; Wooldridge et al. 2009). Auch bei geringerer pathologischer Stuhlfettausscheidung (7–15 g/Tag) soll Pankreatin supplementiert werden, wenn Zeichen der Malassimilation bestehen (z. B. Gewichtsverlust) oder der Patient abdominelle Symptome hat, die auf die Maldigestion und Malabsorption zurückgeführt werden können. Pankreatin ist auch dann zu supplementieren, wenn die Stuhlfettausscheidung pathologisch ist (>7 g/Tag), ohne den Grenzwert von 15 g/Tag zu erreichen, aber gleichzeitig klinische Zeichen der Malabsorption bestehen (Layer et al. 1997; Meier et al. 2006).

Bei der ernährungsmedizinischen Intervention soll eine ausreichende Versorgung mit Nährstoffen, Vitaminen und Spurenelementen sowie die individuell adäquate Deckung des Energietagesbedarfes zur Vermeidung einer Katabolie angestrebt werden. Hierbei ist zu bedenken, dass ein Teil der Patienten einen erhöhten Grundumsatz aufweist (Hebuterne et al. 1996).

Patienten mit chronischer Pankreatitis und klinisch manifester exokriner Pankreasinsuffizienz sollten grundsätzlich mit einer normalen isokalorischen Kost und adäquater Pankreasenzymsubstitution therapiert werden. Hierbei kann zur Verbesserung des Ansprechens die Nahrungszufuhr auf vier bis sechs (entsprechend kleinere) Mahlzeiten verteilt werden.

Meist kann eine ausgewogene Wunschkost empfohlen werden, und eine spezifische Pankreasdiät ist nicht etabliert (Meier et al. 2006). Bei guter Verträglichkeit ist daher auf eine ausreichende Fettzufuhr zu achten. Tierexperimentelle Daten weisen aber darauf hin, dass Diäten mit hohem Fett- und Eiweißgehalt bei adäquater Enzymsubstitution die Effektivität der Fettabsorption verbessern können.

Eine fettarme Ernährung kann deshalb nicht (generell) empfohlen werden. Nur wenn es trotz adäquater oraler Enzymsubstitution bei weiterem Fortschreiten der exokrinen Pankreasinsuffizienz klinisch zu subjektiv belastenden Zeichen einer Fettmaldigestion kommt, kann die oral zugeführte Fettmenge reduziert werden. Ein Defizit an Vitaminen und Spurenelementen soll gezielt ausgeglichen werden. Patienten mit chronischer Pankreatitis und exokriner Pankreasinsuffizienz nehmen weniger Vitamine und Spurenelemente zu sich, als dies dem täglichen Bedarf entsprechen würde. So wurden gehäuft Mangelzustände für die fettlöslichen Vitamine A, D, E und K sowie für Kalzium, Magnesium, Zink, Thiamin und Folsäure nachgewiesen. Eine verminderte Zufuhr wurde auch für Riboflavin, Cholin, Kupfer, Mangan und Schwefel beschrieben. Die Aufnahme von Vitamin C und Selenium lag innerhalb der empfohlenen Tageswerte, war aber geringer als bei gesunden Kontrollpersonen (Kalvaria et al. 1986; Marotta et al. 1994). Die Indikation zur Substitution von Vitaminen und Spurenelementen sollte beim Erwachsenen in erster Linie nach klinischen Mangelsymptomen gestellt werden.

Der natürliche Verlauf der chronischen Pankreatitis zeigt, dass zwischen 30 % und 60 % aller Patienten letztlich einer Intervention bedürfen. In mindestens 30 % der Fälle scheint eine konservative Therapie, erweitert durch endoskopische Interventionen, zur Therapie ausreichend. In 10–40 % der Fälle entwickelt sich eine interventionspflichtige Stenose des Ductus hepatocholedochus (DHC). Eine weitere Komplikation stellt die Entwicklung von Stenosen des Pankreasganges dar. Analgetikapflichtige Schmerzen bei chronischer Pankreatitis können sowohl mittels endoskopischer als auch mittels chirurgischer Verfahren effizient behandelt werden (Hoffmeister et al. 2012). Im Bezug auf eine langfristige Schmerzreduktion sind chirurgische Verfahren (Drainage) den endoskopischen überlegen, jedoch bei geringerer Morbidität mit einer höheren Letalität assoziiert. Es liegen 25 Arbeiten zur Schmerzbehandlung bei chronischer Pankreatitis durch Endoskopie, extrakorporale Stoßwellenlithotripsie, thorakoskopischer Splanchniketomie, resezierenden und drainierenden chirugischen Verfahren vor (Chauhan und Forsmark 2010). Ein direkter Vergleich zwischen Operation und Endoskopie erfolgte nur in zwei Arbeiten (Díte et al. 2003; Cahen et al. 2007, 2011). In beiden Studien wurde übereinstimmend ein Vorteil für das chirurgische Vorgehen im Langzeitverlauf gezeigt.

Je geringer die statistische und individuelle Lebenserwartung eines Patienten, je höher die Komorbidität und je schwieriger die absehbare technische Durchführbarkeit einer Operation (z. B. ausgeprägte Umgehungskreisläufe bei portaler Hypertension), desto eher sollte eine endoskopische Behandlung der durch eine chronische Pankreatitis verursachten Gallengangstenose einem pankreasresezierenden Eingriff vorgezogen werden. Je wichtiger ein nachhaltiges Therapieergebnis nach einem einmaligen Eingriff, je länger die statistische und individuelle Lebenserwartung eines Patienten, je besser sein Allgemeinzustand und je niedriger die zu erwartende Morbidität und Letalität eines pankreasresezierenden Eingriffs, desto eher sollte ein operatives Vorgehen gewählt werden.