DGIM Innere Medizin
Autoren
Ina Kötter

Morbus Behcet

Der Morbus Behçet ist eine Vaskulitis variabler Gefäße gemäß der aktuellen Chapel-Hill-Nomenklatur der Vaskulitiden. Histologisch liegt meist eine leukozytoklastische Vaskulitis vor. Das häufigste Symptom sind rezidivierende orale Aphthen. Zur Diagnose sollte ein Pathergietest, ggf. auch CT des Thorax und Bestimmung von HLA-B51 durchgeführt werden. Die Therapie des Morbus Behçet richtet sich nach der Schwere bzw. den vorhandenen Organmanifestationen sowie der Häufigkeit der Schübe. Es gelten noch die von der EULAR 2008 herausgegebenen Therapieempfehlungen.

Definition

Der Morbus Behçet ist eine Vaskulitis variabler Gefäße gemäß der aktuellen Chapel-Hill-Nomenklatur der Vaskulitiden. Histologisch liegt meist eine leukozytoklastische Vaskulitis vor. Es können sowohl arterielle als auch venöse Gefäße aller Kaliber betroffen sein. Die Erkrankung ist nach dem türkischen Dermatologen Hulusi Behçet benannt, der 1937 über das Krankheitsbild publizierte. Häufig wird die Erkrankung auch als Morbus Adamantiades-Behçet bezeichnet, um dem griechischen Ophthalmologen Benediktos Adamantiades Tribut zu zollen, der die Erkrankung ebenfalls in der gleichen Zeit beschrieb.

Pathophysiologie

Die Pathogenese des Morbus Behçet ist noch unbekannt. Es mehren sich jedoch die Hinweise, dass neben einer starken genetischen Komponente Störungen im angeborenen, unspezifischen Immunsystem und Umweltfaktoren (unter anderem bakterielle Infektionen) eine wesentliche Rolle spielen. Die wesentlichste und am längsten bekannte genetische Assoziation ist die mit HLA-B51, das bei 40–70 % aller Patienten nachweisbar ist. Diese macht jedoch nur ca. 20 % der genetischen Einflüsse bei Morbus Behçet aus. Diverse Assoziationsstudien weltweit, insbesondere aber die genomweiten Assoziationsstudien haben in jüngerer Zeit weitere Genloci aufzeigen können, welche die Wahrscheinlichkeit erhöhen, an einem Morbus Behçet zu erkranken. Diese wird dann als Odds Ratio angegeben. Dieser Wert liegt für HLA-B51 bei 5–7, für andere Genloci wie HLA-A26, PSOR1S1, ERAP-1, STAT-4, IL-12/IL-23-Rezeptor-Gene oder das IL-10-Gen liegen sie bei 1,4–2, also deutlich niedriger. Eine wesentlich Rolle in der Pathogenese der Erkrankung scheinen die Gamma/delta-T-Zellen, natürliche Killerzellen und neutrophile Granulozyten zu spielen. Auf Zytokinebene scheint es sich um eine Th-1-Erkrankung zu handeln. Letztlich findet sich eine Überaktivität der neutrophilen Granulozyten und eine Vermehrung der Gamma/delta-T-Zellen sowie eine Erhöhung diverser proinflammatorischer Zytokine. Es scheint sich nicht um eine klassische Autoimmunerkrankung, sondern um eine Erkrankung zu handeln, die sich pathophysiologisch zwischen den Autoimmun- und den autoinflammatorischen Erkrankungen eingruppieren lässt. So können Reize wie psychischer Stress, operative Eingriffe, zahnärztliche Behandlungen, aber auch manche Impfungen oder Infekte zu Schüben oder Erstmanifestationen eines Morbus Behçet führen.

Epidemiologie

Die Prävalenz des Morbus Behçet ist weltweit sehr unterschiedlich. In der Türkei liegt sie bei bis zu 360 Fällen pro 100.000 Einwohner, in Deutschland wird die Prävalenz unter deutschstämmigen Menschen auf 0,6 pro 100.000 Einwohner geschätzt, bei in Deutschland lebenden Menschen türkischer Herkunft liegt sie bei ca. 45 pro 100.000 Einwohner. Das Alter bei Erstmanifestation liegt meist zwischen dem 25. und 35. Lebensjahr. In Ländern, in denen die Erkrankung häufiger ist, sind Männer dreimal häufiger betroffen als Frauen, in Deutschland besteht keine Geschlechterpräferenz.

