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DGIM Innere Medizin
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Verfasst von:
Jan Marco Kern
Publiziert am: 25.12.2021

Multiresistente gramnegative Erreger

Bedeutsame gramnegative Erreger im klinischen Alltag, die durch Multiresistenz gegenüber Antibiotika auffallen, sind insbesondere Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii und Stenotrophomonas maltophilia. Ein wesentlicher Resistenzmechanismus ist ESBL (Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum). Während multiresistente und insbesondere panresistente gramnegative Erreger in Deutschland selten sind, können bereits in Mittelmeerstaaten hohe Raten an multiresistenten Bakterien verzeichnet werden. Im stationären Bereich sind insbesondere der Aufenthalt auf einer Intensivstation, lange Liegedauer und Anzahl von Harn- oder Blutstromkathetern, invasive Beatmung, Nierenersatzverfahren sowie chirurgische Eingriffe bedeutsame Risikofaktoren für das Auftreten eines multiresistenten Erregers. Die wesentliche Herausforderung für das mikrobiologische Labor stellt das Erkennen von Resistenzmechanismen dar, der molekularbiologischen Diagnostik kommt wachsende Bedeutung zu.

Einleitung

Im klinischen Kontext ist das Fehlen oder Vorhandensein von Antibiotikaresistenzen essenziell für die Auswahl des geeigneten Antibiotikums und die Wahrscheinlichkeit des therapeutischen Ansprechens. Das Wissen über intrinsische, primär erregerspezifische Resistenzmechanismen und potenziell übertragbare Faktoren der Antibiotikaresistenz ist von zunehmender Bedeutung in der Auswahl empirischer Therapien und der Isolierung betroffener Patienten.
Der Begriff der Multiresistenz gegen Antibiotika wird hierbei uneinheitlich verwendet. Die Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (KRINKO) beim Robert Koch-Institut hat deshalb die sog. MRGN-Klassifizierung der Antibiotikaresistenz bei gramnegativen Bakterien eingeführt (MRGN, multiresistente gramnegative Erreger), die sich an der Resistenz gegen klinische relevante Leitantibiotika orientiert. Auf die genetische Klassifizierung der Resistenzmechanismen wurde verzichtet und vielmehr das phänotypische Resistenzmuster anhand des Antibiogramms als Grundlage verwendet. Die MRGN-Klassifikation von multiresistenten Erregern sollte durch das mikrobiologische Labor im Antibiogramm angegeben werden, da hieraus krankenhaushygienische Maßnahmen wie Patientenisolierung (Kontaktisolierung, Einzelisolierung) oder die Anwendung besonderer Desinfektionsalgorithmen resultieren können. Von Bedeutung im Erwachsenenbereich sind hier insbesondere Erreger, die mit 3MRGN oder 4MRGN klassifiziert werden und entsprechend Resistenzen gegen drei oder vier Antibiotikagruppen aufweisen (s. Tab. 1). Bei Vorhandensein einer Carbapenemase (Nachweis des Resistenzmechanismus im Labor ist nötig) ist aufgrund der in vitro getesteten Unwirksamkeit dieser Reservesubstanzen mit sehr breitem Wirkspektrum stets die Kategorie 4MRGN im mikrobiologischen Befund angegeben, selbst wenn anderen Kategorien als sensibel oder intermediär getestet wurden.
Tab. 1
Klassifikation multiresistenter gramnegativer Erreger (MRGN). (Modifiziert nach KRINKO 2019)
Antibiotikagruppe
Leitsubstanz
Enterobacterales und Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
  
3MRGN
4MRGN
3MRGN
4MRGN
Acylureidopenicilline
Piperacillin*
*Wenn Piperacillin nicht getestet (oder Piperacillin/Tazobactam „S“): Ableitung des Ergebnisses aus Cefotaxim/Ceftazidim
R
R
Nur eine der vier Gruppen S/I
R
Cephalosporine der 3./4. Generation
Cefotaxim oder (und*) Ceftazidim
*Besonderheit Ps. aeruginosa: stets „und“
R
R
R
Carbapeneme
Imipenem oder (und*) Meropenem
*Besonderheit Ps. aeruginosa: stets „und“
S/I
R
R
Fluorchinolone
Ciprofloxacin
R
R
R
   
