DGIM Innere Medizin
Autoren
Andreas Stallmach und Marko Weber

Morbus Crohn

Der Morbus Crohn ist eine chronisch entzündliche Darmerkrankung. Genetische Veränderungen und Umwelteinflüsse, die zu einer Barrierestörung an gastrointestinalen Grenzflächen und Fehlregulationen im angeborenen und erworbenen Immunsystem führen, sind als prädisponierende Faktoren identifiziert. Beim Morbus Crohn kann der gesamte Gastrointestinaltrakt vom Mund bis zum Anus betroffen sein. Charakteristischerweise manifestiert sich die Erkrankung als transmurale Entzündung mit einem Wechsel von entzündlich veränderten und normalen Abschnitten. Typischerweise ist beim Morbus Crohn ein Wechsel zwischen akuten Krankheitsphasen und Phasen der Remission zu beobachten. Typisch sind abdominelle Schmerzen, Gewichtsabnahme, Diarrhoen und Zeichen der extraintestinalen Entzündung. Die Kombination von Anamnese, klinischem Bild, endoskopisch histologischen Befunden sowie Befunden der Bildgebung sowie einiger Laborbefunde führt zur Diagnose. Zurzeit kann durch keinen therapeutischen Ansatz die Erkrankung geheilt werden. Die medikamentöse Therapie ist in der Behandlung von Patienten mit Morbus Crohn zentrales Element und wird hauptsächlich zur Induktion einer Remission bei akuten Erkrankungsschüben eingesetzt.

Definition und Klassifikation

Der Morbus Crohn ist – wie die Colitis ulcerosa – eine der Hauptformen der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, die in den Formenkreis der systemischen chronischen Entzündungskrankheiten eingeordnet werden. Genetische Veränderungen und Umwelteinflüsse, die zu einer Barrierestörung an gastrointestinalen Grenzflächen und Fehlregulationen im angeborenen und erworbenen Immunsystem führen, sind als prädisponierende Faktoren identifiziert.
Beim Morbus Crohn kann der gesamte Gastrointestinaltrakt vom Mund bis zum Anus betroffen sein. Charakteristischerweise manifestiert sich die Erkrankung als transmurale Entzündung mit einem Wechsel von entzündlich veränderten und normalen Abschnitten (diskontinuierliches Befallsmuster). Durch die wandüberschreitende Entzündung kann es zu Adhäsionen von Darmschlingen (Konglomerattumorbildung) oder Fisteln und Abszessen kommen. Dabei sind insbesondere anorektale Fisteln für den Morbus Crohn typisch. Extraintestinale Manifestationen (Gelenke, Haut, Augen, Leber, Gallengänge) sind häufig und drücken den Systemcharakter der Erkrankung aus. Eine erste Differenzierung unterscheidet Patienten mit isoliertem Befall des terminalen Ileums (Ileitis terminalis, bei ca. 30–40 % der Betroffenen), Patienten mit Crohn-Colitis (isolierter Dickdarmbefall, bei ca. 20 % der Betroffenen) und Patienten mit Ileocolitis Crohn (kombinierter Dünn- und Dickdarmbefall, bei ca. 50 % der Betroffenen). Die Erstbeschreibung der Ileiitis terminalis erfolgte 1932 durch Crohn, Ginzburg und Oppenheimer, und die Beobachtung war namensgebend für die Erkrankung.
Für wissenschaftliche Studien werden verschiedene Klassifikationssysteme des Morbus Crohn angewandt (Tab. 1). Am gebräuchlichsten ist dabei die sog. Montreal-Klassifikation (Silverberg et al. 2005), die eine Weiterentwicklung der Wiener-Klassifikation darstellt (Gasche et al. 2000).
Tab. 1
Klassifikation des Morbus Crohn
A1
<16 Jahre bei Diagnose
A2
17–40 Jahre bei Diagnose
A3
>40 Jahre bei Diagnose
L1
Terminales Ileum
L2
Kolon
L3
Ileokolon
L4
Oberer Gastrointestinaltrakt
L4+
Oberer Gastrointestinaltrakt und distale Erkrankung
B1
Nicht strikturierend, nicht penetrierend
B2
Strikturierend
B3
Intern penetrierend
B3p
Perianal penetrierend

