DGIM Innere Medizin
Autoren
Martin Gramatzki und Andreas Günther

Multiples Myelom

Das Multiple Myelom oder Plasmozytom ist eine maligne Proliferation der Plasmazellen. Das Auftreten einer geringen Menge an Paraproteinen ohne Endorganschäden und ohne nennenswerte Plasmazellvermehrung wird als monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) bezeichnet. Hiervon können asymptomatische Multiple Myelome mit schon erheblicher Plasmazellaktivität, sog. „Smoldering Myeloma“, abgegrenzt werden. Extramedulläre, isoliert auftretende Plasmozytome oder unilokulär im Skelettsystem auftretende Plasmozytome sind selten und häufig als Manifestation eines systemisch, wenn auch oft in unterschiedlichem Ausmaß in verschiedenen Knochenmarkabschnitten auftretenden, Multiplen Myeloms anzusehen. Sonderformen maligner Plasmazellerkrankungen sind die von Myelomen in der Endphase mit Ausschwemmung von Plasmazellen ins Blut abzugrenzenden, genuinen Plasmazellleukämien. Die AL-Amyloidose, Light-Chain Deposition Disease (LCDD) und das POEMS-Syndrom sind ebenfalls zu differenzieren.

Definition

Das Multiple Myelom (MM) oder Plasmozytom ist eine maligne Proliferation der Plasmazellen, Zellen auf der Endstufe der B-lymphatischen Differenzierung (Swerdlow et al. 2008). Die Plasmazellen machen normalerweise ca. 2 % der Knochenmarkzellen aus und produzieren vor allem Immunglobulin (Ig) G oder IgA. Kommt es zu einem unkontrollierten Wachstum der Plasmazellen (Abb. 1a, b), geht im Regelfall damit auch eine vermehrte Immunglobulinproduktion einher, bei einigen Patienten werden aber auch nur mehr freie Leichtketten (FLC) produziert. Da es sich um eine monoklonale Proliferation handelt, wird ein im elektrischen Feld homogen wanderndes Eiweiß, das monoklonale Protein (M-Protein) oder Paraprotein, im Serum zu finden sein (Abb. 1c, d). In Fällen, in denen kein komplettes Immunglobulin (Immunglobulinstruktur in Abb. 2), sondern nur eine Kappa- oder Lambda-Leichtkette hergestellt wird, kann diese zwar häufig auch im Serum nachweisbar sein (Abb. 1e), wird aber meistens im Urin als Bence-Jones-Protein ausgeschieden (Leichtketten-MM, bei fehlender Urinausscheidung der Leichtketten oligosekretorisches MM). Asekretorische maligne Plasmazellen und IgD-Myelome sind selten; IgM- und IgE-Myelome sind sehr selten.
Das Auftreten einer geringen Menge an Paraproteinen ohne Endorganschäden und ohne nennenswerte Plasmazellvermehrung wird als monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) bezeichnet, eine Vorstufe, die vermutlich jedes Multiple Myelom durchläuft. Hiervon können asymptomatische Multiple Myelome mit schon erheblicher Plasmazellaktivität, sog. „Smoldering Myeloma“, abgegrenzt werden (Tab. 1). Eine Knochenmarkinfiltration von mehr als 10 % Plasmazellen, ein Serumspiegel an monoklonalem Protein von mehr als 3000 mg/dl und ein abnormales Verhältnis der freien Leichtketten (FLC) im Serum von entweder <0,125 oder >8 erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass ein asymptomatisches „Smoldering Myeloma“ in ein Multiples Myelom übergehen wird (Dispenzieri et al. 2008; Landgren 2013).
Tab. 1
Multiples Myelom und abzugrenzende mit M-Protein einhergehende Krankheitsbilder
Erkrankung
Merkmale
Multiples Myelom
• M-Protein im Serum und/oder Urin
• Infiltration des Knochenmarks durch monoklonale Plasmazellen
• Organveränderungen, bedingt durch die Plasmazellerkrankung, wie Hyperkalzämie, Nierenschäden, Anämie, Osteolysen, sekundärer Antikörpermangel, Neuropathie
Asymptomatisches („Smoldering“) Myelom
• Keine Organschäden
• Ein M-Protein im Serum von mehr als 3000 mg/dl (oder >1 g FLC im 24-Stunden-Urin)
• oder mehr als 10 % monoklonale Plasmazellen im Knochenmark
Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS)
• Keine Organschäden
• und monoklonale Plasmazellen im Knochenmark <10 %
• und ein anderweitig nicht einzuordnendes M-Protein (Serum <3 g/dl, Urin-FLC <1 g/24 h)
Solitäres Plasmozytom
• Lokalisiertes Plasmozytom im Skelettsystem
Extramedulläres Plasmozytom
• Plasmozytom außerhalb des Skelettsystems
Primäre Plasmazellleukämie
• >2000 Plasmazellen/mm3 im Blut und massive Knochenmarkinfiltration ohne vorbekanntes Myelom
POEMS-Syndrom (osteosklerotisches Myelom)
• Periphere Polyneuropathie (P) und M-Protein, meist vom Lambda-Typ (M)
• sowie Organomegalie (O), Endokrinopathien (E) und Hautveränderungen (S); sklerotische Skelettveränderungen oder erhöhter Gefäßwachstumsfaktor VEGF oder Castleman-Erkrankung
• sowie Flüssigkeitsüberladung, Papillenödem oder Thrombozytose/Polyzythämie
Leichtketten-Deposit-Erkrankung (Light Chain Deposition Disease, LCDD)
• Ablagerung von Leichtkettenfragmenten speziell in Niere und Leber
• AL-Amyloidablagerung in Herz, Niere, Leber, Gastrointestinaltrakt, peripheren Nerven
• Monoklonale Plasmazellen im Knochenmark und/oder M-Protein
Sonstige Erkrankungen:
Morbus Waldenström, chronische lymphatische Leukämie, Castleman-Syndrom, Schwerkettenerkrankung (Heavy Chain Disease)
 