stets bei Nachweis einer Carbapenemase
 
stets bei Nachweis einer Carbapenemase
3MRGN Multiresistenz gramnegativer Erreger mit Resistenz gegen 3 der 4 Antibiotikagruppen, 4MRGN Multiresistenz gramnegativer Erreger mit Resistenz gegen 4 der 4 Antibiotikagruppen, S sensibel, I intermediär (bei erhöhter Exposition), R resistent
Die aktualisierte MRGN-Klassifikation berücksichtigt bereits die Neubewertung von „I“ („intermediär“) im Antibiogramm (KRINKO 2019).
Hintergrund ist die seitens der mikrobiologischen Fachgruppe EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) eingeführte Neubewertung von „I“ als „sensibel bei erhöhter Exposition“ (EUCAST 2019), um bei bestimmten Keim-Antibiotikum-Konstellationen auf die Notwendigkeit hoher Antiinfektivakonzentrationen am Wirkort hinzuweisen. Keineswegs sollte „I“ mit „resistent“ gleichgesetzt werden. Der Terminus „erhöhte Exposition“ bedeutet in der Regel eine erhöhte Dosis der jeweiligen Substanz, kann sich jedoch auch auf ein angepasstes Dosisintervall oder die Infusionszeit (ggf. verlängert, insbes. bei kritisch Kranken) beziehen und beinhaltet ebenso pharmakokinetische Aspekte wie Verteilung und Ausscheidung. „Intermediär“ im Antibiogramm kann somit klinisch als „sensibel bei entsprechender Dosierungsempfehlung“ interpretiert werden.
Angaben zur adäquaten Dosierung sollte das zuständige ABS-Team unter Berufung auf EUCAST und aktuelle Literatur zur Verfügung stellen.
Im Folgenden wird der Begriff der Multiresistenz (MDR, „multi drug resistance“) gegenüber Antibiotika breiter ausgelegt und orientiert sich neben der KRINKO-Einteilung auch an den genetischen Resistenzfaktoren der jeweiligen Bakterien sowie an pharmakokinetischen Aspekten und der minimalen Hemmstoffkonzentration (MHK) einzelner Substanzen.
Bedeutsame gramnegative Erreger mit oftmals erworbener, teils jedoch auch intrinsischer breiter Resistenz im klinischen Alltag sind insbesondere Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae), Escherichia coli (E. coli), Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Providencia spp., Morganella spp. sowie Pseudomonas aeruginosa (Ps. aeruginosa) und Acinetobacter baumannii-Komplex (A. baumannii). Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) führt diese Bakterien in ihrer Liste zu priorisierender Erreger in der höchsten Stufe („critical“) in Bezug auf die Notwendigkeit der Entwicklung neuer Antiinfektiva (WHO 2017). Stenotrophomonas maltophilia (S. maltophilia) zeichnet sich durch eine intrinsische Resistenz gegen die meisten verfügbaren Antiinfektiva aus.
Von besonderer Bedeutung sind hier die unterschiedlichen Resistenzmechanismen, bzw. deren Enzyme, die als Zielstruktur den Betalactam-Ring der Antibiotika besitzen (Betalaktamasen). Die Einteilung der Betalaktamasen kann nach unterschiedlichen Klassifikationen erfolgen, wobei die Ambler-Klassifikation (A-D) die gängigste Variante ist (s. Tab. 2).
Tab. 2
Vereinfachte Ambler Klassifikation der Betalaktamasen
Ambler Klasse
Relevante Betalaktamasen (Auswahl)
A
ESBL (z. B. CTX-M, SHV, TEM)
KPC (K. pneumoniae Carbapenemase)
Bisher seltene Carbapenemasen (z. B. GES)
B
Metallobetalaktamasen (z. B. IMP, VIM, NDM)
C
AmpC
D
OXA
Ein wesentlicher Resistenzmechanismus, der bei klinischen Isolaten von insbesondere E. coli und K. pneumoniae aber auch Proteus spp. und weiteren Enterobacterales nachgewiesen wird, ist ESBL („extended spectrum betalactamases“ hauptsächlich Klasse A).
AmpC-Betalaktamasen (Klasse C) kommen oftmals bei Enterobacter spp., Citrobacter spp. und Serratia spp. vor, liegen hier jedoch nicht selten reprimiert vor. Im Antibiogramm zeigen sich bei diesen Erregern die Cephalosporine der 2. und 3. Generation (Cefuroxim, bzw. Cefotaxim, Ceftriaxon und Ceftazidim) als sensibel ausgetestet, obwohl mit einer raschen Resistenzentwicklung bei Verwendung dieser Substanzen durch De-Reprimierung („Anschalten“) der Resistenzgene gerechnet werden muss. Dies sollte im Antibiogramm durch das mikrobiologische Labor entsprechend angemerkt werden.
Carbapenemasen sind in der Lage, die breit wirksamen Carbapenem-Antibiotika unwirksam werden zu lassen. Neben den Metallobetalaktamasen (Klasse B wie IMP-, VIM- oder NDM-Carbapenemasen) kommen KPC-Betalaktamasen (wiederum Klasse A) aber auch die schwer zu detektierenden OXA-Betalaktamasen (Klasse D) vor. Nicht immer sind jedoch dezidierte Enzyme an einer Resistenz gegen Carbapeneme oder andere Betalaktam-Antibiotika beteiligt. Insbesondere bei Ps. aeruginosa führen andere Mechanismen wie Impermeabilität der bakteriellen Zellwand, bzw. ein Verlust von Porinen („porin loss“) oder sog. Effluxpumpen zu einer Resistenz gegenüber dieser und anderer Antibiotikafamilien.
Während MDR- und insbesondere panresistente gramnegative Erreger in Deutschland bislang selten sind, können bereits in Mittelmeerstaaten hohe Raten an multiresistenten Bakterien verzeichnet werden. Reisen in Hochprävalenzländer in Europa, aber auch Südostasien und insbesondere dortige Aufenthalte in stationären oder ambulanten Krankenanstalten stellen einen bedeutsamen Risikofaktor für eine transiente Besiedelung oder Infektion mit einem dieser Erreger dar und sollte in die empirische Therapieüberlegung mit einbezogen werden.

ESBL: Klebsiella pneumoniae und Escherichia coli

Einführung

Betalaktamantibiotika (Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme und Monobaktame) werden im klinischen und ambulanten Bereich sehr häufig eingesetzt. Ein wesentlicher Resistenzmechanismus gramnegativer und grampositiver Bakterien ist daher die Interaktion an einer bestimmten molekularen Struktur (Betalaktamring) der Substanzen durch Betalaktamasen. Sie führen zur hydrolytischen Spaltung des Rings und machen das Antibiotikum somit unwirksam. Im klinischen Kontext gramnegativer Erreger spielen hierbei Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (ESBL) eine zentrale Rolle und sind weit verbreitet. Die größte Bedeutung sowohl hinsichtlich Prävalenz als auch Dissemination von ESBL-produzierenden Keimen im Krankenhaus spielen K. pneumoniae und E. coli (Pitout und Laupland 2008; Ghafourian et al. 2015). Grundsätzlich können diese Resistenzdeterminante jedoch alle Enterobacterales, teils auch nonfermentative gramnegative Erreger wie Pseudomonas sp. und Acinetobacter sp. ausbilden (Jacoby et al. 2005). Der Mechanismus kann dabei sowohl über mobile und horizontal übertragbare DNA-Abschnitte (Plasmide) als auch klonal vermittelt werden.

Resistenzmechanismus

Der Resistenzmechanismus von ESBL beruhte initial zumeist auf Punktmutationen bestimmter Abschnitte des Bakteriengenoms. Da diese häufig auf einem bakteriellen Plasmid vorliegen, kann der Resistenzmechanismus relativ leicht innerhalb einer Bakterienpopulation, aber auch zwischen unterschiedlichen Spezies übertragen werden. Der breite Einsatz von Cephalosporinen insbesondere der dritten Generation sowie von Chinolonen wird in engem Zusammenhang mit der Selektion von ESBL-bildenden Erregern gesehen (Paterson 2004), allerdings spielen auch veterinärmedizinische Aspekte und der breite Einsatz von Antibiotika in der Tiermast eine bedeutsame Rolle (Speksnijder et al. 2014).
Ursprünglich in den 1970er- und 1980er-Jahren entdeckt, sind heute mehr als 200 ESBL-Varianten bekannt (Livermore 2012). Eine Unterteilung erfolgt hierbei in ESBL vom TEM- und SHV-Typ (Paterson und Bonomo 2005), die wiederum eine Vielzahl an Subtypen beherbergen und sich durch Veränderungen einzelner Aminosäuren unterscheiden. Zunehmende Bedeutung erlangen derzeit ESBL-Varianten vom CTX-M-Typ. Der Name leitet sich ab von einer verstärkten Aktivität gegenüber Cefotaxim (CTX) bei verringerter Aktivität gegen andere Cephalosporine derselben Gruppe (z. B. Ceftriaxon) (Rossolini et al. 2008). Betalaktamasen der OXA-Gruppe (formal Klasse D) können Oxacillin hydrolysieren. Durch Änderungen in der Aminosäurensequenz resultiert teilweise auch hieraus eine Resistenz gegenüber Cephalosporinen wie beim ESBL-Phänotyp. Zusätzlich kann bei OXA-Varianten neben dem ESBL-Phänotyp auch eine Aktivität als Carbapenemase entstehen.
Bakterien mit isoliertem ESBL-Mechanismus zeichnen sich durch Resistenz gegenüber Cephalosporinen der 3. Generation aus und sind initial empfindlich gegenüber Betalaktamase-Inhibitoren wie Clavulansäure, Sulbactam oder Tazobactam, was im mikrobiologischen Labor diagnostisch genutzt wird, um ESBL zu erkennen (Abschn. 2.4).
Die Komplexität der einzelnen Resistenzmechanismen wird oft dadurch erhöht, dass insbesondere gramnegative Bakterien aufgrund des Selektionsdrucks mehrere Resistenzmuster zugleich aufweisen können. Auch können bestimmte Plasmide, die ESBL vermitteln, zusätzlich zu einer Resistenz von Aminoglykosiden, Ciprofloxacin, Sulfonamiden und Chloramphenicol (Karisik et al. 2006) führen. Ebenso ist häufig eine Aktivierung von so genannten OXA-1-Penicillinasen vergesellschaftet, die zu einer Resistenz von Piperacillin/Tazobactam und Amoxicillin/Clavulansäure führt. In diesen Fällen können molekularbiologische Techniken zu einer Klärung der zugrunde liegenden Resistenzmechanismen beitragen. Weitere ESBL-Varianten vom VEB-, PER-, GES-, TLA-, IBC-, SFO-1-, BES-1- und BEL-1-Typ spielen klinisch und epidemiologisch bislang eine untergeordnete Rolle.