Pathophysiologie

Das aktuelle Konzept zur Pathophysiologie des Morbus Crohn basiert auf einer defekten Darmbarriere und gestörten Immunantwort bei genetisch prädisponierten Menschen. Bereits in den ersten Beschreibungen ist über eine familiäre Häufung des Morbus Crohn berichtet worden. Systematische Untersuchungen zeigen, dass das relative Erkrankungsrisiko für Geschwister von Patienten mit Morbus Crohn um den Faktor 15–50 erhöht ist. Das Krankheitsbild (Befallsmuster, Komplikationen, Alter bei Erstmanifestation) ist in vielen Familien mit mehreren Erkrankten überzufällig konkordant. Zweieiige Zwillinge zeigen in 4 %, eineiige Zwillinge in bis zu 50 % der Fälle eine deutlich erhöhte Konkordanz für diese Erkrankung. Dabei haben Patienten keinen klassischen formalen Erbgang. Es handelt sich vielmehr um polygene oder komplexe genetische Erkrankungen, d. h., betroffene Patienten haben in unterschiedlichen Kombinationen mehr oder weniger verschiedene Risikogene, deren Kombination wahrscheinlich auch das Krankheitsbild prägen. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) und computergestützte (in silico) Metaanalysen haben zur Identifikation von mehr als 160 Risikogenen geführt (zur Übersicht siehe (Uhlig 2013)). Grundsätzlich lassen sich die durch diese Gene kodierten Funktionsstörungen in folgende Gruppen einteilen:
  • Defekte der gastrointestinalen Barriere und der Autophagiesysteme,
  • Defekte im angeborenen Immunsystem mit Störungen der granulozytären- und phagozytären Funktionen,
  • Hyper- und autoinflammatorische Reaktionen,
  • gestörte T- und B-Zellreifung bzw. –aktivierung.
Neben genetischen Variationen der Basensequenz sind epigenetische Modifikationen, Gen-Gen-Interaktionen, aber auch Wechselwirkungen zwischen Wirtsgenen und der Mikrobiota von Bedeutung (Jostins et al. 2012).
Neben genetischen Faktoren sind Umweltfaktoren für die Entstehung eines Morbus Crohn, aber auch bei der Auslösung akuter Schübe von Bedeutung. Es wird zwischen Risikofaktoren der frühen Kindheit, die die Manifestation der Erkrankung begünstigen, und lebenslangen Risikofaktoren, die akute Schübe auslösen können, unterschieden (zur Übersicht siehe (Cabre und Domenech 2012), Tab. 2).
Tab. 2
Potenzielle Umweltfaktoren, die zur Entstehung und Auslösung eines Morbus Crohn beitragen können
Risikofaktoren der Kindheit
Lebenslange Risikofaktoren
Infektionen der Mutter während der Schwangerschaft
Mikrobiota, gastrointestinale Infektionen
Virale Infektionen (Mumps, Masern)
Ernährungsfaktoren:
- Risiko erhöhend: hoher Gehalt an Gesamtfett in der Ernährung, Omega-6-Fettsäuren und Fleisch
- Risiko erniedrigend: große Menge an Gemüsen und Früchten
Geburtenreihenfolge (Zahl der Geschwister)
Fraglich: Stillen
Fraglich: Operationen (Tonsillektomie, Appendektomie)
Höherer sozialer Status mit besseren hygienischen Verhältnissen einhergehend
Medikamente (Antibiotika, Schmerzmittel)

Epidemiologie

Die Inzidenz (Zahl der Neuerkrankten pro 100.000 Einwohner pro Jahr) des Morbus Crohn liegt bei etwa 2–5 auf 100.000 Einwohner; die Prävalenz (Zahl der Erkrankten pro 100.000 Einwohner) beträgt etwa 250–500 auf 100.000 Einwohner. Die Zahl der Erkrankungen hat in den letzten Dekaden deutlich zugenommen; hierfür werden Umwelteinflüsse verantwortlich gemacht. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen. Die meisten Erkrankungen werden bei jungen Erwachsenen zwischen dem 15. und 25. Lebensjahr diagnostiziert; ein zweiter, deutlich niedriger Altersgipfel ist um das 56.–65. Lebensjahr zu beobachten (Ott et al. 2008). Insgesamt sind in Deutschland etwa 350.000–400.000 an einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (davon ca. 170.000–200.000 Patienten mit Morbus Crohn) erkrankt.