Extramedulläre, isoliert auftretende Plasmozytome oder unilokulär im Skelettsystem auftretende Plasmozytome sind selten und häufig als Manifestation eines systemisch, wenn auch oft in unterschiedlichem Ausmaß in verschiedenen Knochenmarkabschnitten auftretenden Multiplen Myeloms anzusehen. Sonderformen maligner Plasmazellerkrankungen sind die, von Myelomen in der Endphase mit Ausschwemmung von Plasmazellen ins Blut abzugrenzenden, genuinen Plasmazellleukämien. Die AL-Amyloidose (Merlini et al. 2011), Light-Chain Deposition Disease (LCDD) und das POEMS-Syndrom (Dispenzieri 2014) sind ebenfalls zu differenzieren (Tab. 1).

Pathophysiologie

Zwar wurde postuliert, dass die maligne Plasmazellentartung von einer unreifen hämatopoietischen Stammzelle ausgeht, sicher ist jedoch, dass die Plasmazellen eine gleichförmige Umlagerung ihres Immunglobulingens aufweisen. Die Plasmazelle ist offensichtlich sehr abhängig von der Mikroumgebung und Adhäsionsmolekülen und verlässt das Knochenmark selten. Das Konzept der intraklonalen Heterogenität mit sich verzweigenden Entwicklungslinien verschiedener Tumorstammzellen und durch die Therapie mitbedingter Subklone ist allgemein akzeptiert (Morgan et al. 2012; Morgan et al. 2014).
Auch die malignen Plasmazellen unterliegen starken Zytokineinflüssen und produzieren selbst Botenstoffe, mit denen sie z. B. mit Osteoklasten kommunizieren. Eine besonders bedeutende Rolle spielt hierbei Interleukin-(IL-)6, das nach Bindung an den IL-6-Rezeptor und im Komplex mit dem Signal-vermittelnden gp130 wichtige Wachstums- und anti-apoptotische Impulse setzt. Das pleiotrope Zytokin IL-6 muss im Kontext mit von der Plasmazelle abgegebenen IL-6-Rezeptoren sowie löslichem gp130 gesehen werden. So bindet etwa ein Komplex aus IL-6 und IL-6-Rezeptor an benachbarte Osteoklasten und erhöht deren knochenabbauende Aktivität (Abb. 5). Zudem beachtenswert ist, dass die IL-6-Rezeptoren zu der Zytokinfamilie um gp130 und den LIF-Rezeptor β gehören (Abb. 3). Diese Redundanz (Burger et al. 2017) dürfte auch für Ausweichphänomene bei etwa Kortison-bedingter verminderter IL-6-Produktion bedeutend sein. Ein ebenfalls wichtiger Rezeptor auf der Plasmazelle ist der Insulin-like Growth Factor (IGF) 1. Wichtige Signalwege sind u. a. die RAS-RAF-Kaskade aber auch Signalwege über JAK/STAT3 oder über die Phosphatidylinositol-3-Kinase, AKT und mToR (Abb. 4). Hierbei ist von einer großen Variabilität der jeweils relevanten Signalkaskaden von Patient zu Patient auszugehen. Hinsichtlich des Zytokinnetzwerks sind zudem gerade in ihrer Auswirkung auf die Osteoklasten auch das RANK-Ligand- und Osteoprotegerinnetzwerk von Bedeutung (Abb. 5).

Epidemiologie

Das Multiple Myelom tritt erst ab dem 40. Lebensjahr auf und steigt in seiner Inzidenz mit dem Alter zunehmend an (Abb. 6). Etwa 80 % der Patienten zeigen in ihren Myelomzellen zytogenetische Abnormalitäten, die auch prognostische Bedeutung haben (Tab. 2, 3) (Fonseca et al. 2009). Nicht geklärt ist, welche molekularen Ereignisse zur Progression von einer mäßigen Plasmazellvermehrung mit lange wenig verändertem monoklonalen Protein hin zu aggressivem Wachstum führen. Dies und die häufigen zytogenetischen Veränderungen an Immunglobulinschwerkettengenort 14q32 legen Störungen in den Immunrekombinationsprozessen als charakteristisch für diese Erkrankung nahe. Multiple onkogene Ereignisse mit Karyotypinstabilität und ein mehrschrittiger Transformationsprozess kommen hinzu (Morgan et al. 2012; Hallek et al. 1998).
Tab. 2
Zytogenetik beim Multiplen Myelom
 
