DGIM Innere Medizin
Autoren
Jan Marco Kern

Multiresistente gramnegative Erreger

Bedeutsame gramnegative Erreger im klinischen Alltag, die durch Multiresistenz gegenüber Antibiotika auffallen, sind insbesondere Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii und Stenotrophomonas maltophilia. Ein wesentlicher Resistenzmechanismus ist ESBL (Betalactamasen mit erweitertem Spektrum). Während multiresistente und insbesondere panresistente gramnegative Erreger in Deutschland selten sind, können bereits in Mittelmeerstaaten hohe Raten an multiresistenten Bakterien verzeichnet werden. Im stationären Bereich sind insbesondere der Aufenthalt auf einer Intensivstation, Liegedauer und Anzahl von Harn- oder Blutstromkathetern, invasive Beatmung, Nierenersatzverfahren sowie chirurgische Eingriffe bedeutsame Risikofaktoren für das Akquirieren eines multiresistenten Erregers. Die wesentliche Herausforderung für das mikrobiologische Labor stellt das Erkennen von Resistenzmechanismen dar. Da zahlreiche Erreger bereits mehrere Resistenzmechanismen zugleich aufweisen, kommt der molekularbiologischen Diagnostik wachsende Bedeutung zu.

Einleitung

Im klinischen Kontext ist das Fehlen oder Vorhandensein von Antibiotikaresistenzen essentiell für die Auswahl des geeigneten Antibiotikums und die Wahrscheinlichkeit des therapeutischen Ansprechens. Das Wissen über intrinsische, primär erregerspezifische Resistenzmechanismen und potenziell übertragbare Faktoren der Antibiotikaresistenz ist von zunehmender Bedeutung in der Auswahl empirischer Therapien und der Isolierung betroffener Patienten.
Der Begriff der Multiresistenz gegen Antibiotika wird hierbei uneinheitlich verwendet. Die Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (KRINKO) beim Robert Koch-Institut hat deshalb eine Klassifizierung der Antibiotikaresistenz bei gramnegativen Bakterien eingeführt, die sich an der Resistenz gegen klinische relevante Leitantibiotika orientiert, die bei schweren Infektionen eingesetzt werden. Auf die genetische Klassifizierung der Resistenzmechanismen wurde verzichtet und vielmehr das phänotypische Resistenzmuster anhand des Antibiogramms als Grundlage verwendet (Bundesgesundheitsblatt 2012). Die Nomenklatur in 3MRGN und 4MRGN (Multiresistenz gramnegativer Erreger mit Resistenz gegen drei oder vier der vier Antibiotikagruppen) wird künftig stärkere Bedeutung in der Einteilung multiresistenter gramnegativer Erreger haben (Tab. 1) und Grundlage für krankenhaushygienische Aspekte wie die Patientenisolierung sein.
Tab. 1
Klassifikation multiresistenter gramnegativer Erreger (MRGN). (Modifiziert nach KRINKO)
Antibiotikagruppe
Leitsubstanz
Enterobakterien und Acinetobacter baumannii
Pseudomonas
  
3MRGN
4MRGN
3MRGN
4MRGN
Acylureidopenicilline
Piperacillin
R
R
Nur eine der vier Gruppen sensibel
R
Cephalosporine der 3./4. Generation
Cefotaxim/Ceftazidim
R
R
R
Carbapeneme
Imipenem/Meropenem
S
R
R
Fluorchinolone
Ciprofloxacin
R
R
R
3MRGN Multiresistenz gramnegativer Erreger mit Resistenz gegen 3 der 4 Antibiotikagruppen, 4MRGN Multiresistenz gramnegativer Erreger mit Resistenz gegen 4 der 4 Antibiotikagruppen, R resistent/intermediär, S sensibel
Im Folgenden wird der Begriff der Multiresistenz (MDR, „multi drug resistance“) gegenüber Antibiotika breiter ausgelegt und orientiert sich neben der KRINKO-Einteilung auch an den genetischen Resistenzfaktoren der jeweiligen Bakterien sowie an pharmakokinetischen Aspekten und der minimalen Hemmstoffkonzentration (MHK) einzelner Substanzen.
Bedeutsame gramnegative Erreger im klinischen Alltag sind insbesondere Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae), Escherichia coli (E. coli), Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii und Stenotrophomonas maltophilia. Ein wesentlicher Resistenzmechanismus, der oft bei E. coli und K. pneumoniae gefunden wird, ist ESBL („extended spectrum betalactamases“). Daneben existieren weitere Resistenzmechanismen, die sich als AmpC-Betalactamasen oder Metallobetalactamasen (Carbapenemasen vom KPC-, VIM-, IMP- oder OXA-Typ) darstellen und ebenfalls zu einer breiten Betalactamresistenz führen. Doch sind auch zahlreiche Enzyme oder Strukturveränderungen der Bakterienzelle wie Verlust von Membranproteinen („porin loss“) sowie die Implementierung von Effluxpumpen, die Antibiotika effektiv aus dem Bakterium hinaus transportieren, an der Ausbildung eines MDR-Erregers beteiligt.
Während MDR- und insbesondere panresistente gramnegative Erreger in Deutschland bislang selten sind, können bereits in Mittelmeerstaaten hohe Raten an multiresistenten Bakterien verzeichnet werden. Reisen in Hochprävalenzländer in Europa, aber auch Südostasien und insbesondere dortige Aufenthalte in stationären oder ambulanten Krankenanstalten stellen einen bedeutsamen Risikofaktor für eine transiente Besiedelung oder Infektion mit einem dieser Erreger dar und sollte in die empirische Therapieüberlegung mit einbezogen werden.

ESBL: Klebsiella pneumoniae und Escherichia coli

Einführung

Betalactamantibiotika (Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme und Monobactame) werden im klinischen und ambulanten Bereich sehr häufig eingesetzt. Ein wesentlicher Resistenzmechanismus gramnegativer und grampositiver Bakterien ist daher die Interaktion an einer bestimmten molekularen Struktur (Betalactamring) der Substanzen durch Betalactamasen. Sie führen zur hydrolytischen Spaltung des Rings und machen das Antibiotikum somit unwirksam. Im klinischen Kontext gramnegativer Erreger spielen hierbei Betalactamasen mit erweitertem Spektrum (ESBL) eine zentrale Rolle und sind weit verbreitet. Die größte Bedeutung sowohl hinsichtlich Prävelenz als auch Dissemination von ESBL-produzierenden Keimen im Krankenhaus spielen K. pneumoniae und E. coli (Pitout und Laupland 2008; Ghafourian et al. 2014). Grundsätzlich können diese Resistenzdeterminante jedoch alle Enterobacteriaceae, teils auch nonfermentative gramnegative Erreger wie Pseudomonas sp. und Acinetobacter sp. ausbilden (Jacoby et al. 2005). Der Mechanismus kann dabei sowohl über Plasmide als auch klonal vermittelt werden.

