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Publiziert am: 15.02.2020

MODY

Verfasst von: K. Alexander Iwen und Morten Schütt

Beim „maturity onset diabetes of the young“ (MODY) handelt es sich um eine heterogene Gruppe von monogenetisch vererbten Diabetesformen. Die Verläufe können sehr variabel sein, zum Teil auch lange klinisch unentdeckt bleiben. Eine Abgrenzung zu den sehr viel häufigeren Diabetesformen Typ 1 und Typ 2 ist für die betroffenen Patienten wichtig, da sich sowohl die Therapie als auch die Prognose wesentlich unterscheiden können.

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Einleitung
Pathophysiologie
Epidemiologie
Klinik
Diagnostik
Differenzialdiagnostik
Therapie
Verlauf und Prognose
Besondere Aspekte

Einleitung

Der Begriff MODY ist fest im klinischen Alltag etabliert. In der Diabetesklassifikation der Weltgesundheitsorganisation und der Fachgesellschaft American Diabetes Association (Genuth et al. 2003) sowie der Deutschen Diabetesgesellschaft (Kerner und Brückel 2011) werden die MODY-Subtypen in der Kategorie „andere spezifische Diabetes-Typen, genetische Defekte der β-Zellfunktion“ zusammengefasst. Sie stellen somit keine eigene Kategorie dar.

In der „Online Mendelian Inheritance in Man“-(OMIM-)Datenbank werden aktuell 14 MODY-Subtypen aufgelistet, die klassischerweise mittels Durchnummerierung unterschieden werden. Mittlerweile wird von den meisten Autoren zur Differenzierung der Subtypen das betroffene Gen dem Begriff MODY hinzugefügt, d. h. HNF4A-MODY für die bisher etablierte Bezeichnung MODY1, GCK-MODY für die bisher etablierte Bezeichnung MODY2, etc. (s. Tab. 1). Darüber hinaus wurden noch Mutationen in Genen identifiziert, die mit MODY-typischen Verläufen assoziiert sein können (s. Tab. 1).

Tab. 1

MODY-Subtypen

Subtyp	Klassische Bezeichnung	Betroffenes Gen/Protein	OMIM-Eintrag	Typische Charakteristika	Relative Prävalenz (%)
HNF4A	MODY1	Hepatocyte nuclear factor 4α	600281	Normale Nüchternglucose, erhöhte postprandiale Blutzuckerwerte, mit mikro- und makrovaskulären Komplikationen ist zu rechnen, ähnliches klinisches Bild wie HNF1A-MODY	Ca. 5
GCK	MODY2	Glucokinase	138079	Erhöhte Nüchternglucose, nicht oder nur gering erhöhte postprandiale Blutzuckerwerte, meist allein diätetisch therapierbar, gute Prognose	10–60
HNF1A	MODY3	Hepatocyte nuclear factor 1α	142410	Ähnliches Bild und Verlauf wie HNF4A-MODY, niedrige Glukosurieschwelle, assoziiert mit hepatischer Adenomatose (>10 Adenome)	20–65
IPF1	MODY4	Insulin promoter factor 1	600733	Pankreasentwicklungsstörung, bei Homozygotie Pankreasagenesie beschrieben	Ca. 1
HNF1B	MODY5	Hepatocyte nuclear factor 1β	189907	Geht mit Nierenzysten oder höhergradigen renalen und genitalen Fehlentwicklungen einher, erhöhte Harnsäurewerte mit Uratnephropathie beschrieben, häufig Spontanmutationen	<5
NEUROD1	MODY6	Neurogenic Differenziation factor-1	601724	Niedrige Insulin- und C-Peptidkonzentrationen, Insulintherapie notwendig	<1
KLF11	MODY7	Kruppel-like factor 11	603301	Klinisches Bild eines Typ-2-Diabetes mellitus	<1
CEL	MODY8	Carboxyl ester lipase	114840	Endokrine und exokrine Pankreasinsuffizienz, kleines Organ mit veränderter Morphologie	<1
PAX4	MODY9	Paired box gene 4	167413	Sehr selten, vor allem in asiatischen Populationen beschrieben	<1
INS	MODY10	Insulin	176730	Häufiger mit neonatalem Diabetes mellitus assoziiert	<1
BLK	MODY11	Tyrosine kinase, B lymphocyte specific	191305	Wird als monogenetische Ursache eines Diabetes mittlerweile infrage gestellt, möglicherweise mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 assoziiert	<1
KCNJ11	MODY13	Potassium channel, inwardly rectifying, subfamily J, member 11	600937	Sowohl mit transientem als auch permanentem neonatalen Diabetes mellitus vergesellschaftet	<1
APPL1	MODY 14	Adaptor protein, phosphotyrosine interaction, pH domain, and leucine zipper-containing protein 1	616511	Nicht abschließend definiert, bislang Nachweis in einer italientischen und in einer amerikanischen Familie	<1
ABCC8	Entfällt	ATP-binding cassette, subfamily C, member 8	600509	Mit neonatalem Diabetes mellitus assoziiert, aber auch mit konnataler hyperinsulinämer Hpoglykämie sowie folgender β-Zellerschöpfung und Diabetes mellitus; wird von einigen Autoren als MODY12 aufgeführt	<1 %