Hypodiploider Chromosomensatz (<46)
Hyperdiploider Chromosomensatz (>46)
Häufigkeit
Ca. 50 %
Ca. 50 %
Mutation
Deletionen, Monosomien
Trisomien 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 und 21
IgH-Translokationen
Häufig
Selten
Prognose
Eher ungünstig
Eher günstig
Tab. 3
Genetische Aberrationen
Aberration
Genort
Prognose
Involviertes Gen
Primär
IgH-Translokation
t (11; 14)(q13;q32)
t (12; 14)(p13;q32)
t (6; 14)(p25;q32)
Neutral
Cyclin D1
Cyclin D2
Cyclin D3
t (4;14)(p16;q32)
Ungünstig
MMSET (Histon-Methyl-Transferase), in 80 % zusätzlich Aktivierung
Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3)
t (14;16)(q32;q23)
t (14;20)(q32;q12)
t (8; 14)(q24.3;q32)
Sehr ungünstig
Familie der MAF-Transkriptionsfaktoren
Sekundär
Deletion
Δ 13 q
Neutral
DIS3, Retinoblastomgen
Δ 1 p
Ungünstig
CDKN2C, FAM46C
Δ 17 p
sehr ungünstig
P53 (Tumorsuppressor)
Zugewinn
+1q
Ungünstig
unbekannt
Mutation
N-Ras, K-Ras, BRAF
Hinweis auf klonale Instabilität
RAS-RAF-Signalweg
Afroamerikaner sind mit einer Inzidenz von 13,1 auf 100.000 bei Männern und 9,5 auf 100.000 bei Frauen stärker als Kaukasier mit 6,7 pro 100.000 bei Männern und 4,1 pro 100.000 bei Frauen betroffen (Sirohi und Powles 2006). Eine gewisse Beziehung zur Exposition mit Chemikalien, speziell Pestiziden/Treibstoffen, und ionisierender Strahlung scheint zu bestehen.

Klinik

Schläfrigkeit durch Hyperkalzämie, Anämiezeichen wie Müdigkeit und Blässe, Knochenschmerzen, Zeichen der Niereninsuffizienz, Infekte oder periphere Nervenstörungen sind die führenden Symptome. Gerade unter Aspekten der Behandlungsnotwendigkeit werden die CRAB-Kriterien angeführt, nämlich:
  • Erhöhtes Calcium (C),
  • Niereninsuffizienz (R),
  • Anämie (A),
  • Knochenbeteiligung (B).
Ergänzend muss der sekundäre Antikörpermangel hervorgehoben werden, kenntlich vor allem an einer Verminderung des Immunglobulinspiegels der nicht betroffenen Immunglobulinklassen. Infekte, insbesondere wenn sie vermehrt oder schwerer verlaufen, können Erstmanifestation eines Multiplen Myeloms sein. Auch nervale Störungen etwa durch Wirbelsäulenkompression oder eine periphere Polyneuropathie können auftreten. In Zeiten vermehrter Gesundheitsvorsorge kann auch eine Sturzblutsenkung oder die Anfertigung einer Eiweißelektrophorese mit entsprechendem im β- oder γ-Bereich vorkommenden zusätzlichen spitzzipfligen M-Protein Anlass für weitere Abklärung geben.
Das typische Beschwerdebild lässt sich zurückführen auf die massive Proliferation der Plasmazellen im Knochenmark, die Produktion von komplettem Immunglobulin bzw. freien Immunglobulinleichtketten und deren Auswirkungen auf die Blutflusseigenschaften, die Nierenfunktion sowie den Zytokin-bedingten Knochenabbau (Tab. 4). Bei dem Versuch, Leichtketten abzugeben bzw. rückzuresorbieren, dem erhöhten Kalziumabbau und evtl. einer Ablagerung von Leichtketten im Gewebe kann die Niere geschädigt werden. Die Aktivierung normaler Osteoklasten führt zu einem Knochenabbau mit Strukturschwächung bis hin zur pathologischen Fraktur, die Kalziumfreisetzung kann zur Hyperkalziämie mit komatösen Zuständen führen. Oft übersehen wird, dass die normalen Plasmazellen und das von ihnen gebildete polyspezifische Immunglobulin massiv vermindert sind und insofern ein erheblicher sekundärer Immundefekt auftreten kann. Dieser ist zudem oft schwierig zu quantifizieren, da das M-Protein einen substanziellen Immunglobulinspiegel vorspiegeln kann. Die Beeinflussung der normalen Knochenmarkproduktion durch proliferierende Plasmazellen kann zu einer zunehmenden Knochenmarkinsuffizienz führen, wobei die Anämie charakteristischerweise meist zuerst auftritt.
Tab. 4
Pathomechanismen beim Multiplen Myelom
Ursache
Schaden
Symptom
Paraprotein
Nierenschaden
Hyperviskosität
Sehstörungen, Kopfschmerzen etc.
Plasmozytose
Markverdrängung
Antikörpermangel
Anämie, Blutung, Infektionen
Osteoklastenaktivierung
Osteolysen
Knochenschmerzen
Müdigkeit, Koma, Niereninsuffizienz
Das frühere Stagingsystem nach Durie und Salmon (Durie und Salmon 1975) ist durch das International Staging System (ISS; Greipp et al. 2005) abgelöst worden. Das ISS unterscheidet 3 Stadien in Abhängigkeit vom Albumin und der Höhe des Serumalbumins (Tab. 5, 6). Da das β2-Mikroglobulin sowohl von der Plasmazellmenge wie auch der Nierenfunktion abhängig ist, finden sich niereninsuffiziente Patienten regelhaft im Stadium III. Die mittlere Lebenserwartung der Patienten aus den 1980er- und 1990er-Jahren betrug 29 Monate im Stadium III, 44 Monate im Stadium II und 62 Monate im Stadium I. Die heutige Lebenserwartung ist durch die jetzige Therapie deutlich besser (vgl. Abb. 9) (Kumar et al. 2008).
Tab. 5
International Staging System (ISS). (Nach: Greipp et al. 2005)
Stadium
Kriterien
Mittleres Überleben* (Monate)
I
Serum-β-Mikroglobulin <3,5 mg/l
Serumalbumin >3,5 g/dl
62
II
Nicht Stadium I oder III
44
III
Serum-β-Mikroglobulin >5,5 mg/l
39
*Für Patientenkohorte 1982–2002
Tab. 6
Revised International Staging System (R-ISS). (Nach: Palumbo et al. 2015)
Stadium
Kriterien
5-Jahres- Überleben (%)
I
Serum-β-Mikroglobulin <3,5 mg/l
und Serumalbumin >3,5 g/dl
und keine Hochrisikogenetik
55
II
Nicht Stadium I oder III
36
III
Serum-β-Mikroglobulin >5,5 mg/l
und Hochrisikogenetik t (4;14), t (14;16) oder del (17p) oder hohe LDH
24