Resistenzmechanismus

Der Resistenzmechanismus von ESBL beruht zumeist auf Punktmutationen bestimmter Abschnitte des Bakteriengenoms. Da diese häufig auf einem bakteriellen Plasmid vorliegen, kann der Resistenzmechanismus relativ leicht innerhalb einer Bakterienpopulation, aber auch zwischen unterschiedlichen Spezies übertragen werden. Der breite Einsatz von Cephalosporinen insbesondere der dritten Generation sowie von Chinolonen wird in engem Zusammenhang mit der Selektion von ESBL-bildenden Erregern gesehen (Paterson 2004), allerdings spielen auch veterinärmedizinische Aspekte und der breite Einsatz von Antibiotika in der Tiermast eine bedeutsame Rolle (Speksnijder et al. 2014).
Ursprünglich in den 1980er-Jahren entdeckt, sind heute mehr als 200 ESBL-Varianten bekannt (Livermore 2012). Eine Unterteilung erfolgt hierbei in ESBL vom TEM- und SHV-Typ (Paterson und Bonomo 2005), die wiederum eine Vielzahl an Subtypen beherbergen und sich durch Veränderungen einzelner Aminosäuren unterscheiden. Zunehmende Bedeutung erlangen derzeit ESBL-Varianten vom CTX-M-Typ. Der Name leitet sich ab von einer verstärkten Aktivität gegenüber Cefotaxim (CTX) bei verringerter Aktivität gegen andere Cephalosporine derselben Gruppe (z. B. Ceftriaxon) (Rossolini et al. 2008). Betalactamasen der OXA-Gruppe können Oxacillin hydrolysieren, durch Änderungen in der Aminosäurensequenz resultiert teilweise auch hieraus ein ESBL-Phänomen. Zusätzlich kann bei OXA-Varianten neben der ESBL-Komponente auch eine Aktivität als Carbapenemase entstehen.
Bakterien mit isoliertem ESBL-Mechanismus sind initial empfindlich gegenüber Betalactamaseinhibitoren wie Clavulansäure, Sulbactam oder Tazobactam, was im mikrobiologischen Labor diagnostisch genutzt wird, um ESBL zu erkennen (Abschn. 2.4).
Die Komplexität der einzelnen Resistenzmechanismen wird oft dadurch erhöht, dass insbesondere gramnegative Bakterien aufgrund des Selektionsdrucks mehrere Resistenzmuster zugleich aufweisen können. Auch können bestimmte Plasmide, die ESBL vermitteln, zusätzlich zu einer Resistenz von Amikacin und Tobramicin (nicht jedoch Gentamicin), Ciprofoxacin, Sulfonamiden und Chloramphenicol (Karisik et al. 2006) führen. Ebenso ist häufig eine Aktivierung von so genannten OXA-1-Penicillinasen vergesellschaftet, die zu einer Resistenz von Piperacillin/Tazobactam und Amoxicillin/Clavulansäure führt. In diesen Fällen können molekularbiologische Techniken zu einer Klärung der zugrunde liegenden Resistenzmechanismen beitragen. Weitere ESBL-Varianten vom VEB-, PER-, GES-, TLA-, IBC-, SFO-1-, BES-1- und BEL-1-Typ spielen klinisch und epidemiologisch bislang eine untergeordnete Rolle.

Epidemiologie

Das Vorkommen von ESBL-produzierenden Keimen in Europa ist heterogen verteilt. Auswertungen zeigen eine konstante Nord-Süd-Relation der ESBL-Prävalenz mit hohen Raten im Süden Europas (Zypern >38 % der E.-coli-Stämme mit Resistenzen gegenüber Cephalosporinen der dritten Generation) und niedrigeren Raten im Norden Europas (Deutschland 10,8 %) sowie einem zusätzlichen West-Ost-Anstieg (Frankreich 9,5 %, Bulgarien 39,6 %) im Jahr 2013. Die niedrigste Prävalenz ist in den skandinavischen Ländern zu verzeichnen, die Schwankungsbreite über die Jahre hinweg jedoch relativ groß (www.ecdc.europa.eu; Canton et al. 2008). Ein besonderes Risiko, ESBL-bildende Erreger zu erwerben, haben Patienten mit Grundleiden wie Diabetes mellitus, Immunsuppression, häufigen Krankenhausaufenthalten oder Ambulanzbesuchen, rezidivierenden Infektionen und rezenter Verabreichung von Aminopenicillinen, Cephalosporinen und Chinolonen. Im ambulanten Bereich sind hier besonders Harnweginfektionen durch ESBL-E. coli zu nennen (Rodriguez-Bano et al. 2008).
Im stationären Bereich sind insbesondere der Aufenthalt auf einer Intensivstation, Liegedauer und Anzahl von Harn- oder Blutstromkathetern, invasive Beatmung, Nierenersatzverfahren sowie chirurgische Eingriffe bedeutsame Risikofaktoren. Sowohl der Kontakt zu als auch der Selektionsdruck auf Bakterien ist hier größer als in der Normalbevölkerung (Pfaller und Segreti 2006; Valverde et al. 2008).

Diagnostik

Bakteriologisch-kulturelle Diagnostik

Die wesentliche Herausforderung für das mikrobiologische Labor stellt das Erkennen eines ESBL-verdächtigen Erregers anhand des erstellten Standardantibiogramms dar. Hierfür sind in den automatisierten Analysesystemen Standardantibiotikatests nötig, deren phänotypische Resistenzmuster im Antibiogramm eine Prozessierung zu weiteren Analysen und ESBL-Bestätigungstests ermöglichen. Konstellationen wie ein als sensibel getestetes Cefoxitin und/oder Amoxicillin plus Clavulansäure bei gleichzeitiger Resistenz von Ampicillin, Cefotaxim, Ceftriaxon, Cefpodoxim oder Aztreonam sollten jedoch auch den Kliniker bei gramnegativen Erregern an ESBL denken lassen.
ESBL-Bestätigungstests analysieren die o. g. Antibiotika allein und deren Kombination mit einem Betalactamaseinhibitor wie z. B. Clavulansäure. Hier macht man sich das Phänomen zunutze, dass der ESBL-Mechanismus in der Regel durch Betalactamaseinhibitoren inhibiert werden kann. Dieses in vitro nachvollziehbare Phänomen hat im klinischen Alltag allerdings nur geringe therapeutische Bedeutung (Abschn. 2.7).
Verfügt ein Bakterium über zusätzliche Resistenzmechanismen (z. B. AmpC-Betalactamase oder Metallobetalactamasen), müssen diese vom Labor erkannt, interpretiert und dem Kliniker mitgeteilt werden, da sie in der Regel therapierelevant sind. Der Verdacht auf ESBL-Produktion aber auch bezüglich anderer Resistenzmechanismen sollten bereits vom mikrobiologischen Labor als solcher gekennzeichnet werden, um einerseits eine gezielte Antibiotikatherapie in Kenntnis des Resistenzprofils zu ermöglichen und andererseits krankenhaushygienische Maßnahmen wie Patientenisolation zu veranlassen.