Dieser Beitrag geht vor allem auf die 3 häufigsten MODY-Formen ein, die ca. 90 % der MODY-Fälle umfassen.

Pathophysiologie

Pathophysiologische Grundlage der verschiedenen MODY-Formen ist eine β-Zelldysfunktion mit konsekutiv verminderter Insulinsekretion. Eine Insulinresistenz liegt bei Patienten mit MODY primär nicht vor, die Insulinsensitivität ist bei einzelnen MODY-Subtypen sogar erhöht. Die MODY-assoziierten Gene sind sowohl in der β-Zellentwicklung als auch der Regulation der β-Zellfunktion wichtig. Zu den 3 häufigsten betroffenen Genen gehört das Glucokinase-Gen (GCK). Die Glucokinase phosphoryliert Glucose zu Glucose-6-Phospahat und ist somit indirekt für die intrazelluläre „Glucosemessung“ und folglich die Insulinsekretion wichtig. Bei betroffenen Patienten führt erst eine höhere Glucosekonzentration zur Insulinsekretion (Naylor und Philipson 2011). Die weiteren 2 der 3 am häufigsten betroffenen Gene sind die Transkriptionsfaktoren „hepatocyte nuclear factor 1α“ (HNF1A) und „hepatocyte nuclear factor 4α“ (HNF-4A). Beide Transkriptionsfaktoren beeinflussen einander in gewebespezifischer Weise. HNF4A induziert HNF1A in embryonalem Ektoderm, Leber und Pankreas, während HNF1A HNF4A positiv in einzelnen Pankreaszellen und intestinalen Zellen reguliert (Vaxillaire und Froguel 2008). Hierdurch wird ein ähnliches klinisches Spektrum dieser MODY-Subtypen erklärt: Patienten haben typischerweise normale Blutglucosekonzentrationen im nüchterneren Zustand, postprandial jedoch hyperglykäme Werte (Naylor und Philipson 2011). Auch wenn die exakte Pathophysiologie dieser MODY-Subtypen nicht abschließend geklärt ist, wird aufgrund der klinischen Beobachtungen von einem primären genetischen Defekt der Insulinsekretion ausgegangen (Hansen et al. 1997; Gupta et al. 2005).

Epidemiologie

1–5 % aller Patienten mit Diabetes mellitus leiden an einer der verschiedenen MODY-Subtypen (Gat-Yablonski et al. 2006; Thanabalasingham und Owen 2011). Diese und die weiter unten aufgeführten Prävalenzen sind jedoch als Schätzung zu verstehen, da in vielen Fällen ein vorliegender MODY-Diabetes nicht diagnostiziert wird. So legt eine Untersuchung aus Großbritannien den Schluss nahe, dass dort bei mehr als 80 % der Patienten die eigentliche Diagnose eines MODY nicht gestellt wird (Shields et al. 2010).

