DGIM Innere Medizin
Autoren
Uwe Kühl und Heinz-Peter Schultheiss

Myokarditis

Myokarditiden sind entzündliche Erkrankungen des Herzmuskels mit infektiösen und nicht infektiösen Ursachen. Eine Myokarditis kann Folge einer nicht ausgeheilten viralen oder sonstigen Infektion oder autoimmun, autoentzündlich, toxisch oder allergisch bedingt sein. Der spezifische Erreger- und/oder Entzündungsnachweis erfolgt durch direkte Gewebeanalyse nach Myokardbiopsie. Plötzlich einsetzende atypische Angina pectoris und zunächst vorwiegend bei Belastung auftretende Dyspnoe weisen neben Rhythmusstörungen, einem Perikarderguss sowie einer progredienten Herzinsuffizienzsymptomatik auf einen akuten Entzündungsprozess des Myokards hin. Daneben können sich auch uncharakteristische Beschwerden wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit und körperliche Leistungseinschränkungen zeigen. Zur Diagnose gehören insbesondere EKG und Bestimmung der CK-, CK-MB- und/oder Troponin-T/I-Werte. Ergänzend kommen Röntgen-Thorax, Echokardiographie, MRT, Koronarangiographie,sowie eine Myokardbiopsie mit histologischer/immunhistochemischer Entzündungsdiagnostik und einer molekularbiologischen Virusdiagnostik zur Anwendung. Die Behandlung einer Herzinsuffizienz oder ventrikulärer Rhythmusstörungen erfolgt immer symptomatisch nach allgemeinen evidenzbasierten Richtlinien. In schweren Fällen ist eine Assist-Anlage, ggf. auch eine Herztransplantation erforderlich. Subgruppen von Patienten können erfolgreich immunsuppressiv oder antiviral behandelt werden, wenn Virusinfektionen oder Entz€undungsprozesse myokardbioptisch nachgewiesen wurden und noch keine irreversiblen Myokardschðden vorliegen.

Einführung

Myokarditiden sind entzündliche Erkrankungen des Herzmuskels mit vielfältigen infektiösen und nicht infektiösen Ursachen, die in jedem Lebensalter auftreten können. Obwohl prinzipiell jeder infektiöse Erreger Zellen des Myokards (Kardiomyozyten, Fibroblasten oder Endothelzellen) befallen kann, werden in Industrieländern bei akut entzündlichen Kardiomyopathien in saisonal und geographisch unterschiedlichen Häufigkeiten insbesondere Viren nachgewiesen (Tab. 1). Seltener und eher in Entwicklungsländern vorherrschend werden Myokardentzündungen im Rahmen von Bakterien-, Protozoen- oder Pilzinfektionen gesehen. Rheumatische oder granulomatöse Systemerkrankungen (z. B. Tuberkulose oder Sarkoidose) und Myokarditiden durch allergische Reaktionen auf Medikamente sowie Schädigungen durch Schwermetalle, Toxine und physikalische Noxen sind weitere, wenn gleich seltene Ursachen.
Tab. 1
Äthiologie der Myokarditis
Infektiös
RNA-Viren
Enteroviren (Coxsackie-Virus A/B, Echo-Virus, Polio-Virus), Denguevirus, Chikunguyavirus, Rabiesvirus, Influenzavirus A/B, Mumpsvirus, Masernvirus, Rötelvirus, HIV-1
DNA-Viren
Adenoviren, Erythroviren (B19V), Herpesviren (Humanes Herpesvirus 6, Ebstein-Barr-Virus, Herpes-simplex-Virus, Varizellen-Zoster-Virus, Cytomegalievirus
Bakterien
Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken, Salmonellen, Legionellen, Corynebakterien, Haemophilus influenzae, Mycobakterium tuberculossis, Mycoplasma pneumoniae, Brucellen
Spirochäten
Borrelien, Leptospiren
Pilze
Aspergillen, Actinomyceten, Candida, Kryptokokken, Histioplasmodien
Protozoen
Trypanosoma cruzi, Toxoplasma gondii, Leishmanien
Parasiten
Trichinen, Echinokokken
Rickettsien
Coxiella burnetii (Q-Fieber), Rickettsia rikettsii (Rocky-Mountain-Fieber)
Autoimmun, autoentzündlich
 