Epidemiologie

Das Vorkommen von ESBL-produzierenden Keimen in Europa ist heterogen verteilt und speziesspezifisch. Auswertungen zeigen eine konstante Nord-Süd-Relation der ESBL-Prävalenz bei E. coli, noch deutlicher jedoch bei K. pneumoniae: Griechenland weist hier beispielsweise für das Jahr 2019 eine ESBL-Rate bei invasiven Isolaten von 18,9 % bei E. coli, jedoch von 58,3 % bei K. pneumoniae auf. In Deutschland sind in dieser Datenerhebung ESBL-Raten mit 11,5 % (E. coli), bzw. 12,2 % (K. pneumoniae) angegeben (EARS-Net 2019). Die niedrigste Prävalenz ist in den skandinavischen Ländern zu verzeichnen, die Schwankungsbreite über die Jahre hinweg jedoch relativ groß (EARS-Net 2019; Canton et al. 2008). Ein besonderes Risiko, ESBL-bildende Erreger zu erwerben, haben Patienten mit Grundleiden wie Diabetes mellitus, Immunsuppression, häufigen Krankenhausaufenthalten oder Ambulanzbesuchen, rezidivierenden Infektionen und rezenter Verabreichung von Aminopenicillinen, Cephalosporinen und Chinolonen. Im ambulanten Bereich sind hier besonders Harnweginfektionen durch ESBL-E. coli zu nennen (Rodriguez-Bano et al. 2008).
Im stationären Bereich sind insbesondere der Aufenthalt auf einer Intensivstation, Liegedauer und Anzahl von Harn- oder Blutstromkathetern, invasive Beatmung, Nierenersatzverfahren sowie chirurgische Eingriffe bedeutsame Risikofaktoren. Sowohl der Kontakt zu als auch der Selektionsdruck auf Bakterien ist hier größer als in der Normalbevölkerung (Pfaller und Segreti 2006; Valverde et al. 2008).

Diagnostik

Bakteriologisch-kulturelle Diagnostik

Die wesentliche Herausforderung für das mikrobiologische Labor stellt das Erkennen eines ESBL-verdächtigen Erregers anhand des erstellten Standardantibiogramms dar. Diese können in automatisierten Analysesystemen aber auch bei händischer Resistenztestung verlässlich detektiert und bestätigt werden. Eine typische Konstellation bei ESBL-bildendem E. coli oder K. pneumoniae-Isolat stellen resistente Cephalosporine der 3. Generation (Cefotaxim, Ceftriaxon, Ceftazidim) oder Aztreonam bei gleichzeitiger Sensibilität (in vitro) von Kombinationen mit Betalaktamase-Inhibitor (Ampicillin/Sulbactam, Amoxicillin/Clavulansäure oder Piperacillin/Tazobactam) dar. Ungeachtet ihrer in vitro-Empfindlichkeit stellen diese Kombinationspräparate bei ESBL-bildenden Erregern in den meisten Fällen jedoch aufgrund ungeeigneter in vivo-Wirksamkeit keine Therapieoption dar (Abschn. 2.7).
Verfügt ein Bakterium über zusätzliche Resistenzmechanismen (z. B. AmpC-Betalaktamase oder Metallobetalaktamasen), müssen diese vom Labor erkannt, interpretiert und dem Kliniker mitgeteilt werden, da sie in der Regel therapierelevant sind. Der Verdacht auf ESBL-Produktion aber auch bezüglich anderer Resistenzmechanismen sollten bereits vom mikrobiologischen Labor als solcher gekennzeichnet werden, um einerseits eine gezielte Antibiotikatherapie in Kenntnis des Resistenzprofils zu ermöglichen und andererseits krankenhaushygienische Maßnahmen wie Patientenisolation zu veranlassen.

Molekularbiologische Diagnostik

Bei Vorliegen mehrerer Resistenzmechanismen zugleich stößt die phänotypische Bestimmung (auf der Agarplatte) zunehmend an ihre Grenzen. Hier kommt der molekularbiologischen Diagnostik (PCR, Microarray, whole genome Sequenzierungen) wachsende Bedeutung zu, die durch das moderne mikrobiologische Labor ermöglicht werden sollten und auch zur Klärung krankenhaushygienischer Fragestellungen (z. B. Ausbruchsabklärung) nötig sein können.

Therapie

Durch Betalaktamasen vom ESBL-Typ werden Penicilline, Cephalosporine und das Monobaktam Aztreonam hydrolysiert und sind somit unwirksam. Ausnahmen stellen Cefoxitin sowie Penicilline in Kombination mit Betalaktamase-Inhibitoren dar (Ampicillin/Sulbactam, Amoxicillin/Clavulansäure, Piperacillin/Tazobactam, Ticarcillin/Clavulansäure), hier ist die Unterscheidung einer in vitro-Austestung (oft „sensibel“) und der in vivo-Wirksamkeit relevant. In der Regel werden daher im Antibiogramm diese Kombinationssubstanzen nicht angegeben.
Neuere Cephalosporine in Kombination mit Betalaktamase-Inhibitoren (Ceftolozan/Tazobactam oder Ceftazidim/Avibactam) besitzen eine ESBL-Wirksamkeit (s. u.).
Carbapeneme stellen bei Vorliegen einer isolierten ESBL-Resistenz die Antibiotika der Wahl dar, allerdings kommen in Abhängigkeit des jeweiligen Krankheitsbildes auch andere als sensibel ausgetestete Antiinfektiva infrage. Es gilt hierbei rationale Überlegungen anzustellen, da der gehäufte Einsatz von Carbapenemen einerseits den Selektionsdruck bakterieller Resistenzen, andererseits die Selektion von Hefepilzen fördert, woraus sich bereits lokale Resistenzprobleme entwickeln können.
Relevante Koexpressionen anderer Resistenzmechanismen bei ESBL-produzierenden Keimen richten sich nicht selten gegen Chinolone, Trimethoprim, Aminoglykoside und Tetrazykline (Pitout und Laupland 2008).
Eine Übersicht über potenziell wirksame und unwirksame Antibiotika bei isolierter ESBL-Resistenz liefert Tab. 3.
Tab. 3
Übersicht über die ESBL-Wirksamkeit von Antibiotika
Wirksame Antibiotika bei ESBL
Carbapeneme (Imipenem, Meropenem (+/− Vaborbactam), Ertapenem: keine Pseudomonas-Wirksamkeit) (beachte: Reservemedikamente mit breiter Wirkung)
Indikationsabhängig: Ceftazidim/Avibactam, Ceftolozan/Tazobactam
Colistin, Cefiderocol (beachte: Reservemedikamente mit sehr breiter Wirkung)
Potenziell wirksame Antibiotika bei ESBL
(Antibiogramm beachten, indikationsabhängig)
Aminoglykoside
Chinolone (Ciprofloxacin, Levofloxacin)
Pivmecillinam
Tigecyclin
Trimethoprim/Sulfamethoxazol
Schwach wirksame Antibiotika bei ESBL
(oft Unwirksamkeit in vivo)
Amino-/Acylureidopenicilline + Betalaktamase-Inhibitor
Unwirksame Antibiotika bei ESBL
Amino-/Acylureidopenicilline ohne Betalaktamase-Inhibitor
Cephalosporine (1. bis 4. Generation)
Monobaktame (Aztreonam)