Die häufigsten MODY-Subtypen sind HNF1A-MODY (ca. 20–65 %), GCK-MODY (ca. 10–60 %) und HNF4A-MODY (ca. 5 %), wobei die Prävalenz des GCK-MODY bei pädiatrischen Patienten höher, die des HNF1A-MODY hingegen niedriger ist als bei Erwachsenen (Vaxillaire und Froguel 2008; Lorini et al. 2009; Fajans und Bell 2011). Die relative Prävalenz der MODY-Subtypen differiert auch in verschiedenen Ländern. So wird ein mit erhöhten Nüchternglucosewerten einhergehender GCK-MODY in Ländern wie Frankreich, Italien, Spanien und Deutschland häufiger diagnostiziert, da dort auch bei asymptomatischen Patienten Blutglucosekonzentrationen im Rahmen einer Primärprävention bestimmt werden. In anderen Ländern, wie z. B. Großbritannien, ist ein HNF1A-MODY der am häufigsten diagnostizierte Subtyp (Thanabalasingham und Owen 2011). Die weiteren MODY-Formen sind selten, die jeweilige Prävalenz wird <5 % geschätzt, einige Formen übertreffen kaum das Niveau von Fallberichten.

Zahlen aus Deutschland und Österreich können der in Diabetesschwerpunkteinrichtungen oft verwendeten Diabetespatienten-Verlaufsdokumentation (DPV) entnommen werden. Diese Datenbank weist auf folgende relative Prävalenzen für die einzelnen MODY-Subtypen hin: HNF1A-MODY 31 %, GCK-MODY 62 %, HNF4A 4 % (Awa et al. 2011). Die DPV-Daten werden in mehr als 330 Diabeteszentren erhoben und schließen sowohl pädiatrische als auch erwachsene Patienten ein.

Über klinisch relevante Geschlechtsunterschiede bei Patienten mit MODY wird nicht berichtet.

Klinik

Die klinischen Verläufe der Patienten mit MODY sind in der Regel milder als bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2, hängen jedoch entscheidend vom betroffenen Gen, der genauen Genmutation oder -deletion und Umwelteinflüssen ab. Bei homozygoten Trägern von MODY-assoziierten Mutationen werden in der Regel schwerere klinische Verlaufsformen beobachtet als bei heterozygoten Trägern. Ketoazidosen als schwerste Verlaufsform eines Insulinmangels liegen nur in Einzelfällen mit besonders gravierenden oder sehr langen MODY-Verläufen mit deutlich eingeschränkter β-Zellfunktion vor (Vaxillaire und Froguel 2008). Die folgende Übersicht fasst Merkmale zusammen, die auf das Vorliegen eines MODY oder einer MODY-assoziierten Mutation hindeuten.

Hinweise auf das Vorliegen eines MODY oder assoziierter Mutation

Diagnosestellung eines Diabetes mellitus vor dem 25. Lebensjahr
Normalgewicht
Autosomal dominante Vererbung über mindestens 3 Generationen
Fehlende Notwendigkeit einer Insulintherapie oder der Nachweis relevanter C-Peptidkonzentrationen nach mehr als 5-jähriger Insulintherapie
Normale, aber für vorliegende erhöhte Blutglucosekonzentrationen relativ zu niedrige Insulinkonzentrationen
Glukosurie in einem oralen Glucosetoleranztest (OGTT) ohne Nachweis eines Diabetes mellitus als Hinweis auf das Vorliegen einer HNF1A-Mutation oder Deletion
Hepatische Adenomatose (>10 Adenome) als Hinweis auf das Vorliegen einer HNF1A-Mutation oder -Deletion
Fehlender Nachweis von Autoimmundiabetes-assoziierten Autoantikörpern als Abgrenzung zum Diabetes mellitus Typ 1
Niedrige Konzentrationen an hochsensitivem CRP (hsCRP) als Abgrenzung zum Diabetes mellitus Typ 2
Nachweis einer MODY-assoziierten Mutation bei Verwandten

Klassische Charakteristika eines MODY

Als klassische Hinweise auf das Vorliegen eines MODY-Diabetes werden folgende klinische Charakteristika angesehen (Vaxillaire und Froguel 2008):

