DGIM Innere Medizin
Autoren
Andreas Neubauer

Molekulare Grundlagen der malignen Transformation

Maligne Erkrankungen basieren auf genetischen Veränderungen einzelner Zellen. Punktmutationen, Genamplifikationen oder Gentranslokationen in der genomischen Struktur können zu einer intrinsischen Aktivierung und somit zur Transformation führen. Bei Mutationen in Protoonkogenen kommt es zu veränderten zellulären Prozessen wie Proliferation, Mitose, Differenzierung, Apoptose oder Seneszenz. Mutationen in Tumorsuppressorgenen zeichnen sich dagegen durch einen Funktionsverlust aus. Onkogene sind dominant wirkende mutierte Protoonkogene. Für viele der aktivierenden Mutationen in Protoonkogenen sind Medikamente verfügbar. Die mehr oder weniger spezifisch Signale modulieren können. Bisher gibt es allerdings noch keinen medikamentösen Aktivator von Tumorsuppressoren in der klinischen Anwendung. Erst die Anhäufung mehrerer Mutationen in kritischen Genen führt zu maligner Transformation. Auch Veränderungen des epigenetischen Codes spielen bei der malignen Transformation eine zentrale Rolle. Tumoren können auch von anderen Zellen des Organismus positiv wie negativ beeinflusst werden.

Einleitung

Tumorerkrankungen sind nach Herz- und Kreislauferkrankungen führend in der Mortalitätsstatistik (www.rki.de). Ihre Inzidenz ist in den letzten Jahren steigend, was vermutlich vor allem durch die gestiegene Lebenserwartung bedingt ist und weniger durch eine alterskorrigierte Inzidenzsteigerung. Maligne Erkrankungen basieren auf genetischen Veränderungen einzelner Zellen, die diesen Zellen einen Vorteil gegenüber ihren Nachbarn verschaffen (Übersicht in Weinberg 2014). Ob das oft angeführte Tumorstammzellkonzept auch außerhalb hämatologischer Neoplasien gilt, ist umstritten. Ob nun mit oder ohne Tumorstammzellen, maligne Tumoren sind genetische Erkrankungen, wobei die weitaus große Mehrzahl der Mutationen in Tumorzellen während des Lebens erworben wird und nur eine Minderheit bereits als Keimbahnmutationen angelegt sind. Man geht davon aus, dass mehr als 90 % aller Tumorerkrankungen auf sporadischen, somatischen Mutationen beruhen und weniger als 10 % aufgrund angeborener Keimbahnmutationen (wobei diese dann in der Regel noch ergänzt werden durch zusätzliche sporadische Sekundärmutationen, die die Transformation vervollständigen). Da mittlerweile sehr viele Therapeutika auf die in Tumorzellen vorhandenen Mutationen abzielen, lohnt es sich auch für Kliniker, sich mit den Grundlagen der malignen Transformation auseinander zu setzen. Dieses Kapitel soll einen einfachen Einstieg in die Materie darstellen. Als gute vertiefende Literatur empfiehlt der Autor Hanahan und Weinberg 2000, 2011 sowie Weinberg 2014 und verweist auch auf das Glossar am Schluss des Kapitels (Abschn. 7).