Molekularbiologische Diagnostik

Da zahlreiche Erreger bereits mehrere Resistenzmechanismen zugleich aufweisen, kommt der molekularbiologischen Diagnostik wachsende Bedeutung zu, da die teils sehr komplexen Resistenzstrukturen durch alleinige phänotypische Detektion in der Regel nicht klar voneinander unterschieden werden können. Auch bei ESBL-Produktion ist neben der Nukleinsäureamplifikation (PCR) gehäuft die Sequenzierung der entsprechenden bakteriellen DNA-Abschnitte nötig, um relevante Punktmutationen erfassen zu können, die eine Diskrimination der unterschiedlichen ESBL-Subtypen ermöglicht, was auch epidemiologische Rückschlüsse im Rahmen krankenhaushygienischer Aspekte zuläßt.

Therapie

Durch Betalactamasen vom ESBL-Typ werden Penicilline, Cephalosporine und das Monobactam Aztreonam hydrolysiert und sind somit unwirksam. Ausnahmen stellen Cefoxitin sowie Penicilline in Kombination mit Betalactamaseinhibitoren dar (Ampicillin plus Sulbactam, Amoxicillin plus Clavulansäure, Piperacillin plus Tazobactam, Ticarcillin plus Clavulansäure).
Carbapeneme stellen bei Vorliegen einer isolierten ESBL-Resistenz die Antibiotika der Wahl dar, allerdings kommen in Abhängigkeit des jeweiligen Krankheitsbildes auch andere als sensibel ausgetestete Antiinfektiva infrage. Es gilt hierbei rationale Überlegungen anzustellen, da der gehäufte Einsatz von Carbapenemen einerseits den Selektionsdruck bakterieller Resistenzen, andererseits die Selektion von Hefepilzen fördert, woraus sich bereits lokale Resistenzprobleme entwickeln können.
Relevante Koexpressionen anderer Resistenzmechanismen bei ESBL-produzierenden Keimen richten sich nicht selten gegen Chinolone, Trimethoprim, Aminoglykoside und Tetrazykline (Pitout und Laupland 2008).
Eine Übersicht über potenziell wirksame und unwirksame Antibiotika bei isolierter ESBL-Resistenz liefert Tab. 2.
Tab. 2
Übersicht über die ESBL-Wirksamkeit von Antibiotika
Wirksame Antibiotika bei ESBL
(Medikamente der Wahl)
Carbapeneme (Imipenem, Meropenem, Ertapenem: keine Pseudomonas-Wirksamkeit)
Potenziell wirksame Antibiotika bei ESBL
(Antibiogramm beachten, indikationsabhängig)
Aminoglykoside
Chinolone (Ciprofloxacin, Levofloxacin)
Colistin
Pivmecillinam
Tigecyclin
Trimethoprim/Sulfamathoxazol
Schwach wirksame Antibiotika bei ESBL
(oft Unwirksamkeit in vivo)
Amino-/Acylureidopenicilline + Betalactamaseinhibitor
Unwirksame Antibiotika bei ESBL
Amino-/Acylureidopenicilline ohne Betalactamaseinhibitor
Cephalosporine (1. bis 4. Generation)
Monobactame (Aztreonam)

Besondere Aspekte zu ausgewählten Substanzen

Carbapeneme

Antibiotika der Wahl bei isoliert ESBL-produzierenden Bakterien stellen Carbapeneme dar. Aufgrund ihrer Molekülstruktur kommt der bei ESBL zugrundeliegende Resistenzmechanismus nicht zum Tragen. Zunehmender Einsatz von Carbapenemen und eine weltweit steigende Zahl Carbapenem-resistenter Erreger machen alternative Strategien und Antibiotikakombinationen nötig (Abschn. 2.7). Ertapenem besitzt eine primäre Resistenz gegenüber Pseudomonas.

Chinolone

Aufgrund der bakteriziden Aktivität als Gyraseinhibitor an der bakteriellen Nukleinsäure greift der ESBL-Resistenzmechanismus hier nicht. Allerdings tragen ESBL-produzierende Erreger häufig Resistenzdeterminanten, die zusätzlich gegen Chinolone gerichtet sind (Paterson et al. 2000). Eine abschließende Aussage über die empirische Verwendung von Chinolonen ist derzeit nicht möglich, wenngleich zahlreiche Studien zumindest eine Gleichwertigkeit gegenüber Carbapenemen feststellen konnten. Größere Untersuchungen zeigten jedoch insgesamt einen Vorteil von Carbapenemen gegenüber Chinolonen hinsichtlich der Mortalität (Falagas und Karageorgopoulos 2009a), was vermutlich auch in pharmakokinetischen und -dynamischen Aspekten begründet liegt. Die regionale Resistenzlage zu Chinolonen muss in empirische Therapieempfehlungen einbezogen werden.

Tigecyclin

Das Antibiotikum aus der Familie der Glycylcycline weist ein breites Spektrum im grampositiven und gramnegativen Bereich inkl. ESBL-produzierender Erreger auf. Nicht ausreichend wirksam ist Tigecyclin gegenüber Proteus sp., Providencia sp., Morganella sp. sowie stets unwirksam gegenüber Pseudomonas sp. Bei kritisch kranken Patienten besitzt Tigecyclin indes eine nur unzureichende klinische Wirkung mit der Folge einer erhöhten Mortalität unter Monotherapie, sodass die Substanz für dieses Patientenklientel möglichst nicht verwendet werden sollte (Prasad et al. 2012; Eckmann et al. 2011). Als Kombinationsantibiotikum bei komplexem Resistenzverhalten wird eine hohe Dosierung von 200–300 mg/Tag befürwortet (Xie et al. 2014).

Colistin

Colistin erfährt derzeit eine Renaissance hinsichtlich der Therapie MDR-assoziierter Infektionen. Auch bei ESBL-produzierenden Bakterien weist die Substanz eine sehr gute Aktivität auf und stellt bei komplexem Resistenzverhalten manchmal die einzig wirksame Therapieoption dar. War man mit der Verwendung von Colistin früher aufgrund der potenziellen Nephrotoxizität relativ zurückhaltend, ist heute bekannt, dass unter engmaschiger Kontrolle der Nierenfunktionsparameter eine ausgezeichnete klinische Wirksamkeit und zufriedenstellende therapeutische Breite des Antibiotikums besteht (Vicari et al. 2013). Studien zur Dosisfindung von Colistin sind allerdings rar. Dennoch haben jüngste Untersuchungen ergeben, dass nach einer einmaligen Aufsättigung von 9 Mio. I.E./Tag eine Erhaltungsdosis von 2× 4,5 Mio. I.E./Tag gewählt werden sollte (Dalfino et al. 2012).

Therapie von ESBL-assoziierten Infektionen

Relevante Infektionen durch ESBL-produzierende Erreger betreffen im klinischen Alltag insbesondere Harnweginfektionen, Sepsis, Pneumonie und intraabdominelle Infektionen. Die meisten dieser Infektionen werden durch K. pneumoniae und E. coli hervorgerufen.