Besondere Aspekte zu ausgewählten Substanzen

Carbapeneme

Antibiotika der Wahl bei isoliert ESBL-produzierenden Bakterien stellen in der Regel Carbapeneme dar. Es muss darauf hingewiesen werden, dass dies Substanzen mit teils sehr breitem Wirkspektrum darstellen und nach wie vor als „Reserveantibiotika“ gelten dürfen. Die Einbindung von speziell geschultem Personal (ABS-Experte, Infektiologe, Klinischer Mikrobiologe) wird empfohlen.
Aufgrund ihrer Molekülstruktur kommt der bei ESBL zugrunde liegende Resistenzmechanismus nicht zum Tragen. Zunehmender Einsatz von Carbapenemen und eine weltweit steigende Zahl Carbapenem-resistenter Erreger machen alternative Strategien und Antibiotikakombinationen nötig (Abschn. 2.7). Ertapenem besitzt eine primäre Resistenz gegenüber Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. und Stenotrophomonas maltophilia.
Die neue Kombination aus Meropenem und Vaborbactam (einem Inhibitor der Serin-Betalaktamasen) besitzt Wirksamkeit gegenüber Resistenzmechanismen der Ambler Klassen A (ESBL, KPC) und C (AmpC). Es besteht jedoch keine Wirkung gegenüber Betalaktamasen der Gruppen B (Metallo-Betalaktamasen) und D (OXA). Formal besitzt die Substanz eine Indikation für durch Enterobacterales und Ps. aeruginosa verursachte komplizierte Harnwegsinfektionen (incl. Pyelonephritis), komplizierte intraabdominelle Infektionen, nosokomiale Pneumonien (HAP, VAP) sowie mit diesen Krankheitsbildern assoziierte Bakteriämien (EMA Meropenem/Vaborbactam).

Ceftolozan/Tazobactam

Die Kombination aus Ceftolozan und dem Betalaktamase-Inhibitor Tazobactam besitzt eine Wirksamkeit gegen ESBL-bildende Enterobacterales mit Enzymen der Kategorie CTX-M, SHV- und TEM inhibieren (nicht jedoch AmpC, KPC-, Metallo- und OXA-Betalaktamasen). Die Resistenztestung im mikrobiologischen Labor sollte an- oder nachgefordert werden.
Es besitzt formal eine Indikation für komplizierte intraabdominelle Infektionen, komplizierte Harnwegsinfektionen incl. Pyelonephritis sowie die im Krankenhaus erworbene Pneumonie (HAP) incl. Ventilator-assoziierte Pneumonie (VAP) (EMA Ceftolozan/Tazobactam). EUCAST stellt MHK-Grenzwerte für Enterobacterales, Ps. aeruginosa und Haemophilus influenzae (Letzterer i.R. einer Pneumonie) zur Verfügung (EUCAST 2021).

Ceftazidim/Avibactam

Das Wirkspektrum von Ceftazidim kombiniert mit dem Betalaktamase-Inhibitor Avibactam ist sogar noch breiter. Es umfasst die Ambler-Klassen A (ESBL, KPC-Betalaktamase) und hat Wirksamkeit auf AmpC-ausbildende Enterobacterales (Klasse C) sowie zumindest OXA-48 bildende Bakterien (Klasse D), jedoch keine Wirksamkeit auf zahlreiche andere OXA-Enzyme sowie die gesamte Breite der Metallo-Betalaktamasen (Klasse B). Eine phänotypische Resistenztestung im mikrobiologischen Labor sollte jedoch angestrebt werden. EUCAST-Grenzwerte sind für Enterobacterales und Ps. aeruginosa verfügbar (EUCAST 2021).
Die Substanz besitzt entsprechend dem Hersteller ebenso eine Indikation für komplizierte intraabdominale Infektionen, komplizierte Harnwegsinfektionen incl. der Pyelonephritis sowie HAP und VAP (EMA Ceftazidim/Avibactam). Darüber hinaus kann sie eine Alternative gegenüber anderen Therapieregimen im Rahmen von Bakteriämien (z. B. KPC-bildende K. pneumoniae-Bakteriämie) spielen (Shields et al. 2017). Die Einbindung einer ABS-erfahrenen Person wird in derlei komplexen Konstellationen empfohlen.

Chinolone

Aufgrund der bakteriziden Aktivität als Gyraseinhibitor an der bakteriellen Nukleinsäure greift der ESBL-Resistenzmechanismus hier nicht. Allerdings tragen ESBL-produzierende Erreger häufig Resistenzdeterminanten, die zusätzlich gegen Chinolone gerichtet sind (Paterson et al. 2000). Eine abschließende Aussage über die empirische Verwendung von Chinolonen ist derzeit nicht möglich, wenngleich zahlreiche Studien zumindest eine Gleichwertigkeit gegenüber Carbapenemen feststellen konnten. Größere Untersuchungen zeigten jedoch insgesamt einen Vorteil von Carbapenemen gegenüber Chinolonen hinsichtlich der Mortalität (Falagas und Karageorgopoulos 2009a), was vermutlich auch in pharmakokinetischen und -dynamischen Aspekten begründet liegt. Die regionale Resistenzlage zu Chinolonen muss in empirische Therapieempfehlungen einbezogen werden.

Tigecyclin

Das Antibiotikum aus der Familie der Glycylcycline weist ein breites Spektrum im grampositiven und gramnegativen Bereich inkl. ESBL-produzierender Erreger auf, wenngleich seitens EUCAST für gramnegative Bakterien lediglich für E. coli und Citrobacter koseri MHK-Grenzwerte ausgegeben werden (EUCAST 2021). Nicht ausreichend wirksam ist Tigecyclin gegenüber Proteus spp., Providencia spp., Morganella spp. sowie stets unwirksam gegenüber Pseudomonas spp. Bei kritisch kranken Patienten besitzt Tigecyclin indes eine nur unzureichende klinische Wirkung mit der Folge einer erhöhten Mortalität unter Monotherapie, sodass die Substanz für dieses Patientenklientel möglichst nicht verwendet werden sollte (Prasad et al. 2012; Eckmann et al. 2011). Als Kombinationsantibiotikum bei komplexem Resistenzverhalten wird eine hohe Dosierung von 200–300 mg/Tag befürwortet (Xie et al. 2014).