Diagnosestellung eines Diabetes mellitus vor dem 25. Lebensjahr
Autosomal dominante Vererbung über mindestens 3 Generationen
Normalgewicht
Fehlende Notwendigkeit einer Insulintherapie oder der Nachweis relevanter C-Peptidkonzentrationen nach mehr als 5-jähriger Insulintherapie
Normale, aber für vorliegende erhöhte Blutglucosekonzentrationen relativ zu niedrige Insulinkonzentrationen

Je höher die Anzahl dieser Kriterien ist, desto eher sollten Ärztinnen und Ärzte an das Vorliegen eines MODY-Diabetes denken und ggf. weitergehende Diagnostik veranlassen. Hierbei ist jedoch zu beachten, dass die Hinweise auf einen MODY-Diabetes wenig spezifisch und sensitiv sind. Dies wurde z. B. durch die Anwendung der ursprünglich formulierten Kriterien in einem Kollektiv von MODY-Patienten nachgewiesen (Shields et al. 2017).

2012 wurde ein klinisches Vorhersagemodel publiziert, das bei der Abgrenzung zu anderen Diabetesformen helfen soll (Shields et al. 2012). Dieser auf www.diabetesgenes.org abrufbare Test erreicht eine Sensitivität und Spezifität von über 90 % und kann somit wertvolle Hinweise geben, ob eine weitergehende Diagnostik sinnvoll ist. Es ist aber darauf hinzuweisen, dass dieser Test primär an einer europäischen Patientenkohorte validiert wurde. Daten zu Patienten mit anderen ethnischen Hintergründen beschränken sich auf eine kleine Kohorte aus Asien (Ang et al. 2016).

Spezifische klinische Merkmale bei einzelnen MODY-Subtypen

Die verschiedenen MODY-Subtypen zeichnen sich darüber hinaus durch klinische Eigenheiten aus.

GCK-MODY

Patienten mit Mutationen im GCK-Gen haben typischerweise einen sehr milden, oft asymptomatischen klinischen Verlauf. Weniger als 50 % der Patienten entwickeln überhaupt einen manifesten Diabetes mellitus (Vaxillaire und Froguel 2008). Die Blutzuckerwerte im nüchternen Zustand liegen meist zwischen 99–144 mg/dl (5,5–8 mmol/l), und die Glucosekonzentration steigt in einem oralen Glucosetoleranztest (OGTT) nur relativ gering an (Stride et al. 2002b).

HNF1A- und HNF4A-MODY

Patienten mit einer dieser MODY-Formen haben typischerweise normale Nüchternblutzuckerwerte, die nach einer Glucosebelastung pathologisch ansteigen. Die Diagnose wird meist zwischen der 2. und 5. Lebensdekade gestellt, und es ist bei vielen Patienten von einem progredienten Verlauf mit Abnahme der β-Zellfunktion auszugehen (Vaxillaire und Froguel 2008). Gleichzeitig wird eine erhöhte Insulinsensibilität beobachtet, wodurch in den Frühstadien der Erkrankung normale Blutzuckerkonzentrationen erklärt werden (Stride et al. 2005).

Bei Patienten mit HNF1A-MODY liegt außerdem eine erniedrigte Glukosurieschwelle vor. In einer kleinen Studie wurde nicht nur bei allen Patienten mit einem HNF1A-MODY nach 2 h im Rahmen eines OGTT eine Glukosurie nachgewiesen, sondern auch bei 38 % der Patienten mit HNF1A-Mutationen ohne manifesten Diabetes mellitus (Stride et al. 2005). Die Bestimmung einer Glukosurie im Rahmen eines OGTT kann daher schnell und einfach Hinweise auf das mögliche Vorliegen auf HNF1A-Mutationen bei Patienten oder deren Angehörige geben.

Eine hepatische Adenomatose (definiert als >10 Leberadenome) kann ebenfalls als Hinweis auf das Vorliegen einer HNF1A-Mutation gesehen werden. So wurden biallelische inaktivierende HNF1A-Mutationen beschrieben, die bei einzelnen Patienten sogar zu lebensbedrohliche Blutungen oder zur Lebertransplantation führten (Bluteau et al. 2002; Bacq et al. 2003; Reznik et al. 2004). Bei Patienten mit hepatischer Adenomatose ohne bekannten Diabetes sollte daher eine weiterführende Untersuchung mittels OGTT erwogen werden. Im Umkehrschluss sollte eine sonografische Evaluation bei Patienten mit dem Verdacht auf das Vorliegen eines MODY ebenfalls erfolgen.