Klinik

Das häufigste Symptom sind rezidivierende orale Aphthen. Diese treten mehrmals im Jahr auf, sind extrem schmerzhaft, befinden sich auch am weichen Gaumen oder auf und unter der Zunge und heilen sehr langsam – innerhalb von 10–14 Tagen – ab. Die Aphthen können auch Narben hinterlassen. Diese Aphthen sind oft das erste Symptom der Erkrankung und werden von den Patienten erst auf dezidierte Nachfrage berichtet. Für die Klassifikation oder Diagnose der Erkrankung gibt es Kriterienkataloge, wobei die Kriterien der Internationalen Studiengruppe von 1990 (Criteria for diagnosis 1990) für den Einschluss von Patienten in Studien verwendet werden sollen, wohingegen die neueren internationalen Kriterien (International Team for the Revision of the International Criteria for Behcet’s Disease 2014) mit einer Addition von Punkten für verschiedene Symptome sensitiver, aber unspezifischer sind und für die frühzeitiger Diagnose dienen sollen. Beide Kriterienkataloge sind in Tab. 1, 2 und 3 dargestellt. Die Häufigkeit der verschiedenen Symptome ist in Tab. 4 aufgeführt.
Tab. 1
Klassifikationskriterien der Internationalen Studiengruppe von 1990
Rekurrierende orale Aphthose
Kleine oder große aphthöse oder herpetiforme Ulzerationen, die mindestens dreimal in einer zwölfmonatigen Periode wiederkehren
ZUSÄTZLICH zwei der folgenden Manifestationen:
Rekurrierende genitale Läsionen
Aphthöse Ulzerationen oder Vernarbungen
Augenläsionen
Uveitis anterior, Uveitis posterior oder Zellen im Glaskörper bei der Spaltlampenuntersuchung oder retinale Vaskulitis, beobachtet von einem Ophthalmologen
Hautläsionen
Erythema nodosum, Pseudofollikulitis oder papulopustulöse Läsionen oder akneiforme Knötchen bei postadoleszenten Patienten ohne Steroidtherapie
Positiver Pathergietest
Intrakutaner Nadelstich mit einer Entstehung einer Papulopustel 21-G-Kanüle am Unterarm (Innenseite) abgelesen durch einen Arzt nach 24–48 Stunden
Tab. 2
Internationale (ICBD) Diagnosekriterien von 2014
Symptom
Punkte
Okuläre Veränderungen
2
Genitale Aphthen
2
Orale Aphthen
2
Hautläsionen
1
Neurologische Manifestationen
1
Vaskuläre Manifestationen
1
Positiver Pathergietest
1*
Tab. 3
Bewertung der ICBD Kriterien
Score
Fälle (%)
Kontrollen (%)
Plausibilität für Morbus Behçet
Einfache Klassifikation
≤1
<1
11
Fast sicher kein Morbus Behçet
Kein Morbus Behçet
2
1
72
Morbus Behçet sehr unwahrscheinlich
 
3
4
9
Morbus Behçet möglich, aber unwahrscheinlich
 
4
14
5
Morbus Behçet wahrscheinlich
Morbus Behçet
5
32
3
Morbus Behçet hochwahrscheinlich
 