Harnweginfektionen

Mit einem isolierten ESBL-Resistenzmechanismus geht die partielle Wirksamkeit von Kombinationstherapeutika bestehend aus Betalactamantibiotikum mit Betalactamaseinhibitor einher (Amoxicillin plus Clavulansäure oder Piperacillin plus Tazobactam). Dies ermöglicht den Einsatz der genannten Antibiotikakombinationen bei unkomplizierter Zystitis durch ESBL-E.coli (Rodriguez-Bano et al. 2008; Falagas und Karageorgopoulos 2009b).
Ebenfalls eine therapeutische Option bei isoliertem Harnweginfekt stellt Fosfomycin dar, das aufgrund des hervorragenden Resistenzverhaltens auch seitens einschlägiger urologischer Leitlinien als Medikament der ersten Wahl bei unkomplizierter Zystitis der prämenopausalen Frau gilt. Seine lange Halbwertszeit erlaubt eine einmalige orale Applikation (Grabe und Bartoletti 2014). Das synthetische Penicillin-verwandte Pivmecillinam weist ebenfalls eine ESBL-Aktivität auf und kann daher für die gleiche Indikation eingesetzt werden, in der Regel werden hohe Eradikationsraten erreicht (Dewar et al. 2014; Jansaker et al. 2014).

Sepsis

Bei der Therapie schwer und kritisch kranker Patienten durch ESBL-produzierende Erreger stellen Carbapeneme nach wie vor die Antibiotika der ersten Wahl dar (Vardakas et al. 2012; Pitout 2010). Die ESBL-assoziierte Sepsis ist mit einer hohen Mortalität korreliert (Tumbarello et al. 2007). Ursächlich ist hierbei neben den patienteneigenen Faktoren wie abdominellem Focus und Multimorbidität auch die Tatsache, dass in einer empirische Therapie die ESBL-Assoziation oft nicht berücksichtigt wird. Wissen um gehäufte Krankenhausaufenthalte, Reisen in MDR-Hochprävalenzländer und Kenntnis der regionalen Antibiotikaresistenzlage sind hier von großer Bedeutung.
Ein wesentlicher Aspekt in der Therapie kritisch kranker Patienten ist zusätzlich die Dosisfindung des Antibiotikums. Neuere Untersuchungen ergaben, dass bei einem relevanten Anteil der septischen Intensivpatienten Betalactamantibiotika eine nur unzureichende Pharmakokinetik und -dynamik aufweisen und relevante, zeitabhängige MHK-Spiegel in 20 % der Fälle nicht erreicht werden (Roberts et al. 2014) oder deutliche Schwankungen in der Kinetik der Antibiotika bestehen (De Waele et al. 2014). Die hochdosierte initiale Therapie und die prolongierte Applikation von Carbapenemen (z. B. Meropenem 3× 2–4 g über 2 h appliziert) im septischen Schock kann möglicherweise zu verbesserten Resultaten führen. Das „therapeutic drug monitoring“ (TDM) zur gezielten und individuellen Therapie wird hier in Zukunft an Bedeutung erlangen.
Dennoch muss unter Berücksichtigung steigender ESBL-Raten (Ghafourian et al. 2014) und dem konsekutiv steigendem Einsatz von Carbapenemen therapeutischen Alternativen Platz eingeräumt werden. Verwendung könnte Piperacillin/Tazobactam in der Therapie der uroseptischen oder biliären Bakteriämie durch ESBL-E.coli finden. Bei In-vitro-Empfindlichkeit von E.coli und einer MHK ≤2 mg/l zeigten sich gleichwertige klinische Resultate verglichen mit Carbapenemen (Rodriguez-Bano et al. 2012; Retamara et al. 2013). Erwähnt bleiben muss jedoch die Tatsache, dass das Antibiotikum in vivo rasch höhere MHK-Werte aufweisen kann oder die zu behandelnden ESBL-produzierenden Erreger durch Verlust von Membranproteinen („porin loss“) zur Unwirksamkeit von Piperacillin/Tazobactam führen können (Paterson 2005).

Pneumonie

Nosokomiale (NAP) und ventilatorassoziierte Pneumonie (VAP) stellen neben Wundinfektionen und Harnweginfektionen häufige krankenhausassoziierte Infektion dar. Wesentlich für das weitere Prozedere und den Therapieerfolg stellt die Risikoeinschätzung hinsichtlich MDR-Erregern dar (Tab. 3). Denn die empirische Therapie bis zum Erhalt eines Antibiogramms bezüglich Substanz (MDR-Erreger erfasst), Wirkung (bakterizid), Dosis (hoch und intitial unabhängig von der Nierenfunktion) ist signifikant mit einer Senkung der Mortalität des Patienten korreliert. Auch sind Kenntnis der regionalen Resistenzdaten sowie Hinweise über einen Auslandsaufenthalt in einem Hochrisikogebiet nötig. Einen Überblick über Risikofaktoren für eine ESBL-Assoziation von Pneumonieerregern gibt Tab. 3.
Tab. 3
Risikofaktoren für Pneumonien durch ESBL- oder andere MDR-Erreger (Dalhoff et al. 2012; American Thoracic Society 2005)
- Antibiotikatherapie innerhalb 90 Tagen
- Hospitalisierung >4 Tage
- Invasive Beatmung >4–6 Tage
- Intensivpatient
- Immunsuppression
- Hohe regionale Dichte an MDR-Erregern
- Invasive Beatmung, Tracheostoma
- Malnutrition
- Strukturelle Lungenerkrankung
- Bekannte MDR-Kolonisation
- Bewohner von Pflegeeinrichtungen
- Chronische Dialyse
Therapeutika der Wahl bei NAP/HAP durch ESBL-produzierende Erreger bleiben nach wie vor Carbapeneme. Bei Vorhandensein zusätzlicher Resistenzmechanismen kommen Antibiotikakombinationen zum Tragen, die sich im Wesentlichen nach dem Antibiogramm richten. Neben Chinolonen, Tigecyclin, oder Trimethoprim/Sulfamethoxazol sind Fosfomycin und Colistin zu nennen. Derzeit stehen kaum randomisierte klinische Studien bezüglich Therapiealternativen zu Carbapenemen zur Verf쭊gung. Zahlreiche Ergebnisse bewegen sich derzeit noch auf Ebene von Fallberichten oder Veröffentlichungen mit kleinen Fallzahlen, können jedoch im Einzelfall einen entscheidenden Hinweis zu Therapieoptionen bei MDR-Erregern liefern.
Die Kombination aus dem neuen Cephalosporin Ceftolozan mit Tazobactam könnte sich als klinisch relevante Alternative gegenüber ESBL und anderen Resistenzmechanismen bei komplizierten Harnweginfektionen, intraabdominellen Infektionen oder Pneumonien durch gramnegative MDR-Erreger darstellen, was gegenwärtig in Phase-III-Studien untersucht wird (Zhanel et al. 2014).