Diagnostik

Neben der anfangs naturgemäß auf die Beschwerde als solche gerichtete Labor- oder bildgebende Abklärung gehört zur kompletten Initialdiagnostik eines Multiplen Myeloms:
  • Blutbild mit Differenzialblutbild
  • Serummehrfachanalyse, die die Bestimmung des Gesamtalbumins, der Laktatdehydrogenase (LDH), von Kreatinin und Harnstoff, C-reaktivem Protein (CRP) und β2-Mikroglobulin obligat einschließt
  • Eiweißelektrophorese und Immunfixation im Serum
  • Bestimmung der Immunglobuline G, A und M quantitativ im Serum (ggf. ergänzend auch IgD und IgE)
  • Bestimmung der FLC im Serum
  • Im Urin: Immunfixation, Ausscheidung von FLC (bevorzugt im 24-Stunden-Sammelurin quantitativ am besten mit der Eiweißelektropherese), Gesamteiweiß
  • Knochenmarkpunktion mit Zytologie, Histologie sowie Zyto- und molekularer Genetik, wünschenswert ist zusätzlich die Immunzytologie
Die Struktur eines IgG aus 2 leichten und 2 schweren Ketten ist in Abb. 2 gezeigt. Nicht immer gelingt in den malignen Plasmazellen der Zusammenbau, sodass FLC auftreten können. Zu beachten ist, dass die Bestimmung von FLC im Urin auch heute noch technisch anspruchsvoll und begrenzt reproduzierbar ist. Das Knochenmark sollte mithilfe einer Knochenmarkaspiration und -biopsie durch Jamshidi-Punktion des Beckenkamms erfasst werden. Die Sternalpunktion ist wegen der Frakturgefährdung in der Nähe vitaler Organe kontraindiziert. Zu beachten ist ferner, dass die quantitative Bestimmung der Plasmazellinfiltration am besten in der Knochenmarkhistologie geschieht und aufgrund des oft wenig homogenen Befalls nur als Annäherung gesehen werden kann. Insbesondere wenn direkt in eine Osteolyse hinein punktiert wird, kann zudem eine fast 100 %ige Infiltration nicht als repräsentativ für das gesamte Knochenmark übertragen werden.
Die Histologie wird neben Plasmazell-typischen Markern die Leichtkettenrestriktion erbringen. Sollte eine Immunzytologie durchgeführt werden, ist zu beachten, dass hier regelhaft die ermittelte Plasmazellzahl um Dimensionen niedriger ist als in der Histologie oder Zytologie, da die Plasmazellen nur sehr begrenzt in Einzelzellsuspensionen zu überführen sind. Bei der Immunzytologie wird man bei den auf der Oberfläche Immunglobulin-negativen Plasmazellen intrazelluläre Färbungen zur Bestimmung der Immunglobulinklasse und Leichtkettenrestriktion anwenden sowie eventuell zusätzlich für maligne Plasmazellen typische Marker wie CD56 oder CD117 bestimmen. Bei extramedullärem Geschehen ist ähnlich wie bei Lymphomen über eine Biopsie vorzugehen.
Zur Verlaufsdiagnostik mit Bestimmung des Remissionsstatus (Tab. 7) ist die quantitative Messung des Ig sowie der FLC, ggf. auch im Urin, notwendig. Kalkulationen der M-Proteinmenge sind häufig inkorrekt und bestenfalls Abschätzungen. Die sehr sensitive Immunfixation muss für eine komplette Remission (CR) negativ ausfallen (Blade et al. 1998), für eine stringente CR (sCR) müssen auch die Leichtketten normal sein (Durie et al. 2006). Inwiefern die Bestimmung von minimaler Resterkrankung mittels in der Immunzytologie oder mit molekularen PCR-Techniken für die Routine hilfreich ist, wird zur Zeit exploriert.
Tab. 7
Ansprechen (vereinfacht) beurteilt nach den Uniform Response Criteria. (Nach: Blade et al. 1998; Moreau et al. 2011)
Remissionsgrad
Wichtige Kriterien
sCR
Stringente komplette Remission
Wie CR und zusätzlich normales FLC-Ratio und immunzytologisch keine malignen Plasmazellen
CR
Komplette Remission
<5 % Plasmazellen im Knochenmark, Immunfixation negativ, kein Weichteilplasmozytom
VGPR
Sehr gute Partialremission
Immunfixation positiv bei negativer Elektrophorese oder 90 % M-Proteinverminderung im Serum bzw. im Urin <100 mg/24 h
PR
Partielle Remission
≥50 % Reduktion des M-Proteins im Serum oder ≥90 % oder <200 mg/24-Stunden-Urin, 50 % Abnahme FLC-Differenz (betroffen – nicht betroffen), ≥50 % Abnahme von extramedullärem Plasmozytom
SD
Stabile Erkrankung
Keines der anderen Kriterien erfüllt
PD
Progrediente Erkrankung
Anstieg des M-Protein um 25 %, aber >500 mg/dl im Serum oder ≥200 mg/24-Stunden-Urin oder Anstieg FLC-Differenz (betroffen – nicht betroffen) >10 mg/dl, neue Knochenläsionen oder Hyperkalzämie
Aufgrund der häufigen Beteiligung des Skelettsystems muss dieses möglichst zuverlässig evaluiert werden. Hier empfiehlt sich das „Low-dose“-Ganzkörper-Computertomogramm mit modernen Geräten, die zwar die Strahlenbelastung nicht vollkommen zurückführen, aber die bei Multiplem Myelom aufgrund häufiger Nierenvorschädigung problematische Kontrastmittelgabe vermeiden. Konventionelle Röntgenfilme sind überholt und werden im Gegensatz zur Computertomographie Verlaufskontrollen nicht zuverlässig erlauben. Die Ganzkörper-Magnetresonanztomographie und die für extramedulläre Myelome sinnvolle Positronenemissionstomographie sind sonst nur ergänzend.