Colistin

Colistin erfährt aufgrund seiner sehr breiten Wirksamkeit gegenüber zahlreichen Resistenzmechanismen (incl. Metallo-Betalaktamasen) derzeit eine Renaissance hinsichtlich der Therapie MDR-assoziierter Infektionen. Auch bei ESBL-produzierenden Bakterien weist die Substanz eine sehr gute Aktivität auf und stellt bei komplexem Resistenzverhalten manchmal die einzig wirksame Therapieoption dar. War man mit der Verwendung von Colistin früher aufgrund der potenziellen Nephrotoxizität relativ zurückhaltend, ist heute bekannt, dass unter engmaschiger Kontrolle der Nierenfunktionsparameter eine ausgezeichnete klinische Wirksamkeit und zufriedenstellende therapeutische Breite des Antibiotikums besteht (Vicari et al. 2013). Studien zur Dosisfindung von Colistin sind allerdings rar. Dennoch haben jüngste Untersuchungen ergeben, dass nach einer einmaligen Aufsättigung von 9 Mio. I.E./Tag eine Erhaltungsdosis von 2 × 4,5 Mio. I.E./Tag gewählt werden sollte (Dalfino et al. 2012).

Cefiderocol

Cefiderocol stellt eine neue Klasse innerhalb der Cephalosporine mit breiter bakterizider Wirkung gegenüber multiresistenten Erregern dar. Strukturverwandt mit Ceftazidim und Cefepim handelt es sich jedoch zusätzlich um ein Siderophor-Antibiotikum, das einerseits durch Membrankanäle der Zellwand gramnegativer Bakterien diffundiert. Andererseits wird es durch bakterielle Eisentransportsysteme aktiv in die Bakterienzelle eingebracht („Trojanisches Pferd“). Es zeigt Aktivität gegen eine Fülle an derzeit bekannten Resistenz-Enzymen der Klassen Ambler-Klassen A (ESBL, KPC-Betalaktamase), B (Metallo-Betalaktamasen wie NDM, VIM, IMP), C (AmpC-Betalaktamasen) und D (OXA-Carbapenemasen incl. OXA-48-like, OXA-51-like sowie OXA-23 und OXA-58) (Sato und Yamawaki 2019; Wu et al. 2020). EUCAST-Grenzwerte sind derzeit für Enterobacterales und Ps. aeruginosa verfügbar. Aufgrund der Notwendigkeit zum Einsatz bei Erregern mit teils breitester Antibiotikaresistenz gibt EUCAST für S. maltophilia und den A. baumannii-Komplex vorläufige Grenzwerte zur Interpretation hins. klinischer Wirksamkeit aus (EUCAST 2021). Laut Herstellerangaben besitzt Cefiderocol eine Indikation für „Infektionen durch aerobe gramnegative Erreger, wenn nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen“ (EMA Cefiderocol) und sollte daher stets in Rücksprache mit infektiologisch geschultem Personal evaluiert werden.

Therapie von ESBL-assoziierten Infektionen

Relevante Infektionen durch ESBL-produzierende Erreger betreffen im klinischen Alltag insbesondere Harnweginfektionen, Sepsis, Pneumonie und intraabdominelle Infektionen. Die meisten dieser Infektionen werden durch K. pneumoniae und E. coli hervorgerufen.

Harnweginfektionen

Mit einem isolierten ESBL-Resistenzmechanismus geht die partielle Wirksamkeit von Kombinationstherapeutika bestehend aus Betalaktamantibiotikum mit Betalaktamase-Inhibitor einher (Amoxicillin plus Clavulansäure oder Piperacillin plus Tazobactam). Dies ermöglicht prinzipiell den Einsatz der genannten Antibiotikakombinationen bei unkomplizierter Zystitis durch ESBL-E. coli (Rodriguez-Bano et al. 2008; Falagas und Karageorgopoulos 2009b), nicht jedoch bei komplizierten Harnwegsinfektionen oder Urosepsis. Für diese Entitäten stehen mittlerweile zahlreiche etablierte und neuere Substanzen zur Verfügung.
Ebenfalls eine therapeutische Option bei isoliertem Harnweginfekt stellt Fosfomycin dar, das aufgrund des hervorragenden Resistenzverhaltens auch seitens einschlägiger urologischer Leitlinien als Medikament der ersten Wahl bei unkomplizierter Zystitis der prämenopausalen Frau gilt. Auf die Austestung im Antibiogramm ist zu achten, die orale Suspension kann anhand der EUCAST-Interpretation nur mehr für die E. coli-assoziierte unkomplizierten Harnwegsinfekt empfohlen werden (EUCAST 2021). Seine lange Halbwertszeit erlaubt eine einmalige orale Applikation (Grabe et al. 2014). Möglicherweise besteht eine Unterlegenheit bei der Einmalgabe gegenüber Nitrofurantoin (Huttner et al. 2018). Das synthetische Penicillin-verwandte Pivmecillinam weist ebenfalls eine ESBL-Aktivität auf und kann daher für die gleiche Indikation eingesetzt werden, in der Regel werden hohe Eradikationsraten erreicht (Dewar et al. 2014; Jansaker et al. 2014). Das mikrobiologische Labor wird Pivmecillinam in der Regel nur mehr für unkomplizierte Harnwegsinfektionen durch bestimmt Erreger (z. B. E. coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Citro- und Enterobacter spp.) empfehlen und im Antibiogramm interpretieren (EUCAST 2021).