6
48
<1
Morbus Behçet fast sicher
 
Tab. 4
Symptomhäufigkeiten bei Morbus Behçet
Symptom
Häufigkeit (%)
Orale Aphthen
90
Genitale Aphthen
60–80
Hautveränderungen (Papulopusteln, Erythema nodosa, vaskulitische Ulzera, selten Thrombophlebitiden)
40–94
Oligoarthritis
47–69
Augenbeteiligung (Uveitis anterior, Uveitis posterior, retinale Vaskulitis, Panuveitis)
44–79
Vaskulär (arteriell meist Aneurysmata, venöse Thrombosen)
27, davon 88 % venös (Thrombosen)
Neurologisch (sterile Meningoenzephalitis, Sinusvenenthrombosen, zerebrale Vaskulitis)
8–31
Gastrointestinal (Ileitis terminalis, Pankolitis)
3–30
4–31
Pathergiephänomen/positiver Pathergietest (Ausbildung einer sterilen Papulopustel an der Innenseite des Unterarmes 24–48 Stunden nach intrakutanem Nadelstich)
15–30
Die Diagnose kann gestellt werden, wenn eine bestimmte Anzahl der in Tab. 2 genannten Symptome bei einem Patienten vorhanden ist und häufigere Differenzialdiagnosen ausgeschlossen sind. Die häufigste Symptomkombination in der eigenen Patientenkohorte und im Deutschen Register für Morbus Adamantiades-Behçet sind orale Aphthen, Hautsymptome, die Oligoarthritis und die Augenbeteiligung, gefolgt von genitalen Aphthen.

Diagnostik

Für den Morbus Behçet gibt es keinen beweisenden diagnostischen Laborparameter. Meist sind serologische Entzündungszeichen vorhanden, wenn diese trotz fehlender offensichtlicher Klinik persistieren, sollte an das Vorliegen einer Beteiligung großer Gefäße (zum Beispiel einer Aortitis) gedacht und eine entsprechende Bildgebung mittels MRT oder PET-CT veranlasst werden, zumindest aber ein CT des Thorax zum Ausschluss pulmonalarterieller Aneurysmata. Die Bestimmung von HLA-B51 kann als zusätzlicher Baustein bei der Diagnosestellung dienen, es ist aber zu bedenken, dass auch in der gesunden Bevölkerung je nach Herkunft HLA-B51 in 8–18 % nachweisbar ist. Der Pathergietest sollte immer durchgeführt werden (Tab. 4), ein negativer Ausfall schließt aber einen Morbus Behçet nicht aus. Bei Patienten mit orogenitalen Aphthen, Arthritis und/oder Hautveränderungen sollte auch bei fehlender entsprechender Symptomatik eine Koloskopie zum Ausschluss der Differenzialdiagnose einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung durchgeführt werden.

Differenzialdiagnosen

Da der Morbus Behçet ein sehr vielfältiges Symptombild bietet, sind auch die möglichen Differenzialdiagnosen, je nach vorhandener Symptomatik, vielfältig und nach Symptomen geordnet in Tab. 5 dargestellt.
Tab. 5
Differenzialdiagnosen des Morbus Behçet
Symptom
Differenzialdiagnosen
Orale Aphthen
Habituelle Aphthose, Aphthen bei reaktiver Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, viralen Infekten, Immundefekten, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, Pemphiguserkrankungen, Lichen ruber
Genitale Aphthen
Bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, Lichen ruber, Infektionen
Erythema nodosum
Parainfektiös, medikamentös, bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, Sarkoidose
Papulopusteln
Vaskulitische Ulzera
Andere Hautvaskulitiden
Oligoarthritis
Reaktive Arthritiden, Arthritis psoriatica, Arthritis bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, unklassifizierbare Oligoarthritiden, Spondyloarthritiden inklusive ankylosierende Spondylitis
Augenbeteiligung
Uveitis anterior
Spondyloarthritiden, HLA-B27-assoziierte Uveitis anterior, Uveitis anterior bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
Uveitis posterior
Sarkoidose, infektiöse Ursachen
Retinale Vaskulitis
Andere systemische Vaskulitiden, selten bei Kollagenosen
Vaskulär
Thrombose: Thrombophilie
Aneurysmata: andere systemische Vaskulitiden, Atherosklerose
Neurologisch
Bakterielle Infektionen, andere systemische Vaskulitiden
Gastrointestinal
Bakteriell
Athergie
Selten auch bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und chronisch-myeloischen Leukämien
Generell
Lues und HIV (ausschließen!)