Differenzialdiagnostik

Anlass, an ein Plasmozytom zu denken, sollten therapierefraktäre Knochenschmerzen, Anämiesymptome wie Müdigkeit und Blässe, gehäufte Infekte, zunehmende Schläfrigkeit oder Nierenfunktionseinschränkungen sein. Aufgrund der recht typischen Beschwerden und Befunde wird sich die Differenzialdiagnose gegenüber anderen hämatolymphatischen Erkrankungen oft einfach gestalten. Im Detail werden andere Plasmazelldysplasien abzuklären sein, nämlich insbesondere die Amyloidose (hier kann es sich auch um eine zusätzliche Amyloidoseablagerung bei Multiplem Myelom handeln), das POEMS-Syndrom, der ggf. mit IgM-Vermehrung einhergehende Morbus Waldenström (lymphoplasmazelluläres indolentes Non-Hodgkin-Lymphom), selten die chronische lymphatische Leukämie (CLL), die Plasmazellleukämie, die benigne Paraproteinämie und evtl. das Castleman-Syndrom (Tab. 1).

Therapie

Über viele Jahrzehnte war die Therapie mit Melphalan (Alkeran) in vier- bis sechswöchigem Abstand kombiniert mit Kortikosteroiden die einzige Möglichkeit, Symptome oder Endorganschäden zu behandeln. Mit der Möglichkeit, unter Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) hämatopoietische Stammzellen aus dem Blut durch Leukapherese zu erhalten, kam die autologe Stammzelltransplantation (SCT) als weiterer therapeutischer Baustein hinzu (Abb. 7) (Attal et al. 1996; Child et al. 2003). Melphalan, das in Dosierungen ab 100 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) besonders toxisch für Plasmazellen ist, konnte so mit nur vergleichsweise kurzer Aplasiezeit dank autolog transplantierter Stammzellen gegeben werden (Abb. 8). Besonders effektiv scheint die in kurzem Abstand als Tandem-SCT wiederholte autologe SCT zu sein. Die Mortalität des Verfahrens liegt unter 2 %.
Seit Ende der 1990er-Jahre kamen dann mit dem IMiD (Immunmodulatory Drug) Thalidomid, dem Proteasomeninhibitor Bortezomib (Velcade) gefolgt von den neuen IMiDs Lenalidomid (Revlimid) und Pomalidomid (Imnovid) sowie den neuen Proteasomeninhibitoren Carfilzomib (Kyprolis) und Ixazomib (Ninlaro) innovative Behandlungsmethoden hinzu, auch als „Novel Drugs“ zusammengefasst. Dazu sind in jüngster Zeit noch monoklonale Antikörper wie Daratumumab (Darzalex), Elotuzumab (Empliciti) und der Histondeacetylaseinhibitor Panobinostat (Farydak) als Vertreter neuer Wirkstoffklassen hinzugetreten.
Die Indikation zur Therapie ist bei Vorliegen von Symptomen, also CRAB, Neuropathien oder sekundärem Antikörpermangel mit vermehrten oder schweren Infekten gegeben. Ob eine Behandlung früherer Stadien, wie etwa der „Smoldering Myeloma“, zielführend ist, bleibt abzuwarten. Wenn auch nur in Ausnahmefällen eine wirkliche Heilung zu erreichen ist, hat das Zusammenspiel der nunmehr verfügbaren Therapiemaßnahmen ein zumindest 40 %iges 10-Jahres-Überleben erreicht (Abb. 9) (Gay et al. 2013). Während früher vielerorts ein Altersschnitt bei 65 Jahren für diese Therapiestrategie gewählt wurde, wird heute nach Möglichkeit die autologe Stammzelltransplantation auch über 70 Jahre angewandt. Insofern wird zwischen „transplantationsgeeigneten“ und „nicht transplantablen“ Patienten jetzt rein biologisch unterschieden.