Diskrepanz zwischen typischen und tatsächlichen klinischen Merkmalen

Das tatsächliche klinische Erscheinungsbild ist jedoch bei allen MODY-Subtypen heterogener, als diese Aufzählung der Charakteristika vermuten lässt. Sogar bei verschiedenen Familienmitgliedern mit identischen Mutationen können äußerst unterschiedliche Verläufe beobachtet werden, und nicht alle Mutationsträger entwickeln einen Diabetes (Fajans und Bell 2006, 2011; Vaxillaire und Froguel 2008; Iwen et al. 2013).

MODY und Adipositas/Diabetes mellitus Typ 2

Die allgemeine Zunahme der Adipositas auch bei jüngeren Menschen (Chen et al. 2012) hat auch einen Einfluss auf die Diagnostik der Diabetessubgruppen, da auf diese Weise bei adipösen jüngeren Patienten eher ein Typ-2-Diabetes anstelle eines MODY diagnostiziert wird als bei normgewichtigen Patienten. Insgesamt ist von einer nicht unerheblichen und eher zunehmenden Überlappung von MODY und Typ-2-Diabetes auszugehen, wobei die klinische Relevanz einer strengen Unterscheidung unklar ist.

Diagnostik

Wurde ein Diabetes mellitus neu diagnostiziert und gibt es klinische Hinweise auf das Vorliegen eines MODY, sollte nach Aufklärung und Beratung der betroffenen Patienten eine weiterführende Diagnostik eingeleitet werden, die sowohl weitere „klassische“ Laborparameter als auch humangenetische Untersuchungen umfasst.

„Klassische“ Laborparameter und Untersuchungen

Die Prävalenz von Autoantikörpern gegen Glutamatdecarboxylase (GAD) und Inselzellantigen-2 (IA-2) bei MODY-Patienten entspricht mit <1 % der Prävalenz in der Normalbevölkerung (McDonald et al. 2011). Die Bestimmung der Autoantikörper sollte daher zur Abgrenzung zum Diabetes mellitus Typ 1 durchgeführt werden.

Sofern bei einem Patienten noch nicht erfolgt, kann auch die C-Peptidkonzentration im Serum diagnostische Hinweise auf das Vorliegen eines MODY geben. Eine inadäquat hohe C-Peptidkonzentration nach mehrjähriger Diabetesdauer deutet auf eine weiterhin vorhandene Insulinsynthesekapazität der β-Zellen hin, die mit einem MODY vereinbar ist. Darüber hinaus konnte in einer Studie das Verhältnis von C-Peptid zu Kreatinin erfolgreich als nichtinvasive Untersuchung evaluiert werden, um ein HNF1A-MODY von einem Typ-1-Diabetes mellitus zu diskriminieren. Die Unterscheidung zum Typ-2-Diabetes mellitus gelang aufgrund der bei diesem Diabetestyp auch unter Insulintherapie meist weiter bestehenden Insulinsynthese nicht (Besser et al. 2011).

HNF1A reguliert als Transkriptionsfaktor auch die Expression des C-reaktiven Proteins (CRP), das außerdem bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus im Rahmen einer chronischen Inflammation erhöht ist. Die Bestimmung des hochsensitiven CRP (hsCRP) konnte in mehreren Studien gut zwischen einem HNF1A-MODY und Typ-2-Diabetes mellitus unterscheiden. Der HNF1A-MODY zeichnet sich durch entsprechend niedrigere hsCRP-Konzentrationen aus (Thanabalasingham et al. 2011). Die hsCRP-Konzentration war jedoch nicht in allen Studien für die Diagnosestellung eines HNF1A-MODY hilfreich (Bellanné-Chantelot et al. 2016).

HNF4A spielt auch im hepatischen Lipidstoffwechsel eine Rolle, frühere beschriebene Unterschiede im Lipidprofil konnten in darauffolgenden Studien jedoch nicht mehr bestätigt werden. Auch neuere Parameter, wie z. B. Apolipoprotein M, müssen zur Abgrenzung eines MODY von anderen Diabetesformen weiter untersucht werden (Fajans und Bell 2006, 2011; Mughal et al. 2013).