Onkogene

Das Konzept von Genen, die maligne Transformation steuern, wurde zuerst durch den Würzburger Genetiker Theodor Boveri bedacht (Boveri 1914). Viel später wurde klar, dass das Konzept dominanter tumorinduzierender Gene (Onkogene) und rezessiver tumorverhindernder Gene (Tumorsuppressorgene) korrekt war.
Onkogene sind dominant wirkende mutierte Protoonkogene (Bishop 1983, 1991). Protoonkogene regulieren in allen Zellen wichtige zelluläre Prozesse wie Proliferation, Mitose, Differenzierung, Apoptose oder Seneszenz. Mutationen der genomischen Struktur können zu einer intrinsischen Aktivierung und somit zur Transformation führen. Dies können Punktmutationen sein (wie z. B. im sehr häufig mutierten KRAS-Onkogen,1 wo eine Punktmutation an Codon 12 oder 13 zu einem Austausch der Aminsosäure Glycin z. B. zu Aspartat oder Valin und damit zur Aktivierung der GTPase-Funktion des Kras-Proteins führt) (Übersicht in Bos 1989).
Weitere Genveränderungen, die Onkogene betreffen, sind Genamplifikationen oder Gentranslokationen. Bei einer Genamplifikation wird ein Protoonkogen genomisch vervielfältigt. Ein Beispiel ist das bei 20 % der Mammakarzinome amplifiziert gefundene Onkogen ERBB22 (HER2/neu), das für eine Rezeptortyrosinkinase kodiert (Slamon et al. 1989). Dabei führt die Genamplifikation zu einer verstärkten Expression und somit zu einer Aktivierung von Signalkaskaden, die letztlich in vermehrtem Zellwachstum und Chemotherapieresistenz resultiert.
Schließlich sei noch die Gentranslokation benannt, die sehr häufig bei Leukämien und Lymphomen, seltener aber auch Sarkomen und anderen soliden Tumoren, beobachtet wird. Bei einer Gentranslokation werden zwei Typen unterschieden:
  • der eine, bei dem durch die Gentranslokation ein neuartiges Fusionsprotein mit transformierenden Eigenschaften entsteht. Das Paradebeispiel ist das BCR-ABL-Onkogen,3 das bei 100 % der chronischen myeloischen Leukämien und ca. 15 % der akuten lymphatischen Leukämien beobachtet wird (Nowell und Hungeford 1960; Rowley 1973). Hierbei führt der eine Teil des Proteins (Bcr) zu einer dauerhaften Aktivierung des anderen Teils (Abl) und somit zur malignen Transformation.
  • der andere, bei dem durch eine Gentranslokation ein unverändertes Protoonkogen gebildet wird, das durch die Gentranslokation in eine „falsche“ regulatorische Nachbarschaft geraten ist. Das Beispiel hier ist die beim follikulären Lymphom anzutreffende Gentranslokation t(14;18), die zu einer Translokation des antiapoptotisch wirkenden BCL2-Gens4 in den Enhancer des Immunglobulinschwerkettengens und somit zu einer dauerhaften Aktivierung führt (Korsmeyer 1992a, 1992b).
Protoonkogene kodieren für ganz unterschiedliche Proteine; Ras-Proteine5 stellen kleine GTPasen dar, die eine zentrale Rolle in der Signalübermittlung extrazellulärer Signale in den Zellkern spielen (Abb. 1). Ras-Proteine empfangen ihre Eingabesignale dabei häufig von Rezeptortyrosinkinasen (wie z. B. ERBB2 oder EGFR6), die nach Ligandenbindung und Kreuzphosphorylierung aktivierende Signale an Ras weiterreichen. Ras wiederum moduliert an die unterschiedlichen Raf-Proteine,7 die zur Klasse der Serin/Threoninkinasen gehören. Je nach zellulärem Kontext lösen diese einkommenden Signale dann unterschiedliche zelluläre Reaktionen wie Proliferation, Differenzierung, Apoptose oder Seneszenz aus. Es wundert nicht, dass die eben erwähnten Proteine alle Onkogene darstellen, die bei jeweils verschiedenen Tumorentitäten mutiert/aktiviert gefunden werden. Und für den Kliniker interessant ist, dass für sehr viele dieser aktivierenden Mutationen bereits Medikamente verfügbar sind, die mehr oder weniger spezifisch diese Signale modulieren können (Tab. 1).
Tab. 1
Beispiele für Onkogene und deren Inhibitoren
Gen
Funktion
Erkrankung
Inhibitor
Autor (Beispiel)
BCR-ABL
Tyrosinkinase
Imatinib, Nilotinib, Dasatinib u.a.
Druker et al. 2001
EGFR
Rezeptortyrosinkinase
Erlotinib, Gefitinib, Cetuximab
Mitsudomi et al. 2009; Mok et al. 2009; Rosell et al. 2009; Tsao et al. 2005
ERBB2/HER2/neu
Rezeptortyrosinkinase
Trastuzumab, Lapatinib
Piccart-Gebhart et al. 2005; Romond et al. 2005; Slamon et al. 2011
FLT3-ITD
Rezeptortyrosinkinase
Akute myeloische Leukämie (AML)
Sorafenib1, PKC4121
Metzelder et al. 2009, 2012
VEGFR
Rezeptortyrosinkinase
Kolonkarzinom, Nierenzellkarzinom, Leberzellkarzinom
Regurafenib, Sorafenib
 
KIT
Rezeptortyrosinkinase
GIST, bestimmte myeloproliferative Erkrankungen
Imatinib, Sunitinib, Regurafenib
Apperley et al. 2002; Joensuu et al. 2001
B-RAF
Tyrosinkinase
Melanom mit V600E
Vemurafenib
Chapman et al. 2011
ALK
Tyrosinkinase
ALK Lymphom, Lungenkarzinom
Crizotinib
 
ALK anaplastic lymphoma kinase, GIST gastrointestinaler Stromatumor
1 Nicht zugelassen für diese Indikation