Klinisch relevante gramnegative Erreger mit multiplen Resistenzen

Acinetobacter-baumannii-Komplex

Klinik

Acinetobacter baumannii (A. baumannii) ist der bedeutendste Vertreter des Acinetobacter-baumannii-Komplexes (A. baumannii, A. nosocomialis, A. pittii) und weist bei ansonsten gesunden Personen eine nur geringe Pathogenität auf. Als Feuchtkeim sind seine Zielstrukturen insbesondere pulmonale und intraabdominale Schleimhäute aber auch Haut- und Weichteilwunden. Es kann zu lokaler Besiedelung und davon ausgehend zu teils komplexen Haut- und Weichteilinfektionen kommen, wobei Koinfektionen mit K. pneumoniae, Enterokokken oder Candida sp. die Invasivität des Erregers fördern (Howard et al. 2012).
Klinisch tritt A. baumannii insbesondere bei nosokomialen oder ventilatorassoziierter Pneumonie in Erscheinung (Behnia et al. 2014), seltener im Rahmen intraabdomineller Infektionen, Harnweginfektionen oder einer Sepsis (Liu et al. 2014). Acinetobacter-Infektionen gehen gehäuft mit hoher Mortalität von bis zu 30–50 % einher, was insbesondere auf die primäre Multiresistenz gegenüber zahlreichen Antibiotikagruppen, jedoch auch auf die entsprechende kritisch oder chronisch kranke Patientenklientel zurückzuführen ist (Wisplinghoff et al. 2004). Diese wird durch den starken Selektionsdruck bei vorheriger Gabe von Carbapenemen oder Cephalosporinen der dritten Generation gefördert (Lee et al. 2014).

Antibiotikaresistenz

Die breite Antibiotikaresistenz kommt durch das häufig gemeinsame Auftreten verschiedenster Resistenzmechanismen zustande. Neben diversen Formen der Betalactamasen können oft auch veränderte Membranproteine, alterierte Permeabilität der Bakterienwand, Ausbildung von Effluxpumpen sowie ein Verlust von Porinen der Zellwand („porin loss“) und Veränderung der Penicillinbindeproteine beobachtet werden (Zarrilli et al. 2013).

Therapieoptionen

Neben Carbapenemen und Aminoglykosiden können Chinolone und Trimethoprim/Sulfamethoxazol, aber auch Tigecyclin Therapieoptionen bei Infektionen durch A. baumannii darstellen. Nicht selten stellt Colistin (Polymyxin E, Colistinmethat) das einzige in vitro als sensibel getestete Antibiotikum dar.
Colistin
Colistin zeigt bei der Therapie einer Pneumonie mit MDR-A.-baumannii im Gegensatz zu Tigecyclin eine niedrigere Mortalität. Vermutlich spielen hier auch Sekundärinfektionen eine Rolle, die durch die Wirkungslücke von Tigecyclin nicht erfasst werden. In schweren Fällen kann die Kombination aus Colistin plus Carbapenem (Zusman et al. 2013) oder Colistin plus Aminoglykosid einen therapeutischen Effekt erzielen (Chuang et al. 2014), bei nachgewiesener Empfindlichkeit auch in Kombination mit Fosfomycin (Montgomery et al. 2014).
Bei VAP/HAP durch A. baumannii ist neben einer intravenösen Applikation auch topisches Colistin über den Vernebler eine Möglichkeit der Therapie, da intravenöses Colistin aufgrund seiner hydrophilen, polykationischen Struktur nur selten zu hohen Spiegeln im Lungenparenchym führt. Auch ist hierbei die nephrotoxische Komponente deutlich geringer (Lu et al. 2012). Eine größere multizentrische Studie konnte sogar eine signifikante Reduktion der Beatmungszeit bei VAP unter simultaner intravenöser und topischer Colistinapplikation verzeichnen (Tumbarello et al. 2013). Zu beachten ist, dass bei langfristiger Colistinvernebelung zelluläre Schäden im Lungenparenchym durch Freiwerden von Formaldehyddisulfidfragmenten und verschiedenen Detergenzien eintreten können (Kollef et al. 2013).
Die Kombination aus Colistin mit Rifampicin bleibt umstritten. Rifampicin ist im grampositiven Bereich zwar hochpotent – nicht zuletzt aufgrund seiner intrazellulären Penetration – spielt als Monotherapeutikum bei gramnegativen Erregern jedoch keine Rolle. Aufgrund der Permeabilitätsänderung der Bakterienzelle durch Colistin kann Rifampicin jedoch nach intrazellulär gelangen und dort die bakterielle DNA-Polymerase hemmen (Li et al. 2005; Savage 2001), was zu einer deutlichen Erregerabtötung führen kann (Durante-Mangoni et al. 2013). Fallweise sind weitere unkonventionelle Kombinationen bestehend aus Colistin mit Vancomycin (Gordon et al. 2010), Azithromycin (Timurkaynak et al. 2006) oder Daptomycin (Galani et al. 2014) beschrieben worden. Die intraperitoneale Applikation von Colistin bei abdominellem Focus ist kaum dokumentiert und beschränkt sich auf einige Fallberichte (Fitzpatrick et al. 2012).
Tigecyclin
Für komplizierte intraabdominelle Infektionen indiziert, sollte Tigecyclin dennoch als Monosubstanz bei kritisch kranken Patienten nicht eingesetzt werden, da eine erhöhte Mortalität im Vergleich zu antibiotischen Alternativen beobachtet wurde und eine Wirklücke insbesondere bezüglich Pseudomonas sp. und Proteus sp. besteht. Auch existieren derzeit keine MHK-Werte seitens des EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), die eine klinische Interpretation hinsichtlich sensibel/resistent zuließen. In-vitro-Resistenzen gegenüber Tigycyclin bei A. baumannii sind vermehrt beschrieben (Navon-Venezia et al. 2007).

Pseudomonas aeruginosa

Klinik

Pseudomonas aeruginosa (Ps. aeruginosa) spielt neben A. baumannii, Enterobacteriaceae und S. aureus/ MRSA sowohl im Rahmen der nosokomialen (NAP) als auch der ventilatorassoziierten (VAP) Pneumonie eine bedeutende Rolle (Mietto et al. 2013). Des Weiteren ist Ps. aeruginosa Erreger nosokomialer Harnweginfekte (oft katheterassoziiert) und intraabdomineller Infektionen beim kritisch Kranken. Eine Ps.aeruginosa-Sepsis kommt gehäuft bei immunkompromittierten Patienten vor (Kim et al. 2014). Die Gesamtmortalität der Pseudomonas-assoziierten Infektionen wird teilweise auf bis zu 60 % geschätzt (Bassetti et al. 2008). Bei Mukoviszidosepatienten ist das Bakterium als Kolonisator bekannt, der zu schwer zu therapierenden Infektionen führen kann.