Therapie bei Patienten, die eine autologe Stammzelltransplantation als Therapiebaustein erhalten können

Die Behandlung ist modular aufgebaut (Abb. 10). Bei dieser Patientengruppe wird heute üblicherweise mit einer dreifachen Kombinationstherapie, die das Kortikosteroid Dexamethason beinhaltet, begonnen. Bewährt hat sich etwa der Einsatz des Proteasomeninhibitors Bortezomib kombiniert mit Cyclophosphamid und Dexamethason (VelCD) oder auch Bortezomib mit Thalidomid und Dexamethason (VTD). Hier werden üblicherweise 3 Kurse verabreicht, bevor eine autologe Stammzellsammlung eingeleitet wird. Bei wenig Nebenwirkung kann auch eine Verlängerung dieser Initialtherapie auf bis zu 6 Zyklen sinnvoll sein.
Die Sammlung von autologen Stammzellen wird üblicherweise durch eine einmalige hoch dosierte Gabe von Cyclophosphamid eingeleitet, und unter G-CSF werden etwa 10–14 Tage später durch Leukapherese periphere Blutstammzellen gesammelt. Üblicherweise wird man bei der Sammlung heute mindestens 2 Transplantate erreichen wollen. Nach Freigabe der Transplantate kann dann eine autologe Stammzelltransplantation mit einer hoch dosierten Gabe von Melphalan angeschlossen werden. Hierbei wird hoch dosiertes Melphalan zwischen 140 und 200 mg/m2 KOF appliziert.
Bei der Hochdosistherapie mit Melphalan wird insbesondere auf die für die Patienten sehr belastende Mukositis zu achten sein. Das Lutschen von Eiswürfeln und insbesondere das rechtzeitige Einleiten einer niedrigdosierten Lasertherapie der Mundschleimhaut (Antunes et al. 2007) sind hilfreich. In Ausnahmen kann auch der Einsatz des Keratinozytenwachstumsfaktors Palifermin (Kepivance) erwogen werden. Zu beachten ist, dass Melphalan sehr unterschiedlich verstoffwechselt wird und gerade jüngere Patienten auch massive Mukositiden erleiden können.
In den Monaten nach durchgeführter autologer SCT sollte die Frage beantwortet werden, ob eine Tandemtransplantation sinnvoll ist. Dies kommt am ehesten für Patienten mit mäßigem Ansprechen in Betracht.
An die Stammzelltransplantation schließt sich heute obligat eine weiterführende Therapie (Erhaltungs- und evtl. Konsolidierungstherapie) an, deren Zweck vor allem eine bessere Tumorkontrolle, eine tiefere Remission ist. Diese sollte mit einer der „Novel Drugs“ durchgeführt werden. Thalidomid kann außerhalb einer Hochrisikosituation hier durchaus geeignet sein und wird in einer Dosierung von 50–100 mg gut vertragen, allerdings sind mittel- bis langfristig polyneuropathische Probleme nicht selten. Wegen thrombogener Wirkung sollten zumindest 100 mg Acetylsalicylsäure gegeben werden. Eine nunmehr durch viele Studien abgesicherte Therapiealternative ist Lenalidomid in der erniedrigten Dosierung von 10 mg/Tag. Das progressionsfreie Überleben kann so gegenüber fehlender Erhaltungstherapie um etwa 35 % verbessert werden. Hier ist eine Antikoagulation je nach thrombogenem Risiko zwischen Acetylsalicylsäure und Marcumarisierung obligat.