Die bereits oben erwähnte erniedrigte Glukosurieschwelle beim HNF1A-MODY kann zur Abgrenzung genutzt werden.

Jeder einzelne der hier aufgeführten Laborparameter bietet für sich alleine betrachtet keine ausreichend sichere Abgrenzung eines MODY zu anderen Diabetesformen, inwieweit die Kombination dieser Laborparameter hilfreich sein könnte, ist weiterhin Gegenstand der aktuellen Forschung (zusammengefasst in Misra und Owen 2018.

Humangenetische Untersuchungen

Eine humangenetische Untersuchung ist eine ergänzende Methode zur Diagnosestellung (Thanabalasingham und Owen 2011). Die beschriebenen klinischen und laborchemischen Merkmale können die Auswahl des initial zu sequenzierenden Gens unterstützen, z. B. sollte eine hepatische Adenomatose zunächst zu einer HNF1A-Analyse führen, erhöhte Nüchternglucose mit normalen postprandialen Glucosekonzentrationen hingegen zu einer GCK-Evaluation. Weitere Gene könnten sukzessiv sequenziert werden, wenn die Analyse des ersten Gens einen negativen Befund erbracht hat. Das „Next-generation sequencing“-(NGS-)Verfahren bietet hierfür die Möglichkeit einer beschleunigten Sequenzierung (Firdous et al. 2018).

Die oben beschriebene (Abschn. 4.3) Diskrepanz zwischen klinischen Charakteristika und humangenetischen Befunden muss jedoch beachtet werden, und nicht jede Person mit dem Nachweis einer Veränderung in einem MODY-assoziiertem Gen entwickelt auch einen Diabetesphänotyp. Da eine humangenetische Untersuchung erhebliche Kosten verursacht, muss vor der Veranlassung einer solchen Diagnostik die klinische Relevanz eingeschätzt und ggf. die Übernahme der Kosten geklärt werden.

Untersuchung von Angehörigen

Angehörige von Patienten mit nachgewiesener MODY-assoziierten Mutation könnten ebenfalls humangenetisch untersucht werden, die Entscheidung sollte jedoch abhängig von der MODY-assoziierten Mutation und der sich daraus ergebenen möglichen Konsequenzen diskutiert werden. Eine allgemeine Empfehlung kann an dieser Stelle nicht gegeben werden. Angehörige sollten aufgrund der heterogenen Krankheitsverläufe selbstverständlich auch klinisch untersucht werden. Liegt zum Zeitpunkt einer humangenetischen Diagnose kein Diabetes mellitus vor, muss ein OGTT durchgeführt werden. Beim Nachweis von Mutationen im HNF1A-Gen ist aufgrund der beschrieben hepatischen Adenomatose eine Sonografie indiziert.

Differenzialdiagnostik

Die wichtigste Differenzialdiagnostik ist die Abgrenzung von anderen Diabetesformen, insbesondere Typ 1 und Typ 2. Zu den Hinweisen auf das Vorliegen eines MODY oder assoziierter Mutation siehe die Übersicht in Abschn. 4.

Therapie

GCK-MODY

Die Mehrheit der Patienten kann alleine durch diätetische Maßnahmen adäquat therapiert werden, orale Antidiabetika oder Insuline sind meist nicht notwendig. Auch bei vielen Patienten, die bereits medikamentös therapiert werden, können Medikamente oftmals abgesetzt werden (Thanabalasingham und Owen 2011).