Tumorsuppressorgene

Durch sorgfältiges Studium von Familienstammbäumen von tumorbelasteten Familien kam Knudson zu der Überzeugung, dass es rezessive Tumorsuppressorgene gebe, die in diesen Familien mutiert seien (Knudson 1971, 1993). Dabei ist wichtig zu wissen, dass nicht nur in diesen Familien Mutationen auftreten, sondern diese Tumorsuppressorproteine auch bei sehr vielen sporadischen Tumoren verändert sind. Die beiden ersten Tumorsuppressorgene, die als solche identifiziert wurden, waren TP538 und das Retinoblastomprotein (Rb).9 Beide regeln unterschiedliche zelluläre Prozesse. Während Tp53 als Transkriptionsfaktor ein Inhibitor des Zellzyklus (über Induktion des Zellzyklusinhibitors p21), ein Induktor der Apoptose (u. a. über Induktion von Bax und Noxa) und somit nach DNA-Schädigung ein „Wächter des Genoms“ ist, interagiert Rb mit dem Transkriptionsfaktor E2F und hemmt diesen, insbesondere in Zellen mit geschädigter DNA. Anders als Onkogene, die ja im Tumor aktiviert werden, zeichnen sich Tumorsuppressorgene durch einen Funktionsverlust aus. Dafür wird im Tumor häufig ein Allel mutiert, und das andere Allel geht genomisch verloren oder wird durch epigenetische Veränderungen stillgelegt (z. B. durch DNA-Methylierung). Somit deutet z. B. eine Deletion des kurzen Arms des Chromosoms 17 (17p) fast immer auf einen Funktionsverlust des TP53-Gens hin.
Während die Tab. 1 zeigt, dass es mittlerweile eine Reihe wirksamer Inhibitoren gegen aktivierte und mutierte Onkoproteine gibt, ist es viel schwieriger, deletierte und mutierte Tumorsuppressoren wieder zu rekrutieren. Ein Beispiel sind die Nutlins, die Wildtyp-Tp53 in Zellen induzieren, indem sie den Abbau des tumorsuppressiven Tp53 (durch Mdm2) hemmen und somit tumorsuppressiv wirken. Bisher hat allerdings kein medikamentöser Aktivator von Tumorsuppressoren einen Einzug in die Klinik geschafft (Tab. 2).
Tab. 2
Beispiele für Tumorsuppressorgene
Gen
Lokalisation
Syndrom
Sporadische Tumoren
Funktion
Autor (Beispiel)
TP53
17p
Li-Fraumeni
Kolon, Lunge, Mamma etc.
Transkriptionsfaktor, Zellzyklusarrest, Apoptoseregulation
Eliyahu et al. 1989; Fearon und Vogelstein 1990; Finlay et al. 1989; Hollstein et al. 1991; Hsu et al. 1991; Kern et al. 1991; Levine et al. 1991; Vogelstein und Kinzler 1992
RB
13q
Retinoblastom
Retinoblastome, Sarkome, Mammatumoren, Lungentumoren,Ösophagustumoren, Blastentumoren
Transkriptioneller Repressor, Zellzyklusarrest
Ahuja et al. 1991; Bagchi et al. 1991; Ginsberg et al. 1991; Horowitz et al. 1989; Knudson 1971; Lee et al. 1987; Ludlow et al. 1990; McGee et al. 1989; Mihara et al. 1989; Weintraub et al. 1992; Whyte et al. 1988
PTEN
10q
Cowden
Mammatumoren, Prostatatumoren, Schilddrüsentumoren, Glioblastom
Phosphatase
 
NF1
17q
Recklinghausen
Kolontumoren, Mammatumoren, Prostatatumoren, Ovartumoren
RAS-Inhibitor
Li et al. 1992
VHL
3p
Von Hippel-Lindau
Uibiquitinligase von HIF
 
WT1
11p
Wilms
Transkriptionsfaktor
Madden et al. 1991
MEN1
11p
Transkriptioneller Repressor
 
P16ink4a
9p
Familiäres Melanom
Melanom, akute lymphatische Leukämie (ALL), Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), Mammakarzinome
Cyclinkinasehemmer, Zellzyklusarrest
Wolfel et al. 1995
APC
5p
Familiäre Adenomatosis polyposis coli
Kolontumoren, Prostatatumoren, Pankreastumoren, Magentumoren
Hemmer von β-Catenin
Powell et al. 1992