Antibiotikaresistenz

Ps. aeruginosa weist bereits primär eine intrinsische Resistenz gegenüber zahlreichen Antiinfektiva auf. Neben einer verminderten Membranpermeabilität und der äußerst effektiven Ausbildung von Effluxpumpen, die zahlreiche Antibiotikaklassen als Substrat haben und diese aktiv aus der Bakterienzelle hinauspumpen, kommen Verlust von Membranporinen, antibiotikamodifizierende Enzyme, ein breites Spektrum an Betalactamasen und Metallobetalactamasen sowie DNA-Mutationen in der Topoisomerase IV (Gyrase) vor (Hirsch und Tam 2010).

Therapieoptionen

Unter den Penicillinantibiotika ist in der Regel lediglich die Kombination aus Piperacillin und Tazobactam wirksam, wobei die lokale Resistenzlage beachtet werden muss. Ceftazidim und Cefepim sind Cephalosporine mit Pseudomonas-Aktivität. Ebenso können Aminoglykoside, Carbapeneme und die beiden Chinolone Levofloxacin und Ciprofloxacin zum Einsatz kommen.
Betalactame und Chinolone
Kritisch kranke oder neutropenische Patienten profitieren nicht selten von einer Kombinationstherapie aus zwei Ps. aeruginosa wirksamen Antibiotika (Kim et al. 2014), was für die empirische und die gezielte Therapie gilt. Sinnvolle Kombinationen setzen sich beispielweise zusammen aus einem Betalactamantibiotikum gemeinsam mit einem Chinolon. Des Weiteren kommen ein Betalactam gemeinsam mit einem Aminoglykosid oder ein Aminoglykosid mit einem Chinolon infrage. Das Aminoglykosid Arbekacin in Kombination mit Aztreonam erzielte in Studien bei MDR-Ps.aeruginosa einen Effekt, da Aminoglykosid-modifizierende Enzyme in vitro inhibiert werden konnten (Araoka et al. 2012). Als Ultima Ratio bei Resistenz gegen gängige Antibiotika kommt Colistin, ggf. in Kombination mit einem potenziell Ps.-aeruginosa-wirksamem Betalactamantibiotikum infrage (Rynn et al. 1999).
Neue Möglichkeiten könnten sich durch die Kombination aus Ceftolozane und Tazobactam ergeben, zu der allerdings noch wenige Studien vorliegen. Dieses Cephalosporin ist relativ stabil gegenüber AmpC-Betalactamasen und scheint weniger anfällig für andere oft vergesellschaftete Resistenzmechanismen zu sein (Hong et al. 2013).

Besondere Aspekte

Ein ungewöhnlicher, derzeit noch nicht ausreichend erklärbarer Synergismus in der Therapie der Pseudomonas-Pneumonie stellt die Kombination mit einem Makrolid dar. Azithromycin und Clarithromycin werden bereits seit geraumer Zeit bei Mukoviszidosepatienten eingesetzt, wo Pseudomonas in Biofilmen kolonisiert und davon ausgehend zu chronisch rezidivierenden Infektionen führt (Lutz et al. 2012). Es handelt sich hierbei um einen nicht-antibiotischen Effekt auf Ebene der Herunterregulierung von Genen, die einen Antibiotikaefflux aus der Bakterienzelle vermitteln (Buyck et al. 2012).

Stenotrophomonas maltophilia

Klinik

Das gramnegative Stäbchen Stenotrophomonas maltophilia (S. maltophilia) kommt weltweit vor und ist ein ubiquitärer Feuchtkeim. Die Virulenz des Erregers, der zahlreiche Schleimhäute besiedeln kann, erklärt sich insbesondere durch die bereits primäre breite Antibiotikaresistenz gegen nahezu alle Substanzfamilien. Klinisch stellt sich S. maltophilia als MDR-Erreger nosokomialer Infektionen dar, wobei insbesondere die im Krankenhaus erworbene (HAP) oder ventilatoraassoziierte Pneumonie (VAP), Sepsis und in seltenen Fällen Harnweginfektionen sowie Knochen-, Weichteil- bzw. Organinfektionen zu nennen sind.
Eine bedeutsame Patientenklientel im Zusammenhang mit S.maltophilia-Infektionen stellen kritisch kranke, häufig intensivpflichtige und breit antibiotisch vortherapierte Patienten sowie Immunsupprimierte dar. Die S.maltophilia-Sepsis ist mit einer hohen Mortalitätsrate von bis zu 69 % vergesellschaftet (Falagas et al. 2009), betroffene Blutstromkatheter gelten als nicht sanierbar (Wang et al. 2004).

Antibiotikaresistenz

Der Erreger zeichnet sich durch eine hohe Primärresistenz gegenüber den meisten Antibiotikaklassen aus. Generell unwirksam sind Carbapeneme, deren Gebrauch zu einer Selektion des Erregers, insbesondere auch auf Intensivstationen beiträgt. Ebenfalls unwirksam sind Penicilline und Cephalosporine mit Ausnahme von Ceftazidim. Das Repertoire an Resistenzmechanismen beinhaltet ein niedriges Membranpotenzial der Bakterienwand, chromosomal kodierte Effluxpumpen, Betalactamasen und antibiotikamodifizierende Enzyme (Brooke 2012).

Therapieoptionen

Als Medikament der ersten Wahl gilt die Kombination aus Trimethoprim und Sulfamethoxazol, wobei besonders bei Mukoviszidosepatienten vermehrt unwirksame Stämme zirkulieren (Valenza et al. 2008). Die Substanz stellt bislang auch das einzige Antibiotikum dar, für das MHK-Werte seitens EUCAST bestehen, die eine klinische Interpretation hinsichtlich sensibel oder resistent zulassen. Wirksamkeit besteht teilweise für Ticarcillin/Clavulansäure, Ceftazidim, Minocyclin, Levofloxacin und Chloramphenicol. Für alle genannten Antibiotika sind in der Literatur bereits mehrfach Resistenzen beschrieben worden (Brooke 2012). Daher sollte das mikrobiologische Labor möglichst mindestens eine Alternative zu Trimethoprim/Sulfamethoxazol austesten und empfehlen.
Gegenüber der Monotherapie konnte durch eine Kombination aus Trimethoprim/Sulfamethoxazol mit entweder einem Chinolon, Ceftazidim oder Tobramycin hochsignifikant eine deutlich stärkere Erregerabtötung erzielt werden (Zelenitsky et al. 2005). Ein In-vitro-Synergismus scheint auch für die Kombination aus Trimethoprim/Sulfamethoxazol mit Tigecyclin sowie für Tigecyclin mit Amikacin zu bestehen (Vouillamoz et al. 2008). Bei Allergie oder Kontraindikation zu Trimethoprim/Sulfamethoxazol ist die Kombination aus Ciprofloxacin mit entweder Ceftazidim oder Ticarcillin/Clavulansäure möglich (Falagas et al. 2008). Im Fall von Therapieversagen mit dem Medikament der ersten Wahl kann alternativ auf die Kombination mit Doxycylin und aerosolisiertem Colistin zurückgegriffen werden (Wood et al. 2010).