Klinik

Typischerweise ist beim Morbus Crohn ein Wechsel zwischen akuten Krankheitsphasen und Phasen der Remission zu beobachten. Ein kleiner Teil der Patienten weist eine chronische Krankheitsaktivität auf. Ein akuter Schub kann sich plötzlich – z. B. wie eine akute infektiöse Gastroenteritis – manifestieren; es gibt aber auch Patienten mit langsamer, kontinuierlicher Verschlechterung des Befindens.
Das klinische Bild im akuten Schub wird durch die Ausdehnung und das Befallsmuster der Erkrankung geprägt. Anders als bei der Colitis ulcerosa (Kap. Colitis ulcerosa) sind nicht blutige Diarrhoen, sondern abdominelle Schmerzen, eine Gewichtsabnahme, Diarrhoen und Zeichen der extraintestinalen Entzündung (z. B. Erythema nodosum oder Pyoderma gangränosum, Konjunktivitis siehe auch Abb. 1) typisch. Bei Kindern und Jugendlichen gehört die Wachstumsverzögerung in der Regel zum klinischen Bild. Bei inflammatorischen oder narbigen Stenosen können Subileus- oder Ileuszeichen auftreten (Tab. 3).
Tab. 3
Leitsymptome des Morbus Crohn
Symptom
Häufigkeit (%)
Abdominelle Schmerzen
77
(Meist nicht blutige) Diarrhoe
73
Gewichtsverlust
54
35
22
Perianale Fisteln
16

Diagnostik

Die Diagnose eines Morbus Crohn kann nicht aus einer einzelnen Untersuchung heraus gestellt werden. Die Kombination von Anamnese, klinischem Bild, endoskopisch histologischen Befunden sowie Befunden der Bildgebung (Sonographie, Magnetresonanztomographie [MRT]) sowie einiger Laborbefunde (mikrobiologische Befunde, Entzündungsparameter) führt zur Diagnose.
Zentral in der Erstdiagnostik ist die Endoskopie mit Stufenbiopsie des gesamten Gastrointestinaltraktes. Hierzu sollte eine Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD), eine Ileokoloskopie und eine Bildgebung des Dünndarms (Sonographie, MRT-Darstellung, ggf. Kapsel- oder Ballonendoskopie) erfolgen. Typische endoskopische Befunde sind aphthöse Läsionen, längliche fissurale, zum Teil schneckenspurartig konfluierende Ulzera, seltener ein Pflastersteinrelief und entzündliche Stenosen. Die Befunde sind typischerweise diskontinuierlich verteilt (Abb. 1, 2 und Video 1).
Stufenbiopsien ergeben charakteristischerweise den Befund epitheloidzelliger Granulome, der jedoch bei weniger als der Hälfte der Patienten zu führen ist, und ein Nebeneinander von entzündeten und unauffälligen Schleimhautarealen. Es findet sich eine diskontinuierliche Störung der Kryptenarchitektur in Kombination mit einer diskontinuierlichen entzündlichen Infiltration der Mukosa durch Entzündungszellen. Zur Dünndarmdiagnostik bietet sich neben dem transabdominellen Ultraschall bevorzugt die MR-Untersuchung nach Sellink an. Beide Verfahren sind nicht mit einer Strahlenbelastung für die meist jungen Patienten verbunden. Die Sonographie und die MRT zeigen nicht nur die Lokalisation und die Ausdehnung des Morbus Crohn, sondern liefern zusätzliche Informationen über Wandverdickungen und entzündliche Reaktionen des umgebenden Gewebes und können Konglomerattumoren, Fisteln und Abszesse darstellen (Video 2). Die Computertomographie (CT) liefert ähnliche Informationen, ist jedoch mit einer Strahlenbelastung verbunden und daher in der Regel dem Notfall vorbehalten. Klassische Röntgenverfahren wie die Dünndarmdoppelkontrastuntersuchung nach Sellink sind obsolet. Bei gesicherter Erkrankung wird die Wahl diagnostischer Verfahren durch die Verdachtsdiagnose und die möglichen Konsequenzen (z. B. Verdacht auf narbige Dünndarmstenose → Sonographie/MRT → Strikturoplastik oder Ballondilatation, s. unten) bestimmt.
Die Labordiagnostik konzentriert sich auf Entzündungsparameter (CRP, BSG, Thrombozyten) und die Erfassung möglicher Mangelzustände (Blutbild, Ferritin, Vitamin B12, Albumin). Mikrobiologische Tests zum Ausschluss infektiöser Durchfallerreger inklusive Clostridium difficile werden empfohlen. Die quantitative Bestimmung fäkaler Entzündungsmarker (z. B. Calprotectin) kann in der Abgrenzung zu nicht entzündlichen, funktionellen Ursachen gastrointestinaler Beschwerden hilfreich sein.