Maligne Transformation ist ein genetischer Mehrstufenprozess

Eine einzige Mutation kann keine Transformation auslösen, da die meisten Onkogenmutationen zu einem zellulären „Fail-safe“-Mechanismus führen, der dann z. B. Seneszenz oder Apoptose verursacht (Braig et al. 2005; Collado und Serrano 2006; Serrano et al. 1997). Erst die Anhäufung einer Reihe von Mutationen in kritischen Genen in einer Zelle (Tumorstammzelle?) führt zu maligner Transformation (Abb. 2). Dies wurde zuerst für das Kolonkarzinom von der Gruppe um Bert Vogelstein beschrieben (Fearon und Vogelstein 1990).
Das gilt aber nicht nur für solide Tumoren, die genetisch ja komplexer sind als akute oder chronische Leukämien. Selbst die bis vor kurzem als unigenetische Erkrankung angesehene chronische myeloische Leukämie wird nicht nur durch das Philadelphia-Chromosom mit der Translokation t(9;22) und dem dadurch begründeten BCR-ABL-Gen allein verursacht, sondern bedarf weiterer molekularer Veränderungen wie der Hemmung des Tumorsuppressors IRF8 (auch ICSBP genannt)10 (Burchert et al. 2004; Deng et al. 1999; Schmidt et al. 1998, 2001). Denn auch BCR-ABL induziert normalerweise ein Programm in Zellen, das diese betroffenen Zellen der Seneszenz oder Apoptose zuführt. Dieses Programm kann durch die Abschaltung des Tumorsuppressors IRF8 deletiert werden. Auch bei der akuten Promyelozytenleukämie, bei der unlängst dramatische therapeutische Erfolge durch die Kombinationstherapie aus hochdosierte All-trans-Retinsäure (ATRA) und Arsentrioxid erzielt werden konnten (Mathews et al. 2006; Tatham et al. 2008; Wang und Chen, 2008; Zhang et al. 2010), wird die Transformation nicht durch die Gentranslokation t(15;17) allein erklärt, sondern es müssen weitere genetische Ereignisse hinzutreten, wie z. B. die Tandemduplikation im Rezeptortyrosinkinasegen FLT3 (sog. FLT3-ITD), die dann zusammen die Transformation ergeben (Kelly et al. 2002). In letzter Zeit wurden durch die Einführung sensitiver und hochauflösender DNA-Sequenziertechniken großartige Erfolge bei der Klärung der klonalen Progression individueller Tumoren erzielt. Als Beispiel dient hier wieder die akute myeloische Leukämie, aber auch beim Mammakarzinom oder beim malignen Melanom wurde deutlich, dass es so genannte Treiber- und Beifahrerveränderungen gibt, die sich im Laufe der Erkrankung auch verändern können. Als Beispiel der genetischen Ereignisse der klonalen Evolution zeigt Abb. 3 die Aberrationen verschiedener Patienten mit akuter myeloischer Leukämie.

Epigenetik

Die bisher beschriebenen genetischen Veränderungen betrafen das Gen selbst. Epigenetik beschreibt, was – ohne die Gensequenz zu verändern – „auf“ (Griech.: ɛπι: auf, darauf) diese Gensequenz „hinauf kommt“. Die DNA ist ein extrem kompaktes großes Molekül. Diese Kompaktheit gelingt durch Verpackung im Zellkern in Nukleosomen. Ein Nukleosom beschreibt die zweifache Umwindung der DNA um ein Oktamer von Histonproteinen. Die enge Nachbarschaft ermöglicht nicht nur die extreme Verpackung, sondern auch eine strenge Regulation der DNA-Transkription durch Modifikation der sie verpackenden Histone. In den letzten Jahren ist erkannt worden, dass Veränderungen dieser epigenetischen Codes bei der malignen Transformation eine zentrale Rolle spielen.
Es werden epigenetische Kodierungen der DNA-Methylierung an CpG – Stellen des Genoms, die man häufig in regulatorischen DNA-Sequenzen trifft – von Histonmodifikationen unterschieden. Die DNA-Methylierung sog. CpG-Inseln führt im Allgemeinen zum Abschalten eines Gens. Somit ist in der Tat eine DNA-Methylierung in Tumorzellen überproportional häufig in Promotoren bestimmter Tumorsuppressorgene, z. B. p16Ink4a, oder PTEN (Tab. 2) zu finden. Inhibitoren der DNA-Methyltransferasen wie z. B. Azacytidin oder Decitabin sind zugelassen für bestimmte hämatologische Neoplasien, so zur Behandlung bestimmter MDS-Formen, werden aber auch bei der Therapie des älteren Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) häufiger eingesetzt (bisher keine Zulassung).
Zu diesen epigenetischen DNA-Modifikationen kommen Änderungen der die DNA verpackenden Histone. Diese Histonmodifikationen können an verschiedenen Aminosäuren auftreten, häufig an Lysinresten, wo Methylierungen, Acetylierungen oder auch Phosphorylierungen unterschiedliche Konsequenzen nach sich ziehen können (Übersicht z. B. Dawson und Kouzarides, 2012; Dawson et al. 2012). Relevant ist wiederum, dass diese Codes prinzipiell revertierbar und somit beeinflussbar sind. So sind bestimmte Medikamente wie Histondeacetylasehemmer bei verschiedenen Erkrankungen wie rezidivierten T-Zell-Lymphomen recht wirksam.