Behandlung von nicht transplantablen Patienten mit Multiplem Myelom

Bei diesen Patienten kann Lenalidomid mit Dexamethason eingesetzt werden. Die Alternative ist eine Bortezomib-basierte fortlaufende Therapie mit Melphalan und Prednison (VMP). Bei diesen – oft gebrechlichen – Patienten sind zudem logistische Überlegungen und eine gute Supportivtherapie wichtig.

Differenzialtherapeutische Überlegung zu den einzelnen Medikamenten

Proteasomeninhibitor Bortezomib

Bortezomib wird üblicherweise in einer Dosierung von bis zu 1,3 mg/m2 KOF am Tag 1, 4, 8 und 11, mit Wiederholung ab Tag 22, gegeben. Aufgrund der nachgewiesen geringeren Polyneuropathieausprägung bei subkutaner Gabe sowie bei einmal wöchentlicher Gabe von bis zu 1,6 mg/m2 KOF sollte diese Applikationsweise bevorzugt werden (Petrucci et al. 2013). Die Polyneuropathierate, die für Bortezomib sonst als limitierend angesehen wird, kann so verringert werden (Moreau et al. 2011). Eine kurzzeitige Diarrhoe in den ersten Tagen nach Therapie kann auftreten. Ebenso ist das Risiko einer Herpes-zoster-Virusreaktivierung zu beachten. Eine Aciclovir-Prophylaxe ist daher erforderlich. Bortezomib kann ohne Rücksicht auf die Nierenfunktion gegeben werden (Ponisch et al. 2013a, b).

Thalidomid

Thalidomid ist als ehemaliges Schlafmittel müde machend. Deswegen sollte es abends eingenommen werden. Massive teratogene Effekte (Dys- und Amelien), die zum Contergan-Skandal führten, machen umfangreiche Sicherheitsmaßnahmen absolut notwendig. Dosen von 50 mg oder 100 mg werden recht gut toleriert. Bei längerer Gabe tritt allerdings häufig eine zunehmende Polyneuropathie ein. Eine Obstipation kann Ausdruck der Schädigung des autonomen Nervensystems sein.

Lenalidomid

Lenalidomid ist ein neueres IMiD, das nicht Polyneuropathie-induzierend ist. Die thrombogene Potenz ist jedoch erheblich, sodass eine entsprechende Antikoagulation erforderlich ist. Zudem kann bei einigen Patienten Lenalidomid zu einer erheblichen Neutropenie führen; Blutbildkontrollen sind gerade anfänglich erforderlich. Wegen potenzieller Teratogenität sind Sicherheitsmaßnahmen notwendig. Aufgrund der Interaktion mit dem Immunsystem sind verschiedene Immunphänomene möglich, die über Hauterscheinungen hinausgehen können. Bei der Therapiedauer sollten bei allen IMiDs – zumindest in der Kombination mit Melphalan – das Risiko von in der Folge auftretenden sekundär primären Tumoren (SPM) bedacht werden (Musto et al. 2016; Rollison et al. 2017; Palumbo et al. 2014). Aufgrund der wöchentlichen Applikationsweise ist die Erhaltungstherapie mit subkutanem Bortezomib aufwendiger, die aber in Fällen, bei denen IMiDs problematisch sind, diskutiert werden kann.