Differenzialdiagnostik

Die differenzialdiagnostischen Überlegungen sind breit anzulegen und auf infektiöse, neoplastische, aber auch funktionelle Erkrankungen auszudehnen. Weiterhin sind nicht gastroenterologische Erkrankungen, z. B. gynäkologische Erkrankungen (Adnexitis, Endometriose) und endokrine Erkrankungen (Diabetes [autonome Neuropathie], Hypoparathyreoidismus, Morbus Addison oder seltene hormonsezernierende Tumoren [neuroendokrine gastrointestinale Tumoren, z. B. Karzinoide]) zu bedenken (Tab. 4).
Tab. 4
Differenzialdiagnostik des Morbus Crohn
- Infektiöse Colitis (Campylobacter, Shigellen, Amöben, Salmonellen, Yersinien, Escherichia coli, Darmtuberkulose, Cytomegalievirus, HIV-Enteritis)
- Ischämische Enteritis, Vaskulitiden mit intestinaler Beteiligung
- Strahlenenteritis
- Diversionsenteritis (Entzündungen in ausgeschalteten Darmabschnitten)
- Mikroskopische Colitis (lymphozytäre oder kollagene Colitis)
- Medikamententoxische Colitis (NSAR-Enteritis)
- Appendizitis, Divertikulitis
- Kolonkarzinom, Kolonadenome, Karzinoid, Lymphome
- Bakterielle Fehlbesiedlung
- Gallensäureverlustsyndrom

Therapie

Medikamentöse Therapie

Zurzeit kann durch keinen therapeutischen Ansatz die Erkrankung geheilt werden. Die medikamentöse Therapie ist in der Behandlung von Patienten mit Morbus Crohn zentrales Element und wird hauptsächlich zur Induktion einer Remission bei akuten Erkrankungsschüben eingesetzt.
Entsprechend der Krankheitsaktivität, dem Befallsmuster und möglichen Komplikationen (strikturierend vs. penetrierend) bzw. extraintestinalen Manifestationen werden in einem abgestuften Schema aufeinander aufbauend folgende Medikamente eingesetzt:
  • Mesalazin (3–4 g/Tag), Budesonid (9 mg/Tag)
  • Systemisch wirksame Glukokortikoide (beginnend mit 1 mg/kg Körpergewicht)
  • Azathioprin/6-Mercaptopurin (2,5 bzw. 1,0 mg/kg Körpergewicht), Methotrexat (25 mg/1 ml/Woche s. c.)
  • Biologika wie Anti-TNF-Antikörper (z. B. Infliximab, Adalimumab) oder Anti-Adhäsionsmolekül-Antikörper (Vedolizumab)
Wichtig ist, den Therapieerfolg kurzfristig zu evaluieren und ggf. die Therapie rasch zu eskalieren („accelerated step-up“-Konzept). Bei Patienten mit hoher und höchster Krankheitsaktivität kann auch auf das aufeinander aufbauende Konzept verzichtet werden und gleich eine Therapie mit den wahrscheinlich wirkungsstärksten Therapeutika begonnen werden („top down“-Konzept). Die therapeutischen Effekte sind mit Nebenwirkungen (z. B. immunsuppressionsbedingte Infektanfälligkeit, gesteigerte Malignomrate, etc.) abzuwägen (Stallmach et al. 2010). Therapieziel ist in jedem Fall eine steroidfreie komplette Remission des Morbus Crohn, eine gute Lebensqualität mit sozialer Integration und Berufsfähigkeit sowie die Vermeidung von Komplikationen und Folgeschäden.
Ergänzende Therapieformen sind die Ernährungstherapie, der Ausgleich von Mangelzuständen (z. B. Eisenmangelanämie) und bei unzureichender Krankheitsverarbeitung eine psychosomatische Mitbehandlung.
Eine generelle Rezidivprophylaxe ist bei Patienten mit Morbus Crohn im Gegensatz zur Colitis ulcerosa (Kap. Colitis ulcerosa) nicht etabliert. Bei Patienten mit häufigen Schüben kann durch eine langfristige immunsuppressive Therapie mit Azathioprin/6-Mercaptopurin/Methotrexat oder Anti-TNF-Antikörpern eine Reduktion der langfristigen Krankheitslast erreicht werden. Eine Besonderheit stellt die postoperative Situation (z. B. nach Ilezökalresektion) dar. Hier kann durch eine Hochdosis-Mesalazintherapie (>4 g/Tag) eine geringe Reduktion des Rezidivsrisikos erreicht werden („number needed to treat“ [NNT] 1:10). Generell sollten Patienten mit Morbus Crohn aber einen eventuell bestehenden Nikotinabusus beenden.