Tumormikroumgebung

Die oben dargestellten Fakten betreffen ausschließlich die Tumorzellen selbst. In den letzten Jahren ist klar geworden, dass Tumoren massiv von anderen, an sich „benignen“ Zellen des Organismus beeinflusst werden können, sowohl positiv wie auch negativ. Ursprünglich hatte man angenommen, dass z. B. Immunzellen (T-, B-Zellen oder auch Makrophagen) vor allem Tumorzellen eingrenzen, wenn nicht töten sollten und würden. Es hat sich herausgestellt, dass z. B. insbesondere Makrophagen, aber auch bestimmte Fraktionen von T-Zellen klare tumorwachstumsfördernde Signale abgeben, die für Initiation, Progression und auch Metastasierung verantwortlich sein können. Aber auch inerte Zellen wie Fibroblasten oder mesenchymale Stammzellen greifen in die Tumorbiologie ein, z. B. indem sie bestimmte Tumorstammzellnischen formen. Es würde den Rahmen sprengen, wenn man hier auf die grundsätzlichen biologischen Gegebenheiten eingehen würde. Verwiesen sei auf Übersichtsarbeiten (z. B. Fridman et al. 2012).
Für den Kliniker ist relevant, dass das System im Prinzip revertierbar ist. Ein möglicherweise bisher unterschätzter Anteil der Wirksamkeit monoklonaler Antikörper in der Therapie maligner Erkrankungen dürfte die Rekrutierung einer Immunantwort sein (z. B. Taylor et al. 2007). Ein hervorragendes Beispiel in dieser Richtung stellt die Einführung des monoklonalen Antikörpers Blinatumomab dar. Blinatumomab wurde von Kufer et al entwickelt und begründet die Klasse kleiner, einzelkettiger monoklonaler bispezifischer Antikörper (Abb. 4). Im Falle von Blinatumomab werden CD3-positive zytotoxische T-Zellen an CD19-positive Blasten von akuten lymphatischen Leukämien bzw. Lymphomen herangeführt und lysieren diese mit teilweise spektakulären klinischen Ergebnissen (Bargou et al. 2008; Klinger et al. 2012; Topp et al. 2012, 2011).
Glossar
Acetylierung
Veränderung, bei der eine Acetylgruppe z. B. in ein Histonprotein eingefügt wird. Acetylierung ist wie viele andere Veränderungen eine posttranslationale Modifikation von Proteinen, z. B. bei Histonen, Tubulinen oder auch dem wichtigsten Tumorsuppressor p53.
Allel
Variation der Gensequenz eines bestimmten Gens, die aber für dasselbe Gen kodiert. Für jedes Gen liegen grundsätzlich zwei Allele vor (eines von der Mutter, eines vom Vater).
Aminosäurecode
Man kann Aminosäuren mit einem Buchstaben abkürzen. Das ist für Kliniker insofern wichtig, als dass manche Medikamente nur dann wirken, wenn bestimmte Mutationen vorhanden sind, oder eben umgekehrt. Der Code lautet wie folgt:
G – Glycine (Gly)
P – Proline (Pro)
A – Alanine (Ala)
V – Valine (Val)
L – Leucine (Leu)
I – Isoleucine (Ile)
M – Methionine (Met)
C – Cysteine (Cys)
F – Phenylalanine (Phe)
Y – Tyrosine (Tyr)
W – Tryptophan (Trp)
H – Histidine (His)
K – Lysine (Lys)
R – Arginine (Arg)
Q – Glutamine (Gln)
N – Asparagine (Asn)
E – Glutamic Acid (Glu)
D – Aspartic Acid (Asp)
S – Serine (Ser)
T – Threonine (Thr)
Angiogenese
Prozess der Gefäßbildung. Neoangiogenese beschreibt dabei Gefäßneubildung. Therapeutisch ist dies insofern interessant, da Tumorzellen sich ihre Mikroumgebung schaffen, für ihren Stoffwechsel natürlich Sauerstoff und Substrate benötigen und daher Neoangiogenese bei vielen Tumorarten essenziell für den Progress der Tumorerkrankung sein dürfte.
Apoptose
Aktiver, energieverbrauchender Zelltod, der für die Organogenese und Entwicklung z. B. des Immunsystems essenziell ist. Viele Tumorgene greifen direkt in die Apoptose ein und inhibieren diese.
Basenpaare
Die Spezifität der Information der DNA wird durch die Basenfolge kodiert, wobei die DNA die Basen Adenin (A), Thymidine (T), Cytosin (C) und Guanin (G) enthält. In der RNA wird Thymidine durch Uracil (U) ersetzt. A paart mit T (oder U), und C mit G.