Besondere Aspekte

Auch bei S. maltophilia werden derzeit nicht-antibiotische Therapieoptionen untersucht, die an zellulären Bestandteilen angreifen. Antimikrobiell wirkende oder kationische Peptide scheinen eine interagierende Wirkung an S.maltophilia-assoziierten Biofilmen zu besitzen, wie experimentell, teils auch unter Verwendung lipophiler Kosubstanzen, gezeigt werden konnte (Brooke 2012).
Literatur
(2012) Bundesgesundheitsblatt 55:1311–1354
American Thoracic Society (2005) Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 171:388–416CrossRef
Araoka H et al (2012) In vitro combination effects of aztreonam and aminoglycoside against multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in Japan. Jpn J Infect Dis 65:84–87PubMed
Bassetti M et al (2008) Pseudomonas aeruginosa serious infections: mono or combination antimicrobial therapy? Curr Med Chem 15:517–522CrossRefPubMed
Behnia M et al (2014) Nosocomial and ventilator-associated pneumonia in a community hospital intensive care unit: a retrospective review and analysis. BMC Res Notes 7:232–241CrossRefPubMedCentralPubMed
Brooke JS (2012) Stenotrophomonas maltophilia: an emerging global opportunistic pathogen. J Clin Microbiol Rev 25:2–41CrossRef
Buyck JM et al (2012) Increased susceptibility of Pseudomonas aeruginosa to macrolides and ketolides in eukaryotic cell culture media and biological fluids due to decreased expression of oprM and increased outer-membrane permeability. Clin Infect Dis 55:534–542CrossRefPubMed
Canton R et al (2008) Prevalence and spread of extended-spectrum beta-lactamase-producing enterobacteriaceae in Europe. Clin Microbiol Infect 14:144–153CrossRefPubMed
Chuang YC et al (2014) Effectiveness of tigecycline-based versus colistin-based therapy for treatment of pneu-monia caused by multidrug-resistant Acinetobacter baumannii in a critical setting: a matched cohort analysis. BMC Infect Dis 14:102–110CrossRefPubMedCentralPubMed
Dalfino L et al (2012) High-dose, extended-interval colistin administration in critically ill patients: is this the right dosing strategy? A preliminary study. Clin Infect Dis 54:1720–1726CrossRefPubMedCentralPubMed
Dalhoff K et al (2012) S3-Leitlinie Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie. AWMF-Registernummer 020/013. Pneumologie 66:707–765CrossRefPubMed
De Waele JJ et al (2014) Therapeutic drug monitoring-based dose optimisation of piperacillin and meropenem: a randomised controlled trial. Intensive Care Med 40:380–387CrossRefPubMed
Dewar S et al (2014) Emerging clinical role of pivmecillinam in the treatment of urinary tract infection in the context of multidrug-resistant bacteria. J Antimicrob Chemother 69:303–308CrossRefPubMed
Durante-Mangoni E et al (2013) Colistin and rifampicin compared with colistin alone for the treatment of serious infections due to extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii: a multicenter, randomized clinical trial. Clin Infect Dis 57:349–358CrossRefPubMed
Eckmann C et al (2011) Prospective, non-interventional, multi-centre trial of tigecycline in the treatment of severely ill patients with complicated infections: new insights into clinical results and treatment practice. Cheomotherapy 57:275–284CrossRef
Falagas ME, Karageorgopoulos DE (2009a) Extended-spectrum beta-lactamase-producing organisms. J Hosp Infect 73:345–354CrossRefPubMed
Falagas ME, Karageorgopoulos DE (2009b) Extended-spectrum beta-lactamase-producing organisms. Med Sci Monit 14:75–79
Falagas ME et al (2008) Therapeutic options for Stenotrophomonas maltophilia infections beyond co-trimoxazole: a systematic review. J Antimicrob Chemother 62:889–894CrossRefPubMed
Falagas ME et al (2009) Attributable mortality of Stenotrophomonas maltophilia infections: a systematic review of the literature. Future Microbiol 4:1103–1109CrossRefPubMed
Fitzpatrick MA et al (2012) Successful treatment of extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii peritoneal dialysis peritonitis with intraperitoneal polymyxin B and ampicillin-sulbactam. Ann Pharmacother 46:e17CrossRefPubMed
Galani I et al (2014) Colistin/daptomycin: an unconventional antimicrobial combination synergistic in vitro against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Int J Antimicrob Agents 43:370–374CrossRefPubMed
Ghafourian S et al (2014) Extended spectrum beta-lactamases: definition, classification and epidemiology. Curr Issues Mol Biol 17:11–22PubMed
Gordon NC et al (2010) Potent synergy and sustained bactericidal activity of a vancomycin–colistin combination versus multidrug-resistant strains of Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 54:5316–5322CrossRefPubMedCentralPubMed
Grabe M, Bartoletti R et al (2014) Guidelines on urological infections, 14th edn. EAU 2014. http://​www.​uroweb.​org/​guidelines/​online-guidelines/​?​no_​cache=​1. Zugegriffen am 21.07.2014
Hirsch EB, Tam VH (2010) Impact of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infection on patient outcomes. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res 10:441–451CrossRefPubMedCentralPubMed
Hong MC et al (2013) Ceftolozane/tazobactam: a novel antipseudomonal cephalosporin and β-lactamase-inhibitor combination. Infect Drug Resist 6:215–223PubMedCentralPubMed
Howard A et al (2012) Acinetobacter baumannii – an emerging opportunistic pathogen. Virulence 3:243–250CrossRefPubMedCentralPubMed
Jacoby GA et al (2005) The new beta-lactamases. N Engl J Med 352:380–391CrossRefPubMed
Jansaker F et al (2014) Clinical and bacteriological effects of pivmecillinam for ESBL-producing Escherichia coli or Klebsiella pneumoniae in urinary tract infections. J Antimicrob Chemother 69:769–772CrossRefPubMed
Karisik E et al (2006) J Antimicrob Chemother 58:665–668CrossRefPubMed
Kim YJ et al (2014) Risk factors for mortality in patients with Pseudomonas aeruginosa bacteremia; retrospective study of impact of combination antimicrobial therapy. BMC Infect Dis 14:161–168CrossRefPubMedCentralPubMed
Kollef MH et al (2013) Aerosolized antibiotics: do they add to the treatment of pneumonia? Curr Opin Infect Dis 26:538–544CrossRefPubMedCentralPubMed
Lee HY et al (2014) Risk factors and outcome analysis of Acinetobacter baumannii complex bacteremia in critical patients. Crit Care Med 42:1081–1088CrossRefPubMed
Li J et al (2005) Evaluation of colistin as an agent against multi-resistant gram-negative bacteria. Int J Antimicrob Agents 25:11–25CrossRefPubMed
Liu Q et al (2014) Efficacy and safety of polymyxins for the treatment of Acinectobacter baumannii infection: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 9:e98091CrossRefPubMedCentralPubMed
Livermore DM (2012) Korean J Intern Med 27:128–142CrossRefPubMedCentralPubMed