Sepsis

Bei der Therapie schwer und kritisch kranker Patienten durch ESBL-produzierende Erreger stellen Carbapeneme nach wie vor die Antibiotika der ersten Wahl dar (Vardakas et al. 2012; Pitout 2010). Die ESBL-assoziierte Sepsis ist mit einer hohen Mortalität korreliert (Tumbarello et al. 2007). Ursächlich ist hierbei neben den patienteneigenen Faktoren wie abdominellem Focus und Multimorbidität auch die Tatsache, dass in einer empirische Therapie die ESBL-Assoziation oft nicht berücksichtigt wird. Wissen um gehäufte Krankenhausaufenthalte, Reisen in MDR-Hochprävalenzländer und Kenntnis der regionalen Antibiotikaresistenzlage sind hier von großer Bedeutung.
Ein wesentlicher Aspekt in der Therapie kritisch kranker Patienten ist zusätzlich die Dosisfindung des Antibiotikums. Neuere Untersuchungen ergaben, dass bei einem relevanten Anteil der septischen Intensivpatienten Betalaktamantibiotika eine nur unzureichende Pharmakokinetik und -dynamik aufweisen und relevante, zeitabhängige MHK-Spiegel in 20 % der Fälle nicht erreicht werden (Roberts et al. 2014) oder deutliche Schwankungen in der Kinetik der Antibiotika bestehen (De Waele et al. 2014). Ursächlich können hier die teils erhebliche Volumensubstitution, Veränderungen in der Plasmaproteinbindung der Antiinfektiva, aber auch Aspekte der Nierenersatzverfahren sein. Begegnet werde kann dieser Situation durch Expositionserhöhungen der Antibiotika wie Dosissteigerung oder Veränderungen der Infusionsdauer (Guilhaumou et al. 2019; Fawaz et al. 2020). Die hochdosierte initiale Therapie und die prolongierte Applikation insbesondere von Betalaktamantibiotika im septischen Schock kann möglicherweise zu verbesserten Resultaten führen (Beispiele: Meropenem 3 × 2–4 g über 2 h appliziert, Piperacillin/Tazobactam initial 3 × 9 g i.v. dann prolongiert 3 × 4,5 g i.v. über je 4 h). Das „therapeutic drug monitoring“ (TDM) zur gezielten und individuellen Therapie wird hier in Zukunft an Bedeutung erlangen.
Dennoch muss unter Berücksichtigung steigender ESBL-Raten (Ghafourian et al. 2015) und dem konsekutiv steigenden Einsatz von Carbapenemen therapeutischen Alternativen Platz eingeräumt werden. Von großer Bedeutung sind hier die neueren unter Abschn. 2.6 genannten Substanzen, die sich je nach lokaler Resistenzlage oder relevanten Vorbefunden als Erste-Wahl Medikamente darstellen können (Bassetti et al. 2019). Aufgrund der Komplexität der zugrunde liegenden Resistenzmechanismen, der Antibiogramme und dem Wissen um Wirksamkeit und Unwirksamkeit der Substanzen je nach genetischem Hintergrund der Antibiotikaresistenz ist in der Regel die Einbindung von infektiologisch geschultem Personal zu empfehlen.

Pneumonie

Nosokomiale (NAP) und Ventilator-assoziierte Pneumonie (VAP) stellen neben Wundinfektionen und Harnweginfektionen häufige krankenhausassoziierte Infektion dar. Wesentlich für das weitere Prozedere und den Therapieerfolg stellt die Risikoeinschätzung hinsichtlich MDR-Erregern dar (s. Übersicht). Denn die empirische Therapie bis zum Erhalt eines Antibiogramms bezüglich Substanz (MDR-Erreger erfasst), Wirkung (bakterizid), Dosis (hoch und initial unabhängig von der Nierenfunktion) ist signifikant mit einer Senkung der Mortalität des Patienten korreliert. Auch sind Kenntnis der regionalen Resistenzdaten sowie Hinweise über einen Auslandsaufenthalt in einem MDR-Hochrisikogebiet nötig. Einen Überblick über Risikofaktoren für eine ESBL-Assoziation von Pneumonie-Erregern gibt die folgende Übersicht.
Risikofaktoren für Pneumonien durch ESBL- oder andere MDR-Erreger
(Jean et al. 2020; Dalhoff et al. 2012; American Thoracic Society 2005)
  • Antibiotikatherapie innerhalb 90 Tagen insbes. Cephalosporine der 3. Generation (Cefotaxim, Ceftriaxon; Ceftazidim)
  • Hospitalisierung >4 Tage
  • Invasive Beatmung >4–6 Tage
  • Intensivpatient
  • Immunsuppression
  • Hohe regionale Dichte an MDR-Erregern
  • Invasive Beatmung, Tracheostoma
  • Malnutrition
  • Strukturelle Lungenerkrankung
  • Bekannte MDR-Kolonisation
  • Bewohner von Pflegeeinrichtungen
  • Chronische Dialyse
Therapeutika der Wahl bei NAP/HAP durch ESBL-produzierende Erreger sind nicht mehr unangefochten die Carbapeneme. Insbesondere unter dem Blickwinkel zunehmender Antiinfektiva-Resistenzen sollte ein „Carbapenem-sparende“ Regime stets berücksichtigt werden, sofern es Klinik und Begleitumstände des jeweiligen Patienten zulassen. Von Bedeutung sind hier insbesondere die neueren unter 2.6 genannten Substanzen bei der nosokomialen Pneumonie (Giacobbe et al. 2018; Zaragoza et al. 2020). Die Kenntnis um die regionale Resistenzlage und die Prävalenz relevanter Resistenzmechanismen (z. B. KPC-Betalaktamase oder multiresistenter Ps. aeruginosa) aber auch Vorbefunde des Patienten ist für eine rationale Auswahl der empirischen Therapie heutzutage auch in unseren Breiten relevant.
Nach erhaltenem Antibiogramm der zugrunde liegenden Erreger ist auch in aktuellen Leitlinien zur nosokomialen Pneumonie die Deeskalierung auf ein Antibiotikum mit weniger breitem Spektrum empfohlen, sofern Resistenztestung, Klinik des Patienten und Begleitumstände dies zulassen (Torres et al. 2017).
Bei Vorhandensein zusätzlicher Resistenzmechanismen kommen Antibiotikakombinationen zum Tragen, die sich im Wesentlichen nach dem Antibiogramm richten. Neben Chinolonen, Tigecyclin, oder Trimethoprim/Sulfamethoxazol sind Fosfomycin und Colistin zu nennen.

Klinisch relevante gramnegative Erreger mit multiplen Resistenzen

Acinetobacter-baumannii-Komplex

Klinik

Acinetobacter baumannii (A. baumannii) ist der relevanteste Vertreter des Acinetobacter-baumannii-Komplexes (A. baumannii, A. nosocomialis, A. pittii). Als Feuchtkeim sind seine Zielstrukturen insbesondere pulmonale und intraabdominale Schleimhäute aber auch Haut- und Weichteilwunden. Es kann zu lokaler Besiedelung und davon ausgehend zu teils komplexen Haut- und Weichteilinfektionen kommen, wobei Koinfektionen mit K. pneumoniae, Enterokokken oder Candida sp. die Invasivität des Erregers fördern (Howard et al. 2012). Die Fähigkeit zur Biofilmbildung, das Vorhandensein zahlreicher intrinsischer Resistenzmechanismen und physikalischer und biochemischer Pathogenitätsfaktoren (z. B. Schutz vor rascher Austrocknung), machen A. baumannii zu einem bedeutsamen Krankenhaus-assoziierten Erreger, der auch durch die WHO als hinsichtlich Antiinfektivaforschung prioritär zu betrachten ist.
Klinisch tritt A. baumannii insbesondere bei nosokomialen oder Ventilator-assoziierter Pneumonie in Erscheinung (Behnia et al. 2014), seltener im Rahmen intraabdomineller Infektionen, Harnweginfektionen oder einer Bakteriämie (Liu et al. 2014). Acinetobacter-Infektionen gehen gehäuft mit hoher Mortalität von bis zu 30–50 % einher, was insbesondere auf die primäre Multiresistenz gegenüber zahlreichen Antibiotikagruppen, jedoch auch auf die entsprechende kritisch oder chronisch kranke Patientenklientel zurückzuführen ist (Wisplinghoff et al. 2004). Diese wird durch den starken Selektionsdruck bei vorheriger Gabe von Carbapenemen oder Cephalosporinen der dritten Generation gefördert (Lee et al. 2014).