ChIP-Seq
Eine Technik, bei der mittels antikörpervermittelter Immunpräzipitation (z. B. gegen einen Transkriptionsfaktor) die an den Faktor gebundene DNA sequenziert und somit ermittelt wird, woran ein solcher Faktor in der DNA bindet.
CGH
Komparative genomische Hybridisierung. Man vergleicht genomische DNA zweier Gewebe (z. B. Tumor und k3orrespondierendes Normalgewebe), die mit unterschiedlichen Farben markiert wurden, und kann so über chromosomale Gewinne und Verluste Aussagen treffen.
Chromatin
Die Einheit von DNA und sie umgebenden Proteinkomplexen nennt man Chromatin. Das Chromatin ist die Grundlage der Chromosomen. Chromatinveränderungen werden über Histonmodifikationen (Acetylierung, Methylierung) oder DNA-Methylierung vorgenommen.
Chromosom
Stetiges Chromatinstück mit verschiedenen Abschnitten, die aus Exonen, Intronen und anderen Regionen bestehen und somit Träger der Erbinformation sind. Der Buchstabe „p“ bezeichnet den kurzen, „q“ den langen Arm. Menschliche Zellen weisen 22 Paare von Autosomen und ein Paar Geschlechtschromosomen auf; 46 XX wäre also der Karyotyp einer Frau, 46 XY eines Mannes.
CpG-Inseln
Etwa die Hälfte der Promotorregionen bestehen aus sogenannten CpG-Inseln. Das C steht für Cytosin, das G für Guanin, und das p notiert das Phosphat dazwischen. CpG-Inseln sind häufig Orte von Methylierungsveränderungen.
Deletion
Ausschalten eines Genes durch Verlust der chromosomal kodierenden Region.
Dimerisierung
Sehr häufig in der Biologie beobachtetes Phänomen, dass ein Protein alleine einen Partner bindet, um dann die entsprechenden Signalübertragungsphänomene auszulösen.
DNA
Meist als doppelsträngige genomische DNA im Zellkern vorliegende Erbsubstanz.
DNA-Methylierung
Modifikation bestimmter Cytosinreste der genomischen DNA zur Regulation von Genexpression. Methylierte Promotorregionen sind normalerweise ein Signal zum Abschalten des Genes.
Exon
In der genomischen DNA liegende Sequenz, die später für ein Protein kodiert.
Gen-Array
Auf Expression (Transkription) oder genomischer DNA basierende Chips, bei der eine große Anzahl verschiedener Genfragmente simultan hybridisiert werden kann.
Heterozygotie
Beide Allele eines Gens sind unterschiedlich.
Histone
Proteine, um die die DNA gewunden ist. Histone spielen eine wichtige Rolle bei der Genexpression.
Histonacytelierung
Modifikation der Histone, um Genexpression zu ermöglichen.
Histondeacytelasen
Enzyme, die durch Abspalten der Acetylreste des Histons Genexpression reduzieren.
Homozygotie
Beide Allele tragen dieselbe Sequenz.
Hybridisierung
DNA-DNA-, RNA-DNA- oder RNA-DNA-Interaktion durch das für die DNA typische Basenpaar-Bindungsverhalten.
Imprinting
Bei einigen Genen kommt es darauf an, dass das Allel von einem bestimmten Elternpaar exprimiert sein muss, um Krankheit zu verhindern. Hierbei ist es also essenziell, dass das Gen immer vom Vater, nicht aber von der Mutter vererbt werden darf (und umgekehrt). Der nichtmendelsche Erbgang wurde für einige Erbkrankheiten gefunden. Dieser Modus wird Imprint genannt.
Intron
In der genomischen DNA zwischen den exonischen Sequenzen liegende DNA-Sequenz.
Knock-out-Maus
Maus, bei der ein bestimmtes zu studierendes Gen entweder in allen von der Keimbahn abstammenden Zellen ausgeschaltet ist oder nur in bestimmten Zellen (zweites = konditionell).
miRNA
Mikro-RNA. RNA-Spezies, die auch in eukaryonten Zellen Genexpression reguliert. Dabei ist eine miR (Abkürzung für Mikro-RNA) häufig für die Regulation einer großen Anzahl von Genen verantwortlich. miR können Onkogene wie auch Tumorsuppressorgene regulieren und sind damit selbst Onkogene.
LOH