HNF1A- und HNF4A-MODY

Betroffene Patienten benötigen häufiger eine medikamentöse Therapie als Patienten mit GCK-MODY. Als Medikamente der 1. Wahl gelten Sulfonylharnstoffe, die bei HNF1A-MODY-Patienten am besten untersucht wurden. Patienten sprechen sehr gut auf diese Medikamente an, was in Kombination mit einer verstärkten Insulinsensitivität jedoch auch vermehrt zu Hypoglykämien führen kann. Alternativ können dann kürzer wirksame Glinide zum Einsatz kommen, die nur zu kohlenhydratreichen Mahlzeiten eingenommen werden (Thanabalasingham und Owen 2011). Sollte auch dieser Therapieversuch nicht erfolgreich sein, kann in einzelnen Fällen ein „off-label use“ einer inkretinbasierten Therapie, vorzugsweise ein DPP-IV-Inhibitor, als individueller Therapieversuch erwogen werden (Ahluwalia et al. 2009; Lumb und Gallen 2009). Dieser Ansatz ist jedoch weder durch Studien noch durch eine adäquate Anzahl von Fallberichten belegt und muss daher im Einzelfall sehr kritisch mit betroffenen Patienten diskutiert werden. Bei chronisch progredientem Verlauf dieser MODY-Subtypen muss bei zunehmender β-Zellerschöpfung eine Insulintherapie eingeleitet werden (Vaxillaire und Froguel 2008).

Verlauf und Prognose

GCK-MODY

Betroffene Patienten haben kein erhöhtes Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen, das kardiovaskuläre Risiko ist ebenfalls vergleichbar mit der Normalbevölkerung (Thanabalasingham und Owen 2011).

HNF1A- und HNF4A-MODY

Prognose und klinischer Verlauf der Erkrankung sind vom Fortschreiten der β-Zelldysfunktion abhängig. Miko- und makrovaskuläre Komplikationen werden regelmäßig beschrieben und hängen wie beim Typ-1- und Typ-2-Diabetes von Dauer und glykämischer Kontrolle ab (Thanabalasingham und Owen 2011).

Besondere Aspekte

Schwangerschaft und Stillzeit

In der Schwangerschaft sollten nur die zur Diabetestherapie in der Schwangerschaft zugelassenen Insuline eingesetzt werden. Den Einsatz von Sulfonylharnstoffen, wie von einzelnen Gruppen durchgeführt (Thanabalasingham und Owen 2011), sollte nur in Ausnahmefällen bei fehlender Durchführbarkeit einer Insulintherapie oder Ablehnung durch die ausführlich aufgeklärte Patientin erwogen werden.

Bei Patienten mit HNF1A-MODY, deren Mütter unter einem Gestationsdiabetes litten, wurde der Diabetes im Mittel 12 Jahre früher diagnostiziert als bei Patienten, bei deren Müttern ein normaler Glucosestoffwechsel während der Schwangerschaft vorlag (15,5 Jahre gegenüber 27,5 Jahre). Dieses Phänomen beschränkt sich nicht nur auf Patienten mit HNF1A-MODY, sondern ist auch bei anderen Patientengruppen mit erhöhtem Diabetesrisiko zu beobachten, wie z. B. Pima-Indianern (Stride et al. 2002a). Wenngleich die pathophysiologischen Ursachen nicht abschließend geklärt sind, sollten schwangere Patientinnen, die eine MODY-assoziierte Mutation haben oder haben könnten, engmaschig während der Schwangerschaft untersucht und beim Vorliegen eines Gestationsdiabetes möglichst gut eingestellt werden.

Während der Stillzeit kann auch bei Patientinnen mit einem MODY eine erhöhte Insulinsensitivität beobachtet werden, ähnlich wie bei Müttern ohne MODY (Butte et al. 1999), sodass eine Therapie des Diabetes in dieser Zeit entsprechend angepasst und die Patientinnen darüber aufgeklärt werden müssen.

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Springer Medizin

MODY

Einleitung

Pathophysiologie

Epidemiologie

Klinik

Klassische Charakteristika eines MODY

Spezifische klinische Merkmale bei einzelnen MODY-Subtypen

GCK-MODY

HNF1A- und HNF4A-MODY

Diskrepanz zwischen typischen und tatsächlichen klinischen Merkmalen

MODY und Adipositas/Diabetes mellitus Typ 2

Diagnostik

„Klassische“ Laborparameter und Untersuchungen

Humangenetische Untersuchungen

Untersuchung von Angehörigen

Differenzialdiagnostik

Therapie

GCK-MODY

HNF1A- und HNF4A-MODY

Verlauf und Prognose

GCK-MODY

HNF1A- und HNF4A-MODY

Besondere Aspekte

Schwangerschaft und Stillzeit