Lu Q et al (2012) Efficacy of high-dose nebulized colistin in ventilator-associated pneumonia caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. Anesthesiology 117:1335–1347CrossRefPubMed
Lutz L et al (2012) Macrolides decrease the minimal inhibitory concentration of anti-pseudomonal agents against Pseudomonas aeruginosa from cystic fibrosis patients in biofilm. BMC Microbiol 12:196CrossRefPubMedCentralPubMed
Mietto C et al (2013) Ventilator associated pneumonia: evolving definitions and preventive strategies. Respir Care 58:990–1007CrossRefPubMed
Montgomery AB et al (2014) Potentiation effects of amikacin and fosfomycin against selected amikacin-nonsusceptible gram-negative respiratory tract pathogens. Antimicrob Agents Chemother 58:3714–3719CrossRefPubMedCentralPubMed
Navon-Venezia S et al (2007) High tigecycline resistance in multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother 59:772–774CrossRefPubMed
Paterson DL (2004) „Collateral damage“ from cephalosporin or quinolone antibiotic therapy. Clin Infect Dis 38:341–345CrossRef
Paterson DL, Bonomo RA (2005) Clin Microbiol Rev 18:657–686CrossRefPubMedCentralPubMed
Paterson DL et al (2000) Epidemiology of ciprofloxacin resistance and its relationship to extended-spectrum b-lactamase production in Klebsiella pneumoniae isolates causing bacteremia. Clin Infect Dis 30:473–478CrossRefPubMed
Pfaller MA, Segreti J (2006) Overview of the epidemiological profile and laboratory detection of extended-spectrum betalactamases. Clin Infect Dis 42:153–163CrossRef
Pitout JD (2010) Infections with extended-spectrum b-lactamase-producing Enterobacteriaceae: changing epidemiology and drug treatment choices. Drugs 70:313–333CrossRefPubMed
Pitout JD, Laupland KB (2008) Extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae: an emerging publichealth concern. Lancet Infect Dis 8:159–166CrossRefPubMed
Prasad P et al (2012) Excess deaths associated with tigecycline after approval based on noninferiority trials. Clin Infect Dis 54:1699–1709CrossRefPubMedCentralPubMed
Retamara P et al (2013) Impact of the MIC of piperacillin-tazobactam on the outcome of patients with bacteremia due to extended-spectrum-β-lactamase-producing escherichia coli. Antimicrob Agents Chemother 57:3402–3404CrossRef
Roberts JA et al (2014) DALI: defining antibiotic levels in intensive care unit patients: are current β-lactam antibiotic doses sufficient for critically ill patients? Clin Infect Dis 58:1072–1083CrossRefPubMed
Rodriguez-Bano J et al (2008) Community infections caused by extended-spectrum beta-lactamaseproducing Escherichia coli. Arch Intern Med 168:1897–1902CrossRefPubMed
Rodriguez-Bano J et al (2012) β-Lactam/β-lactam inhibitor combinations for the treatment of bacteremia due to extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli: a post hoc analysis of prospective cohorts. Clin Infect Dis 54:167–1674CrossRefPubMed
Rossolini GM et al (2008) The spread of CTX-M-type extended-spectrum beta-lactamases. Clin Microbiol Infect 14:33–41CrossRefPubMed
Rynn C et al (1999) In vitro assessment of colistin’s antipseudomonal antimicrobial interactions with other antibiotics. Clin Microbiol Infect 5:32–36PubMed
Savage PB (2001) Multidrug-resistant bacteria: overcoming antibiotic permeability barriers of gram-negative bacteria. Ann Med 33:167–171CrossRefPubMed
Speksnijder DC et al (2014) Reduction of veterinary antimicrobial use in the Netherlands. The dutch success model. Zoonoses Public Health 25. doi:10.1111/zph.12167. [Epub ahead of print]
Timurkaynak F et al (2006) In vitro activities of non-traditional antimicrobials alone or in combination against multidrug-resistant strains of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii isolated from intensive care units. Int J Antimicrob Agents 27:224–228CrossRefPubMed
Tumbarello M et al (2007) Predictors of mortality in patients with bloodstream infections caused by extended-spectrum-blactamase-producing Enterobacteriaceae: importance of inadequate initial antimicrobial treatment. Antimicrob Agents Chemother 51:1987–1994CrossRefPubMedCentralPubMed
Tumbarello M et al (2013) Effect of aerosolized colistin as adjunctive treatment on the outcomes of micro-biologically documented ventilator-associated pneumonia caused by colistin-only susceptible gram-negative bacteria. Chest 144:1768–1775CrossRefPubMed
Valenza G et al (2008) Prevalence and antimicrobial susceptibility of microorganisms isolated from sputa of patients with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 7:123–127CrossRefPubMed
Valverde A et al (2008) Complex molecular epidemiology of extended-spectrum beta-lactamases in Klebsiella pneumoniae: a long-term perspective from a single institution in Madrid. J Antimicrob Chemother 61:64–72CrossRefPubMed
Vardakas KZ et al (2012) Carbapenems versus alternative antibiotics for the treatment of bacteraemia due to Enterobacteriaceae producing extended-spectrum β-lactamases: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 67:2793–2803CrossRefPubMed
Vicari G et al (2013) Association between colistin dose and microbiologic outcomes in patients with multidrug-resistant gram-negative bacteremia. Clin Infect Dis 56:398–404CrossRefPubMed
Vouillamoz J et al (2008) In vitro activities of tigecycline combined with other antimicrobials against multiresistant gram-positive and gram-negative pathogens. J Antimicrob Chemother 61:371–374CrossRefPubMed
Wang WS et al (2004) Stenotrophomonas maltophilia bacteremia in adults: four years’ experience in a medical center in northern Taiwan. J Microbiol Immunol Infect 37:359–365PubMed
Wisplinghoff H et al (2004) Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 39:309–317CrossRefPubMed
Wood GC et al (2010) Treatment of recurrent Stenotrophomonas maltophilia ventilator-associated pneumonia with doxycycline and aerosolized colistin. Ann Pharmacother 44:1665–1668CrossRefPubMed
Xie J, Wang T et al (2014) Optimal tigecycline dosage regimen is urgently needed: results from a phar-macokinetic/pharmacodynamic analysis of tigecycline by Monte Carlo simulation. Int J Infect Dis 18:62–67CrossRefPubMed
Zarrilli R et al (2013) Global evolution of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii clonal lineages. Int J Antimicrob Agents 41:11–19CrossRefPubMed
Zelenitsky SA et al (2005) Antibiotic combinations significantly more active than monotherapy in an in vitro infection model of Stenotrophomonas maltophilia. Diagn Microbiol Infect Dis 51:39–43CrossRefPubMed
Zhanel GG et al (2014) Ceftolozane/tazobactam: a novel cephalosporin/b-lactamase inhibitor combination with activity against multidrug-resistant gram-negative bacilli. Drugs 74:31–51CrossRefPubMed
Zusman O et al (2013) Systematic review and meta-analysis of in vitro synergy of polymyxins and carbape-nems. Antimicrob Agents Chemother 57:5104–5111CrossRefPubMedCentralPubMed