„Loss of heterozygosity“. Ein Schlüsselbegriff, der beschreibt, dass in Tumorgewebe häufig die Balance zwischen väterlichen und mütterlichen Allelen zerstört ist und ein Allel (von der Theorie das, welches das normale Gen trägt) verloren gegangen ist und somit das mutierte Allel seine onkogene Wirkung besser ausüben kann. LOH ist ein Charakteristikum für Tumorsuppressorgene.
Nukleosom
Einheit im Zellkern, bestehend aus einem Komplex von viermal zwei Histonproteinen (Oktamer) und der doppelt umwindenden DNA.
Onkogene
Gene, die in mutiertem Zustand für transformierende Proteine kodieren.
Onkogene Abhängigkeit
Tumorzellen sind oft von einem zentralen Signalweg abhängig. Dadurch kann eine gewisse Selektivität von Signalinhibitoren, wie z. B. Imatinib, erklärt werden.
P53
Paradebeispiel eines Tumorsuppressors. Das am häufigsten in menschlichen Tumoren mutierte Protein. Vielfältige Funktionen, z. B. für den Zellzyklusarrest nach DNA-Schaden oder Induktion der Apoptose.
PCR
Polymerasekettenreaktion: In-vitro-Klonierung (Vervielfältigung) der DNA oder – nach reverser Transkription – RNA. Theoretisch wird aus einer DNA-Kopie in jedem PCR-Zyklus eine Verdopplung der DNA-Menge generiert.
Promotor
Genregion mit DNA-Sequenzen, die Genexpression meist in Cis-Stellung regulieren.
Proteasom
Mülleimer der Zelle zum Abbau der nicht mehr verwendbaren intrazellulären Proteine.
Protoonkogene
Normale Vorläufer der Onkogene ohne die Mutation mit transformierenden Eigenschaften.
Punktmutation
Eine Base in den kodierenden Sequenzen wird so verändert, dass eine Proteinsequenz mit neuer und onkogener Aktivität entsteht (z. B. RAS-Mutation, Mutation der Abl-Kinase unter Imatinibtherapie).
Ras
Ras-Gene kodieren für kleine G-Proteine (ca. 21 kD) mit essenzieller Funktion in sehr vielen und verschiedenen Signalwegen. Sie sind hochkonserviert und finden sich bereits in Hefen. Als onkogenes Ras kommen Ras-Proteine bei fast allen Tumoren vor; am häufigsten sind onkogene Ras-Mutationen beim Pankreaskarzinom (90 %). Das Ras-Protein wird onkogen, indem eine Base mutiert und somit aus z. B. Glycin ein Valin an Codon 12 wird. Dadurch wird die GTPase-Aktivität dauerhaft intrinsisch aktiviert. Bei normalen Zellen führt onkogenes Ras allerdings zur Induktion von Seneszenz („Fail-safe“-Mechanismus).
Rb (Retinoblastom)
Erstes kloniertes Tumorsuppressorprotein. Beim kindlichen Retinoblastom wird immer ein kompletter Funktionsverlust beobachtet. Funktionsverluste sind auch bei anderen Tumoren beschrieben, z. B. beim kleinzelligen Bronchialkarzinom. Rb spielt eine Hauptrolle bei der Inhibition der Induktion des Transkriptionsfaktors E2F. Im dephosphorylierten Zustand inhibiert Rb den Eintritt in den Zellzyklus.
Ribosom
Ort der Proteinbiosynthese.
RNA
Häufig nicht so stabile und häufig der Kommunikation oder Regulation dienende Nukleinsäure. Liegt meist einzelsträngig vor. Beispiele sind tRNA, mRNA. Neue Familienmitglieder sind short interfering RNA (siRNA) und Mikro-RNA (miRNA).
RNA-i
Inhibitorische RNA.
ROS
„Reactive oxygen species“: radikale Sauerstoffspezies oder veraltet Sauerstoffradikal; sie spielen im Metabolismus von Tumorzellen und in der gesamten Genese genetischer Schäden von Tumorzellen, wie auch bei der Response auf Chemotherapie, eine prädominante Rolle.
Seneszenz
Zellbiologischer Vorgang, bei dem eine Zelle aus dem Zyklus heraustritt, nicht stirbt und nur noch einen minimalen Stoffwechsel aufweist. Marker: β-Galaktosidase.
Serin/Threoninkinase
Protein, das entweder am eigenen Molekül, an identischen Molekülen oder anderen Proteinen die Aminosäuren Serin oder Threonin phosphoryliert.
si/shRNA
„Short interfering“ oder „short hairpin“ RNA; RNA-Spezies, die durch sehr kurze und teilweise repetitive Sequenzen gekennzeichnet ist und die über Bildung von Doppelsträngen mit anderen RNA-Molekülen Transkription regulieren kann.