Chirurgische Therapie

Durch Resektion betroffener Darmabschnitte kann der Morbus Crohn – ebenso wie durch eine medikamentöse Behandlung – nicht geheilt werden. Eine Operation ist daher in der Regel erst bei Komplikationen (Stenosen, Strikturen, Abszesse) des Morbus Crohn indiziert. Allerdings ist auch bei Patienten mit isoliertem symptomatischen Ileozökalbefall die Operation als Alternative zur konservativen Therapie möglich. Gelegentlich führt auch ein Nichtansprechen auf die medikamentöse Behandlung (Therapierefraktärität) zur Operation.

Endoskopische Therapie

Isolierte und kurzstreckige – insbesondere narbige – Stenosen können auch endoskopisch durch eine Ballondilatation als Alternative zu einer erneuten Resektion behandelt werden. Dieses Verfahren bietet sich insbesondere bei Stenosen der Anastomose nach stattgehabten resezierenden Operationen (z. B. Zustand nach Ileozökalresektion) an. Der langfristige Erfolg (Beschwerdefreiheit) ist jedoch nicht so häufig wie im Fall einer erneuten Resektion oder Strikturoplastik. Vorteile sind Wiederholbarkeit, kurze Krankenhausaufenthaltsdauer und niedrige Komplikationsrate (Video 3).

Verlauf und Prognose

Die Hälfte der Patienten weist im Verlauf von zehn Jahren eine abnehmende Krankheitsaktivität auf; ca. ein Drittel leidet unter rezidivierenden Schüben, ca. ein Fünftel weist eine chronische Krankheitsaktivität auf. Initial dominieren inflammatorische Zustände, im weiteren Verlauf treten als Komplikationen Fisteln und Abszesse (penetrierender Verlaufstyp) oder Stenosen (strikturierender Verlaufstyp) gehäuft auf. Chirurgische Interventionen sind bei ca. 70 % der Patienten im Krankheitsverlauf notwendig. Möglicherweise wird durch den zunehmenden Einsatz von Immunsuppressiva die Häufigkeit chirurgischer Eingriffe reduziert (Rungoe et al. 2013). Eine verzögerte Diagnosestellung geht mit einem komplizierten Verlauf und einer schlechteren Prognose einher (Schoepfer et al. 2013), sodass eine hohe Aufmerksamkeit und insgesamt rasche Abklärung gastrointestinaler Symptome bzw. inflammatorischer Krankheitsbilder sinnvoll ist.
Die Montreal-Klassifikation (Tab. 1) wird auch zur Abschätzung des Verlaufes verwandt. So hätte z. B. ein 45-jähriger Patient mit der Erstmanifestation eines Morbus Crohn im Colon ascendens und Sigma ohne Komplikationen (keine strikturierenden oder penetrierenden Komplikationen) eine A3L2B1-Erkrankung mit relativ günstiger Prognose. Eine junge 23-jährige Patienten mit Befall im Jejunum und Ileokolitis und perianalen Fisteln (A2L4 + B3p) im Gegensatz dazu eine ungünstige Prognose. Kritisch angemerkt sei, dass der individuelle prädiktive Wert dieser Klassifikation in der täglichen Praxis nicht sehr gut ist, sodass dringender Bedarf für eine verbesserte Prädiktion besteht.
Literatur
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Jostins L, Ripke S, Weersma RK et al (2012) Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature 491:119–124PubMedCentralCrossRefPubMed
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Rungoe C, Langholz E, Andersson M et al (2013) Changes in medical treatment and surgery rates in inflammatory bowel disease: a nationwide cohort study 1979–2011. Gut. doi:10.1136/gutjnl-2013-305607
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Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T et al (2005) Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol 19(Suppl A):5A–36APubMed
Stallmach A, Hagel S, Bruns T (2010) Adverse effects of biologics used for treating IBD. Best Pract Res Clin Gastroenterol 24:167–182CrossRefPubMed
Uhlig HH (2013) Monogenic diseases associated with intestinal inflammation: implications for the understanding of inflammatory bowel disease. Gut 62:1795–1805CrossRefPubMed
Internetadressen
http://​www.​dccv.​de/​ (Patienteninformationen [Selbsthilfe], Deutsche Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung DCCV e. V.)
http://​www.​kompetenznetz-ced.​de/​ (Arzt- und Patienteninformationen, Kompetenznetz Darmerkrankungen)