Behandlungen von Patienten mit Rezidiv des Multiplen Myeloms

Das Ziel der Primärtherapie ist es, nicht nur Symptome zu beseitigen, das M-Protein, bzw. die FLC, zu verringern und die sie herstellenden Plasmazellen zurückzuführen, sondern nach Möglichkeit ein zumindest 90 %iges Ansprechen (Very Good Partial Remission – VGPR) oder sogar eine komplette immunfixationsnegative Remission zu induzieren (Tab. 7) (Durie et al. 2006; Rajkumar et al. 2011). Dies ist deshalb wichtig, weil die Tiefe des Ansprechens für diese Patienten ein längeres krankheitsfreies Überleben bedeutet (Barlogie et al. 2008). Sollte trotzdem ein Rezidiv auftreten, so kann zum Beispiel eine Kombination aus Kortison und einem noch nicht genutzten „Novel Drug“ angewandt werden. Kombiniert man Bortezomib und Lenalidomid, lassen sich besonders nachhaltig fulminante Rezidive zurückdrängen. Eine Möglichkeit ist auch die Kombination von Proteasomeninhibitoren und Bendamustin (Levact), eventuell auch Lenalidomid und Bendamustin (Ponisch et al. 2013a, b). Obwohl alle IMiDs als zentrales Target Cereblon haben, hat bei Lenalidomid-refraktären Patienten der Einsatz von Pomalidomid zu Ansprechen mit Lebensverlängerung geführt (Dimopoulos et al. 2014).
Ist noch ein Stammzelltransplantat kryokonserviert verfügbar, kann durch eine erneute autologe Stammzelltransplantation meist eine erhebliche Krankheitskontrolle erreicht werden. Dieses Vorgehen sollte insbesondere bei leuko- und thrombopenen Patienten erwogen werden, bei denen wenig Therapiealternativen bestehen. Eine erneute Stammzelltransplantation ist zwar häufig wirksam, allerdings müssen sich weiterführende Therapiemaßnahmen anschließen.
In jüngster Zeit sind eine Reihe weiterer Substanzen für Myelompatienten zugelassen worden. Der Nicht-Polyneuropathie-induzierende Proteasomeninhibitor Carfilzomib (Kyprolis) kann allein mit Dexamethason im Rezidiv angewandt werden oder zu Lenalidomid/Dexamethason zugelegt werden. Mit Ixazomib (Ninlaro) gibt es auch einen oralen Proteasomeninhibitor. Eine Kombination von Bortezomib und dem Deacetylaseinhibitor Panobinostat mit gleichzeitiger Proteasomen- und Aggresomeninhibition war in einer Phase-III-Studie erfolgreich (Lonial et al. 2015; San-Miguel et al. 2014). Weitere aktive Einzelsubstanzen sind etwa die Inhibitoren des PI3-Kinase-Akt- und mToR-Weges (Perifosin, Everolimus und Temsirolimus). Zwei monoklonale Antikörper, nämlich der CD319 Antikörper Elotuzumab (Empliciti) und der CD38-Antikörper Daratumumab (Darzalex) (Lokhorst et al. 2015), sind mittlerweile für die Myelomtherapie im Rezidiv zugelassen worden. Elotuzumab war bei rezidivierten bzw. refraktären Patienten in Kombination mit Lenalidomid wirksam und hat wenig Nebenwirkungen. Daratumumab hingegen hat nachgewiesene Monoaktivität. Hier muss allerdings bei der ersten sehr langsamen Infusion aufgrund von aktivierenden Immunreaktionen der Patient sorgfältig überwacht werden. Nunmehr konnte gezeigt werden, dass eine Kombination von Daratumumab mit Bortezomib wie auch Lenalidomid das Ansprechen massiv verbessert (Dimopoulos et al. 2016; Palumbo et al. 2016).

Therapie mit allogener hämatopoietischer Stammzelltransplantation

Insbesondere jüngere Patienten, die mit guter Lebensqualität, aber erneuter Krankheitsaktivität nach autologer SCT auf ein längerfristiges krankheitsfreies Überleben setzen, sind Kandidaten für eine allogene SCT (Gahrton und Krishnan 2014). Die allogene SCT bei Patienten mit Multiplen Myelom ist durch eine relativ hohe Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (GvHD) und trotz allem einer mäßigen Krankheitskontrolle charakterisiert. Durch die Möglichkeit, auch nach allogener SCT mit den Substanzen Lenalidomid oder Bortezomib die Situation zu verbessern, haben sich hier allerdings neue Optionen eröffnet (Alsina et al. 2014). Patienten mit einer Hochrisikogenetik (Tab. 2, 3), insbesondere solche mit einer 17p-Deletion, einem hohen LDH-Wert oder solche, bei denen sich bei gutem Allgemeinzustand konventionelle Optionen erschöpfen, könnten für eine allogene SCT erwogen werden (Engelhardt et al. 2014).

Supportive Therapie

Die supportive Therapie von Myelompatienten sollte Bisphosphonate umfassen, z. B. einmal monatlich Zoledronat (Zometa) als zumindest halbstündige Infusion. In gewissem Umfang sind hier sogar Effekte direkt auf die Tumorzellen neben der Kontrolle der Knochenläsionen erreichbar (Guenther et al. 2010). Die Gefahr einer Kieferosteonekrose beträgt etwa 2 % und scheint nicht substanzklassenabhängig, da sie auch nach dem Anti-RANK-Ligand-Antikörper Denosumab (Xgeva) beobachtet wurde (Saad et al. 2012). Nach 2 Jahren monatlicher Bisphosphonatgabe sollte der Abstand der Gabe deutlich ausgeweitet werden.
Häufig bleibt ein erheblicher sekundärer Antikörpermangel unbehandelt. Spätestens bei einem IgG unter 300 mg/dl oder bei geringen Spiegeln der durch das M-Protein nicht betroffenen Ig-Klassen ist eine etwa vierwöchige Substitution durch sehr langsame Infusion eines gut verträglichen Immunglobulinpräparates erforderlich. Selbst Patienten mit höheren Immunglobulinspiegeln, aber häufigeren Infekten können profitieren, bis sich mit suffizienter Therapie die Produktion eigener Immunglobuline wieder verbessert.
Bei Osteolysen der Wirbelsäule ist an eine Kyphoplastie bzw. Vertebroplastie zu denken. Die Bestrahlung sollte hingegen Skelettabschnitten vorbehalten bleiben, die trotz suffizienter medikamentöser Therapie erhebliche Schmerzen verursachen. Ebenso ist die Strahlentherapie indiziert beim unilokulären Plasmozytom, wobei zu beachten ist, dass häufig unilokuläre Plasmozytome nur die Erstmanifestation eines Multiplen Myeloms sind. Extramedulläre Plasmozytome können, wenn sie unilokulär sind, analog einem Non-Hodgkin-Lymphom im Stadium I radiiert werden, ansonsten ist eine intensive systemische Therapie wie oben beschrieben sinnvoll.
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