Signaltransduktion
Signalübermittlung, meist gemeint als Informationsstruktur der Zelle, die für die Signalübermittlung von extra- nach intrazellulär verwendet wird.
Silencing.
Abschalten des Genes durch Modifikation der Genregulation (typisches Beispiel: Methylierung von Promotorregionen bestimmter Tumorsuppressorgene).
SNP
„Single nucleotide polymorphism“: Polymorphismen, die etwa alle 100 Basenpaare im menschlichen Genom die höchste Polymorphie aufweisen. SNPs (gesprochen: „Snip“) werden dabei nur diejenigen Basenveränderungen genannt, die mindestens bei 1 % der menschlichen Population zu finden ist.
SNV
„Single nucleotide variant“: Hierbei ist unklar, ob es eine echte relevante Mutation oder ein SNP ist.
Splicing/Spleißen
Herausschneiden von RNA-Sequenzen aus dem primären Transkript, sodass das sekundär entstehende Transkript keine intronischen Sequenzen enthält.
Sumoilierung
Veränderung eines Proteins z. B. vor der Degradation. Einige Proteine können im sumoilierten Zustand aber auch aktiv sein, z. B. p53.
Stammzelle
Vorläuferzelle, die durch drei Eigenschaften charakterisiert ist: 1. Selbsterneuerungsfähigkeit, 2. Differenzierbarkeit in alle Linien, die für das entsprechende Organ charakteristisch sind, 3. unbegrenzte Proliferationsfähigkeit.
STATs
„Signal transducer and activator of transcription“: Signalaktivatoren, die von z. B. Zytokinrezeptoren im Zytoplasma aktiviert (= phosphoryliert) werden können und ein Überlebenssignal durch transkriptionelle (im Kern lokalisierte) Genaktivatierung vermitteln. Sehr wichtig bei der BcrAbl-induzierten Transformation; auch die bei anderen myeloproliferativen Erkrankungen beobachtete Jak2-Mutation transformiert über STAT-Aktivierung.
Telomer
Ende eines Chromosoms. Korreliert mit innerer Uhr. Telomerase sind Enzyme, die Telomersequenzen wieder rekonstituieren sollen.
Tier
Versuchsreihe; in Publikationen über genomische Sequenzierdaten definieren Tiers unterschiedliche Reihen von Mutationen; häufig z. B. Tier 1: Aminosäureaustauschmutationen sowie Spleißmutationen und Mutationen in RNA-kodierenden Genen; Tier 2: Mutationen in hochkonservierten Genomorten oder Regionen, die regulatorische Funktion ausüben könnten; Tier 3: Mutationen in Regionen, die nicht repetitiv sind und nicht Tier 2 erfüllen; Tier 4: der Rest (nach Mardis et al. New Engl J Med 2009).
Transgene Maus
Maus, bei der ein so genanntes Transgen entweder in allen von der Keimbahn abstammenden Zellen oder nur in bestimmten Organen exprimiert wird. Häufig in der molekularen Onkologie verwendetes Modell, um die Wirkung bestimmter Gene zu studieren.
Transkriptionsfaktor
Protein, das mit DNA interagiert und Transkription reguliert.
Transkription
Umschreiben der genomischen DNA in primäre Messenger-RNA (mRNA).
Translation
Umschreiben der mRNA in Protein. Findet am Ribosom statt.
Translokation
Zum Beispiel durch Chromosomenstrangbrüche verursachte neue Nachbarschaft eines Genes an einem anderen Ort (z. B. Translokation t(9;22) bei dem bekannten Philadelphia-Chromosom). Prädominanter Mechanismus der onkogenen Aberration bei vielen Leukämien und Lymphomen.
Triplets
Je drei Basen kodieren für eine Aminosäure.
Tumorsuppressorgen
Gen, das für Proteine kodiert, die negativ-regulierende Eigenschaften haben. Beispiel: p53, p16, p21, p27, rb.
Tyrosinkinase
Protein, das entweder am eigenen Molekül, an identischen Molekülen oder anderen Proteinen Tyrosin phosphoryliert. Tyrosinphosphorylierung stellt einen grundlegenden Mechanismus der Signalübermittlung eukaryonter Zellen dar.
Ubiquitinilierung
Vorgang, bei dem ein Molekül an Proteine angelagert wird, um den Abbau dieses Proteins im Proteasom zu induzieren.
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