Therapie

Die Therapie des Morbus Behçet richtet sich nach der Schwere bzw. den vorhandenen Organmanifestationen sowie der Häufigkeit der Schübe (Tab. 6).
Tab. 6
Prognostische Faktoren bei Morbus Behçet
Faktor
Kommentar
Geschlecht
Männliches Geschlecht mit ungünstiger Prognose assoziiert
Alter bei Erkrankungsbeginn
Unter 24. Lebensjahr schwerer Verlauf
Krankheitsdauer
Krankheitslast zu Beginn am höchsten
Schwere der Symptome
Bei milden Symptomen keine intensive Therapie erforderlich
Häufigkeit von Rezidiven
Häufige Schübe führen zu früheren irreversiblen Organschäden
Von der EULAR (European League Against Rheumatism) wurden 2008 Therapieempfehlungen (Hatemi et al. 2008) herausgegeben, die bis auf einige unbedeutendere Aktualisierungen auch heute noch ihre Gültigkeit haben. Diese sind in Tab. 7 zusammengefasst.
Tab. 7
EULAR-Therapieempfehlungen (GC Glukokortikosteroide, MB Morbus Behçet)
1. Jeder Patient mit Morbus Behçet und entzündlicher Augenerkrankung, die den hinteren Augenabschnitt betrifft, sollte ein Therapieregime unter Einschluss von systemischen Glukokortikosteroiden und Azathioprin erhalten.
2. Wenn der Patient eine schwere Augenbeteiligung hat, definiert als >2 Linien Abfall des Visus auf einer 10/10-Skala und/oder retinale Beteiligung (retinale Vaskultis oder Beteiligung der Makula), wird empfohlen, entweder Ciclosporin A oder Infliximab in Kombination mit Azathioprin und Glukokortikosteroide einzusetzen, alternativ kann Interferon-alpha mit oder ohne GC eingesetzt werden.
3. Es gibt keine klare Evidenz für die Behandlung der Beteiligung großer Gefäße bei Morbus Behçet. Für die Behandlung der tiefen Venenthrombose bei Morbus Behçet werden Immunsuppressiva wie Glukokortikosteroide, Azathioprin, Cyclophosphamid oder Ciclosporin A empfohlen. Für die Behandlung sowohl pulmonalarterieller als auch peripher arterieller Aneurysmata werden Cyclophosphamid und Glukokortikosteroide empfohlen.
4. Ebenso gibt es keine kontrollierten Daten über oder Evidenz für den Nutzen von Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern oder Fibrinolytika bei den venösen Thrombosen oder arteriellen Läsionen des Morbus Behçet.
5. Es gibt keine evidenzbasierte Behandlung, die für die gastrointestinale Beteiligung bei Morbus Behçet empfohlen werden könnte. Substanzen wie Sulfasalazin, Glukokortikosteroide, Azathioprin, Tumornekrosefaktor(TNF)-Antagonisten und Thalidomid sollten vor eventueller Chirurgie versucht werden, außer in Notfällen.
6. Bei den meisten Patienten mit Morbus Behçet kann die Arthritis mit Colchicin beherrscht werden.
7. Es gibt keine kontrollierten Daten zur Behandlung der ZNS-Beteiligung bei Morbus Behçet. Für die parenchymatöse Beteiligung sollten die Substanzen, die versucht werden, Glukokortikosteroide, Interferon-alpha, Azathioprin, Cyclophosphamid, Methotrexat und TNF-Antagonisten beinhalten. Für die Sinusvenenthrombose werden Glukokortikosteroide empfohlen.
8. Ciclosporin A sollte nicht bei Patienten mit Morbus Behçet und ZNS-Beteiligung eingesetzt werden, außer, wenn es für die Behandlung der Augenbeteiligung unerlässlich ist.
9. Die Entscheidung, eine Haut- und Schleimhautbeteiligung zu behandeln, hängt von der durch den Arzt und Patienten eingeschätzten Schwere ab. Die mukokutane Beteiligung sollte nach den dominanten und kodominanten Manifestationen behandelt werden:
- Topische Behandlung (z. B. lokale GC) sollte die Erstlinientherapie für isolierte orale und genitale Ulzera sein.
- Akneartige Läsionen sind normalerweise nur kosmetisch störend. Deshalb sind hier topische Maßnahmen ausreichend.
- Colchicin sollte bevorzugt werden, wenn die dominante Läsion ein Erythema nodosum ist.
- Ulcera crurum bei Morbus Behçet können unterschiedliche Ursachen haben. Die Behandlung sollte sich hiernach richten.
- Azathioprin, Interferon-alpha und TNF-Antagonisten können in therapierefraktären Fällen in Erwägung gezogen werden.
Anzumerken ist hier, dass Ciclosporin A offenbar das Auftreten von ZNS-Manifestationen begünstigt und bei Patienten mit ZNS-Manifestationen in der Anamnese nach Möglichkeit nicht eingesetzt werden sollte. Bei der Augenbeteiligung ist primär Azathioprin zu bevorzugen, bei Ineffektivität kommen, je nach Schwere der Manifestation, Ciclosporin A, TNF-Antagonisten (vorzugsweise Infliximab oder Adalimumab, hierzu existieren die meisten Fallserien) oder Interferon-alpha infrage. Während es offenbar in vielen Fällen möglich ist, das Interferon abzusetzen, ohne dass es zu okulären Rezidiven kommt, gelingt das mit den TNF-Antagonisten meist nicht. Insofern wäre hier eventuell Interferon zu bevorzugen. Zu beachten ist allerdings das Nebenwirkungsspektrum (vor allem Depressionen, Auslösung von Autoimmunerkrankungen, Zytopenien, Fieber), da Interferon zu Beginn der Therapie relativ hoch dosiert werden muss (3–6 Millionen I.E. täglich subkutan, Erhaltungstherapie mit 3 Millionen I.E. pro Woche).
Insgesamt verhält es sich leider so, dass die Evidenz für die Therapie des Morbus Behçet in Form von randomisierten Studien nur für Azathioprin, Ciclosporin A und Thalidomid vorhanden ist, ansonsten existieren nur Fallserien oder sehr kleine prospektive Studien. Bei den meisten auch von der EULAR empfohlenen Therapieoptionen handelt es sich um „Off-label“-Therapien. Eine „Zulassung“ im weiteren Sinne gibt es nur für Azathioprin, Ciclosporin A bei der Augenbeteiligung und Cyclophosphamid. Aktuell werden mehrere randomisierte Studien, unter anderem mit dem PDE5-Antagonisten Apremilast und mit Interleukin-1-Antagonisten durchgeführt.

