Morbus Behcet

Der Morbus Behçet ist eine Vaskulitis variabler Gefäße gemäß der aktuellen Chapel-Hill-Nomenklatur der Vaskulitiden. Histologisch liegt meist eine leukozytoklastische Vaskulitis vor. Es können sowohl arterielle als auch venöse Gefäße aller Kaliber betroffen sein. Die Erkrankung ist nach dem türkischen Dermatologen Hulusi Behçet benannt, der 1937 über das Krankheitsbild publizierte. Häufig wird die Erkrankung auch als Morbus Adamantiades-Behçet bezeichnet, um dem griechischen Ophthalmologen Benediktos Adamantiades Tribut zu zollen, der die Erkrankung ebenfalls in der gleichen Zeit beschrieb.

Die Pathogenese des Morbus Behçet ist noch unbekannt. Es mehren sich jedoch die Hinweise, dass neben einer starken genetischen Komponente Störungen im angeborenen, unspezifischen Immunsystem und Umweltfaktoren (unter anderem bakterielle Infektionen) eine wesentliche Rolle spielen. Die wesentlichste und am längsten bekannte genetische Assoziation ist die mit HLA-B51, das bei 40–70 % aller Patienten nachweisbar ist. Diese macht jedoch nur ca. 20 % der genetischen Einflüsse bei Morbus Behçet aus. Diverse Assoziationsstudien weltweit, insbesondere aber die genomweiten Assoziationsstudien haben in jüngerer Zeit weitere Genloci aufzeigen können, welche die Wahrscheinlichkeit erhöhen, an einem Morbus Behçet zu erkranken. Diese wird dann als Odds Ratio angegeben. Dieser Wert liegt für HLA-B51 bei 5–7, für andere Genloci wie HLA-A26, PSOR1S1, ERAP-1, STAT-4, IL-12/IL-23-Rezeptor-Gene oder das IL-10-Gen liegen sie bei 1,4–2, also deutlich niedriger. Eine wesentlich Rolle in der Pathogenese der Erkrankung scheinen die Gamma/delta-T-Zellen, natürliche Killerzellen und neutrophile Granulozyten zu spielen. Auf Zytokinebene scheint es sich um eine Th-1-Erkrankung zu handeln. Letztlich findet sich eine Überaktivität der neutrophilen Granulozyten und eine Vermehrung der Gamma/delta-T-Zellen sowie eine Erhöhung diverser proinflammatorischer Zytokine. Es scheint sich nicht um eine klassische Autoimmunerkrankung, sondern um eine Erkrankung zu handeln, die sich pathophysiologisch zwischen den Autoimmun- und den autoinflammatorischen Erkrankungen eingruppieren lässt. So können Reize wie psychischer Stress, operative Eingriffe, zahnärztliche Behandlungen, aber auch manche Impfungen oder Infekte zu Schüben oder Erstmanifestationen eines Morbus Behçet führen.

Die Prävalenz des Morbus Behçet ist weltweit sehr unterschiedlich. In der Türkei liegt sie bei bis zu 360 Fällen pro 100.000 Einwohner, in Deutschland wird die Prävalenz unter deutschstämmigen Menschen auf 0,6 pro 100.000 Einwohner geschätzt, bei in Deutschland lebenden Menschen türkischer Herkunft liegt sie bei ca. 45 pro 100.000 Einwohner. Das Alter bei Erstmanifestation liegt meist zwischen dem 25. und 35. Lebensjahr. In Ländern, in denen die Erkrankung häufiger ist, sind Männer dreimal häufiger betroffen als Frauen, in Deutschland besteht keine Geschlechterpräferenz.

Das häufigste Symptom sind rezidivierende orale Aphthen. Diese treten mehrmals im Jahr auf, sind extrem schmerzhaft, befinden sich auch am weichen Gaumen oder auf und unter der Zunge und heilen sehr langsam – innerhalb von 10–14 Tagen – ab. Die Aphthen können auch Narben hinterlassen. Diese Aphthen sind oft das erste Symptom der Erkrankung und werden von den Patienten erst auf dezidierte Nachfrage berichtet. Für die Klassifikation oder Diagnose der Erkrankung gibt es Kriterienkataloge, wobei die Kriterien der Internationalen Studiengruppe von 1990 (Criteria for diagnosis 1990) für den Einschluss von Patienten in Studien verwendet werden sollen, wohingegen die neueren internationalen Kriterien (International Team for the Revision of the International Criteria for Behcet’s Disease 2014) mit einer Addition von Punkten für verschiedene Symptome sensitiver, aber unspezifischer sind und für die frühzeitiger Diagnose dienen sollen. Beide Kriterienkataloge sind in Tab. 1, 2 und 3 dargestellt. Die Häufigkeit der verschiedenen Symptome ist in Tab. 4 aufgeführt.

Die Diagnose kann gestellt werden, wenn eine bestimmte Anzahl der in Tab. 2 genannten Symptome bei einem Patienten vorhanden ist und häufigere Differenzialdiagnosen ausgeschlossen sind. Die häufigste Symptomkombination in der eigenen Patientenkohorte und im Deutschen Register für Morbus Adamantiades-Behçet sind orale Aphthen, Hautsymptome, die Oligoarthritis und die Augenbeteiligung, gefolgt von genitalen Aphthen.