Antibiotikaresistenz

Die breite Antibiotikaresistenz kommt durch das häufig gemeinsame Auftreten verschiedenster Resistenzmechanismen zustande. Neben diversen Formen der Betalaktamasen können oft auch veränderte Membranproteine, alterierte Permeabilität der Bakterienwand, Ausbildung von Effluxpumpen sowie ein Verlust von Porinen der Zellwand („porin loss“) und Veränderung der Penicillinbindeproteine beobachtet werden (Zarrilli et al. 2013).

Therapieoptionen

Die EUCAST (2021) ermöglicht es dem mikrobiologischen Labor, Austestungen für die Carbapeneme Meropenem und Imipenem (Letzteres mit und ohne Kombination mit Relebactam) vorzunehmen und hinsichtlich sensibel/intermediär und resistent zu interpretieren. Zu beachten ist, dass Ertapenem stets eine Wirklücke aufweist und für die neue Kombination aus Meropenem/Vaborbactam derzeit keine MHK-Grenzwerte verfügbar sind. Für Ciprofloxacin müssen entsprechen höhere Dosierungen verwendet werden, Levofloxacin kann eine Therapieoption darstellen, alle anderen Chinolone sind derzeit nicht indiziert. Aminoglykoside (Amikacin, Genta- und Tobramycin) sollen stets nur in Kombination verwendet werden, allerdings kann Trimethoprim/Sulfamethoxazol eine Alternative darstellen. Nicht selten stellt Colistin (Polymyxin E, Colistinmethat) das einzige in vitro als sensibel getestete Antibiotikum dar. Von Bedeutung ist das neue Cefiderocol (s. Abschn. 2.6.7), für das derzeit vorläufige MHK-Grenzwerte bestehen.
Colistin
Bei Verdacht auf multiresistenten A. baumannii stellt Colistin beim kritisch kranken Patienten die erste Wahl dar (Bassetti et al. 2019). In schweren Fällen kann die Kombination aus Colistin plus Carbapenem (Zusman et al. 2013) oder Colistin plus Aminoglykosid einen therapeutischen Effekt erzielen (Chuang et al. 2014). Bei nachgewiesener Empfindlichkeit auch in Kombination mit Fosfomycin (Montgomery et al. 2014) oder Tigecyclin (Bassetti et al. 2019), wobei für Letzteres seitens EUCAST keine MHK-Grenzwerte zur Verfügung stehen und bei kritisch kranken Patienten möglicherweise eine erhöhte Mortalität gegenüber anderen Optionen besteht.
Bei VAP/HAP durch A. baumannii ist neben einer intravenösen Applikation auch topisches Colistin über den Vernebler eine Möglichkeit der Therapie, da intravenöses Colistin aufgrund seiner hydrophilen, polykationischen Struktur nur selten zu hohen Spiegeln im Lungenparenchym führt. Auch ist hierbei die nephrotoxische Komponente deutlich geringer (Lu et al. 2012). Eine größere multizentrische Studie konnte sogar eine signifikante Reduktion der Beatmungszeit bei VAP unter simultaner intravenöser und topischer Colistin-Applikation verzeichnen (Tumbarello et al. 2013). Zu beachten ist, dass bei langfristiger Colistin-Vernebelung zelluläre Schäden im Lungenparenchym durch Freiwerden von Formaldehyddisulfidfragmenten und verschiedenen Detergenzien eintreten können (Kollef et al. 2013).
Die Kombination aus Colistin mit Rifampicin bleibt umstritten. Rifampicin ist im grampositiven Bereich zwar hochpotent – nicht zuletzt aufgrund seiner intrazellulären Penetration – spielt als Monotherapeutikum bei gramnegativen Erregern jedoch keine Rolle. Aufgrund der Permeabilitätsänderung der Bakterienzelle durch Colistin kann Rifampicin jedoch nach intrazellulär gelangen und dort die bakterielle DNA-Polymerase hemmen (Li et al. 2005; Savage 2001), was zu einer deutlichen Erregerabtötung führen kann (Durante-Mangoni et al. 2013). Fallweise sind weitere unkonventionelle Kombinationen bestehend aus Colistin mit Vancomycin (Gordon et al. 2010), Azithromycin (Timurkaynak et al. 2006) oder Daptomycin (Galani et al. 2014) beschrieben worden. Die intraperitoneale Applikation von Colistin bei abdominellem Focus ist kaum dokumentiert und beschränkt sich auf einige Fallberichte (Fitzpatrick et al. 2012).

Pseudomonas aeruginosa

Klinik

Pseudomonas aeruginosa (Ps. aeruginosa) spielt neben A. baumannii, Enterobacterales und S. aureus/MRSA sowohl im Rahmen der nosokomialen (NAP) als auch der Ventilator-assoziierten (VAP) Pneumonie eine bedeutende Rolle (Mietto et al. 2013). Des Weiteren ist Ps. aeruginosa Erreger nosokomialer Harnweginfekte (oft Katheter-assoziiert) und intraabdomineller Infektionen beim kritisch Kranken. Eine Ps. aeruginosa-Sepsis kommt gehäuft bei immunkompromittierten Patienten vor (Kim et al. 2014). Die Gesamtmortalität der Pseudomonas-assoziierten Infektionen wird teilweise auf bis zu 60 % geschätzt (Bassetti et al. 2008). Bei Mukoviszidose-Patienten ist das Bakterium als Kolonisator bekannt, der zu schwer zu therapierenden Infektionen führen kann.

Antibiotikaresistenz

Ps. aeruginosa weist bereits primär eine intrinsische Resistenz gegenüber zahlreichen Antiinfektiva auf. Neben einer verminderten Membranpermeabilität und der äußerst effektiven Ausbildung von Effluxpumpen, die zahlreiche Antibiotikaklassen als Substrat haben und diese aktiv aus der Bakterienzelle hinauspumpen, kommen Verlust von Membranporinen, antibiotikamodifizierende Enzyme, ein breites Spektrum an Betalaktamasen und Metallo-Betalaktamasen sowie DNA-Mutationen in der Topoisomerase IV (Gyrase) vor (Hirsch und Tam 2010).
Es sei hier nochmals darauf hingewiesen, dass aufgrund der Neubewertung von „I“ („intermediär“), die sich im Pseudomonas-Antibiogramm nun bei zahlreichen (ehemals als „S“, sensibel, bezeichneten) Substanzen zeigt, diese Antibiotika keineswegs als weniger wirksam oder gar „resistent“ betrachtet werden dürfen. Vielmehr impliziert „I“ eine Dosierungsempfehlung, die Substanzen werden als klinisch wirksam bei erhöhter Dosis ( I = „sensibel bei erhöhter Exposition“) betrachtet.