Verlauf und Prognose

Letztlich hängt die Prognose davon ab, welche Organmanifestationen vorliegen und wie gut und schnell behandelt wird. Die bisher bekannten prognostischen Faktoren sind in Tab. 7 zusammengefasst. Neurologische Manifestationen hinterlassen leider nicht selten residuelle neurologische Ausfälle, bei pulmonalarteriellen Aneurysmata liegt im Falle von Blutungen auch heute die Mortalität noch bei über 50 %. Bei der Augenbeteiligung mit Panuveitis und retinaler Vaskulitis kam es bis vor wenigen Jahren noch innerhalb von 5–10 Jahren zur Erblindung des betroffenen Auges, unabhängig von der durchgeführten Immunsuppression (inklusive Azathioprin und Cyclophosphamid). Dies scheint sich heute deutlich verbessert zu haben, in den zu TNF-Antagonisten und Interferon-alpha publizierten Fallserien lag die Erblindungsrate unter 1 %.
Literatur
Criteria for diagnosis of Behçet’s disease (1990). International Study Group for Behçet’s Disease. Lancet 335:1078–1080
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International Team for the Revision of the International Criteria for Behçet’s D (2014) The International Criteria for Behçet’s Disease (ICBD): a collaborative study of 27 countries on the sensitivity and specificity of the new criteria. J Eur Acad Dermatol Venereol 28:338–347CrossRef
Kötter I, Xenitidis T, Fierlbeck G, Schanz S, Melms A, Horger M, Ernemann U, Deuter C (2012) Behçet’s disease. Z Rheumatol 71(8):685–696. doi:10.1007/s00393-012-1012-x; quiz 697CrossRefPubMed
Internetadressen
Homepage Behcet-Sprechstunde Hamburg: www.​behcet-zentrum.​de.
International Society of Behçet’s Disease: www.​behcet.​ws.
Selbsthilfegruppe Leben mit Behçet, LMB: http://​www.​behcet-selbsthilfe.​de.