Für den Morbus Behçet gibt es keinen beweisenden diagnostischen Laborparameter. Meist sind serologische Entzündungszeichen vorhanden, wenn diese trotz fehlender offensichtlicher Klinik persistieren, sollte an das Vorliegen einer Beteiligung großer Gefäße (zum Beispiel einer Aortitis) gedacht und eine entsprechende Bildgebung mittels MRT oder PET-CT veranlasst werden, zumindest aber ein CT des Thorax zum Ausschluss pulmonalarterieller Aneurysmata. Die Bestimmung von HLA-B51 kann als zusätzlicher Baustein bei der Diagnosestellung dienen, es ist aber zu bedenken, dass auch in der gesunden Bevölkerung je nach Herkunft HLA-B51 in 8–18 % nachweisbar ist. Der Pathergietest sollte immer durchgeführt werden (Tab. 4), ein negativer Ausfall schließt aber einen Morbus Behçet nicht aus. Bei Patienten mit orogenitalen Aphthen, Arthritis und/oder Hautveränderungen sollte auch bei fehlender entsprechender Symptomatik eine Koloskopie zum Ausschluss der Differenzialdiagnose einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung durchgeführt werden.

Da der Morbus Behçet ein sehr vielfältiges Symptombild bietet, sind auch die möglichen Differenzialdiagnosen, je nach vorhandener Symptomatik, vielfältig und nach Symptomen geordnet in Tab. 5 dargestellt.

Die Therapie des Morbus Behçet richtet sich nach der Schwere bzw. den vorhandenen Organmanifestationen sowie der Häufigkeit der Schübe (Tab. 6).

Von der EULAR (European League Against Rheumatism) wurden 2008 Therapieempfehlungen (Hatemi et al. 2008) herausgegeben, die bis auf einige unbedeutendere Aktualisierungen auch heute noch ihre Gültigkeit haben. Diese sind in Tab. 7 zusammengefasst.

Anzumerken ist hier, dass Ciclosporin A offenbar das Auftreten von ZNS-Manifestationen begünstigt und bei Patienten mit ZNS-Manifestationen in der Anamnese nach Möglichkeit nicht eingesetzt werden sollte. Bei der Augenbeteiligung ist primär Azathioprin zu bevorzugen, bei Ineffektivität kommen, je nach Schwere der Manifestation, Ciclosporin A, TNF-Antagonisten (vorzugsweise Infliximab oder Adalimumab, hierzu existieren die meisten Fallserien) oder Interferon-alpha infrage. Während es offenbar in vielen Fällen möglich ist, das Interferon abzusetzen, ohne dass es zu okulären Rezidiven kommt, gelingt das mit den TNF-Antagonisten meist nicht. Insofern wäre hier eventuell Interferon zu bevorzugen. Zu beachten ist allerdings das Nebenwirkungsspektrum (vor allem Depressionen, Auslösung von Autoimmunerkrankungen, Zytopenien, Fieber), da Interferon zu Beginn der Therapie relativ hoch dosiert werden muss (3–6 Millionen I.E. täglich subkutan, Erhaltungstherapie mit 3 Millionen I.E. pro Woche).

Insgesamt verhält es sich leider so, dass die Evidenz für die Therapie des Morbus Behçet in Form von randomisierten Studien nur für Azathioprin, Ciclosporin A und Thalidomid vorhanden ist, ansonsten existieren nur Fallserien oder sehr kleine prospektive Studien. Bei den meisten auch von der EULAR empfohlenen Therapieoptionen handelt es sich um „Off-label“-Therapien. Eine „Zulassung“ im weiteren Sinne gibt es nur für Azathioprin, Ciclosporin A bei der Augenbeteiligung und Cyclophosphamid. Aktuell werden mehrere randomisierte Studien, unter anderem mit dem PDE5-Antagonisten Apremilast und mit Interleukin-1-Antagonisten durchgeführt.

Letztlich hängt die Prognose davon ab, welche Organmanifestationen vorliegen und wie gut und schnell behandelt wird. Die bisher bekannten prognostischen Faktoren sind in Tab. 7 zusammengefasst. Neurologische Manifestationen hinterlassen leider nicht selten residuelle neurologische Ausfälle, bei pulmonalarteriellen Aneurysmata liegt im Falle von Blutungen auch heute die Mortalität noch bei über 50 %. Bei der Augenbeteiligung mit Panuveitis und retinaler Vaskulitis kam es bis vor wenigen Jahren noch innerhalb von 5–10 Jahren zur Erblindung des betroffenen Auges, unabhängig von der durchgeführten Immunsuppression (inklusive Azathioprin und Cyclophosphamid). Dies scheint sich heute deutlich verbessert zu haben, in den zu TNF-Antagonisten und Interferon-alpha publizierten Fallserien lag die Erblindungsrate unter 1 %.