Therapieoptionen

EUCAST gibt MHK-Grenzwerte für zahlreiche Betalaktam-Antibiotika vor. Unter den Penicillinantibiotika ist in der Regel Piperacillin (+/− Tazobactam) und Ticarcillin (+/− Clavulansäure) ausgetestet und wirksam. Ceftazidim und Cefepim sind Cephalosporine mit Pseudomonas-Aktivität. Neuere Kombinationsantibiotika wie Ceftazidim/Avibactam oder Ceftolozan/Tazobactam stellen weitere Therapieoptionen dar. Für Letztgenannte stehen ebenso wie für das als Reservesubstanz zu bewertende Cefiderocol MHK-Grenzwerte zur Verfügung, die derzeit die Interpretation hinsichtlich „S“ („sensibel“) ermöglichen. Keineswegs darf daraus jedoch eine primäre Überlegenheit gegenüber den als „I“ bezeichneten Substanzen abgeleitet werden. Unter den Carbapenemen stellen Imipenem (+/− Relebactam) sowie Meropenem (+/− Vaborbactam) relevante Substanzen dar.
In der Gruppe der Chinolone sind Ciprofloxacin und Levofloxacin zu nennen. Die Aminoglykoside Amikacin und Tobramycin werden auch hier bei systemischen Infektionen nur mehr als Kombinationspartner bewertet (EUCAST 2021). Aztreonam kann eine Therapie-Alternative darstellen, bei multiresistentem Ps. aeruginosa ist oftmals Colistin (neben Cefiderocol) die Therapieoption der Wahl.
Betalactame und Chinolone
Patienten mit nosokomialer Pneumonie in der Frühphase sowie ohne Risikofaktoren für multiresistente Erreger sollen empirisch dennoch mit einem Pseudomonas-wirksamen (incl. ESBL-Wirksamkeit) Antibiotikum therapiert werden, sofern ein septischer Schock vorliegt oder die regionale Prävalenzsituation dies impliziert (Torres et al. 2017). Neuere Betalactam/Betalaktamase-Inhibitor-Kombinationen wie Ceftolozan/Tazobactam sind hier zu nennen. Diese können, insbesondere auch beim kritisch kranken Patienten in Kombination mit etablierten Substanzen wie Aminoglykosiden, Colistin oder Fosfomycin (Bassetti et al. 2019; Kim et al. 2014), ihren Stellenwert haben.

Besondere Aspekte

Ein ungewöhnlicher, derzeit noch nicht ausreichend erklärbarer Synergismus in der Therapie der Pseudomonas-Pneumonie stellt die Kombination mit einem Makrolid dar. Azithromycin und Clarithromycin werden bereits seit geraumer Zeit bei Mukoviszidose-Patienten eingesetzt, wo Pseudomonas in Biofilmen kolonisiert und davon ausgehend zu chronisch rezidivierenden Infektionen führt (Lutz et al. 2012). Es handelt sich hierbei um einen nicht-antibiotischen Effekt auf Ebene der Herunterregulierung von Genen, die einen Antibiotikaefflux aus der Bakterienzelle vermitteln (Buyck et al. 2012).

Stenotrophomonas maltophilia

Klinik

Das gramnegative Stäbchen Stenotrophomonas maltophilia (S. maltophilia) kommt weltweit vor und ist ein ubiquitärer Feuchtkeim. Die Virulenz des Erregers, der zahlreiche Schleimhäute besiedeln kann, erklärt sich insbesondere durch die bereits primäre breite Antibiotikaresistenz gegen nahezu alle Substanzfamilien. Klinisch stellt sich S. maltophilia als MDR-Erreger nosokomialer Infektionen dar, wobei insbesondere die im Krankenhaus erworbene (HAP) oder Ventilator-assoziierte Pneumonie (VAP), Sepsis und in seltenen Fällen Harnweginfektionen sowie Knochen-, Weichteil- bzw. Organinfektionen zu nennen sind.
Eine bedeutsame Patientenklientel im Zusammenhang mit S. maltophilia-Infektionen stellen kritisch kranke, häufig intensivpflichtige und breit antibiotisch vortherapierte Patienten sowie Immunsupprimierte dar. Die S. maltophilia-Sepsis ist mit einer hohen Mortalitätsrate von bis zu 69 % vergesellschaftet (Falagas et al. 2009), betroffene Blutstromkatheter gelten als nicht sanierbar (Wang et al. 2004).

Antibiotikaresistenz

Der Erreger zeichnet sich durch eine hohe Primärresistenz gegenüber den meisten Antibiotikaklassen aus. Generell unwirksam sind Carbapeneme, deren Gebrauch zu einer Selektion des Erregers, insbesondere auch auf Intensivstationen beiträgt. Ebenfalls nicht wirksam sind Penicilline und Cephalosporine mit Ausnahme von Ceftazidim. Das Repertoire an Resistenzmechanismen beinhaltet ein niedriges Membranpotenzial der Bakterienwand, chromosomal kodierte Effluxpumpen, Betalaktamasen und antibiotikamodifizierende Enzyme (Brooke 2012).

Therapieoptionen

Als Medikament der ersten Wahl gilt das Kombinationsantibiotikum aus Trimethoprim/Sulfamethoxazol. Die Substanz stellt bislang auch das einzige Antibiotikum dar, für das MHK-Werte seitens der europäischen EUCAST bestehen. Auf die Hochdosistherapie wird im Antibiogramm dahingehend hingewiesen, dass sich für diese Substanz nur mehr die Interpretation „I“ (sensibel bei erhöhter Exposition) ergibt (EUCAST 2021), wobei auch resistente Stämme, nicht zuletzt bei Mukoviszidose-Patienten (Valenza et al. 2008), vorkommen. Für das neue Cefiderocol existieren vorläufige MHK-Grenzwerte. Wirksamkeit besteht teilweise für Ticarcillin/Clavulansäure, Ceftazidim, Minocyclin, Levofloxacin und Chloramphenicol. Für alle genannten Antibiotika sind in der Literatur bereits mehrfach Resistenzen beschrieben worden (Biagi et al. 2020; Brooke 2012). Daher sollte das mikrobiologische Labor möglichst mindestens eine Alternative zu Trimethoprim/Sulfamethoxazol austesten und empfehlen.
Gegenüber der Monotherapie konnte durch eine Kombination aus Trimethoprim/Sulfamethoxazol mit entweder einem Chinolon, Ceftazidim oder Tobramycin hochsignifikant eine deutlich stärkere Erregerabtötung erzielt werden (Zelenitsky et al. 2005). Ein In-vitro-Synergismus scheint auch für die Kombination aus Trimethoprim/Sulfamethoxazol mit Tigecyclin sowie für Tigecyclin mit Amikacin zu bestehen (Vouillamoz et al. 2008). Bei Allergie oder Kontraindikation zu Trimethoprim/Sulfamethoxazol ist die Kombination aus Ciprofloxacin mit entweder Ceftazidim oder Ticarcillin/Clavulansäure möglich (Falagas et al. 2008). Im Fall von Therapieversagen mit dem Medikament der ersten Wahl kann alternativ auf die Kombination mit Doxycylin und aerosolisiertem Colistin zurückgegriffen werden (Wood et al. 2010).

Besondere Aspekte

Auch bei S. maltophilia werden derzeit nicht-antibiotische Therapieoptionen untersucht, die an zellulären Bestandteilen angreifen. Antimikrobiell wirkende oder kationische Peptide scheinen eine interagierende Wirkung an S. maltophilia-assoziierten Biofilmen zu besitzen, wie experimentell, teils auch unter Verwendung lipophiler Kosubstanzen, gezeigt werden konnte (Brooke 2012).
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