Postinfektiös, Riesenzellmyokarditis
Begleitentzündungen bei Systemerkrankungen
Systemische Lupus erythematodes, rheumatiode Arthritis, Churg-Strauss-Vaskulitis, Wegnersche Granulomatose, Sarkoidose, Myasthenie, rheumatisches Fieber, Sjögren-Syndrom, Sklerodermie, Polymyositis, entzündliche Darmerkrankungen, Kawasaki-Syndrom
Toxisch/allergisch
Medikamente
Penicillin, Tetrazykline, Cephalosporine, Sulfonamide, trizyklische Antidepressiva, Clozapin, Antirheumatika, Phenytoin, Thiazide, Furosemid, Amytryptilin, Lithium, Lidocain, Colchicin, Katecholamine, Interleukin-2, Trastuzumab, Cylophosphamid, Cocain, Fluourazil, Äthanol
Schwermetalle
Arsen, Eisen, Kupfer, Blei
Physikalische Noxen
Strahlentherapie, Stromschock
Andere
Skorpion-, Schlangen-, Spinnen-, Bienen-, Wespengift, Kohlenmonoxid
Chronische Entzündungen mit dem Bild einer entzündlichen (dilatativen) Kardiomyopathie (definiert als Myokarditis mit eingeschränkter systolischer Funktion und Ventrikeldilatation) entwickeln sich, wenn akute viral-entzündliche Erkrankungsprozesse nicht spontan ausheilen. Weiterhin spielen postinfektiös oder im Rahmen von Systemerkrankungen auftretende autoimmunologische (autoantikörper- oder zellmittelt) bzw. autoentzündliche Entzündungsprozesse eine Rolle. Für eine differenzialdiagnostische Abklärung und sich daraus ableitenden spezifischen Behandlungsstrategien ist eine eindeutige Diagnosesicherung erforderlich (Abb. 1, Tab. 2). Die pathophysiologischen Prozesse finden bei infektiösen und nicht infektiösen Myokarditiden auf zellulärer und subzellulärer Ebene statt. Der spezifische Erreger- und/oder Entzündungsnachweis erfolgt deshalb aus einer direkten Myokardgewebeanalyse. Das hierfür erforderliche Untersuchungsmaterial kann mittels Biopsie problemlos erhalten werden.
Tab. 2
Behandlungsoptionen der viral-entzündlichen Herzmuskelerkrankungen
Akute Myokarditis: Leitliniengerechte Herzinsuffizienzmedikation
Virusnegativ, lymphozytär
Keine spezifischen Behandlungsoptionen (fehlende Datenlage)
Riesenzellmyokarditis
Ciclosporin:
- Talspiegel: 100–150 150 μg mu;g (1. –12. Woche)
- Talspiegel: 100–120 120 μg mu;g (13. –36. Woche)
Prednisolon*:
- 1 mg/kg KG (2 Wochen)
- Schrittweise Reduktion um 10 mg/2 Wochen
- Erhaltungsdosis: 10–15 mg/Tag
- Therapiedauer: mindestens 18 Monate
- Bei fulminantem klinischen Verlauf zunächst Antithymozytäres Immunglobulin (ATG) 3–4 mg/kg/Tag zusätzlich für 5–7 Tage
Rezidiv: Ciclosporin + Prednisolon (Erhaltungsdosis) evtl. lebenslang
Alternative bei Kortison-Nebenwirkungen**: Azathioprin 100–150 mg/Tag
Alternativen bei Ciclosporin-Nebenwirkungen**: Sirolimus 2 mg/Tag (4–8 Wochen überlappende Gabe), Mycopholat 2× 500–1000 mg/Tag
Eosinophile Myokarditis
Prednisolon*:
- 1 mg/kg KG (4 Wochen)
- Schrittweise Reduktion (siehe oben) auf 10 mg/Tag für 6 Monate
Rezidiv: Prednisolon 10 mg/Tag kontinuierlich
Evtl. zusätzlich bei ausgeprägter Myokarditis im Rahmen eines Churg-Strauss-Syndroms:
- Cyclophosphamid: 2 mg/kg p.o. (ggf. Stoßtherapie mit 1 g i.v. pro Monat)
Prednisolon*:
- 1 mg/kg KG (4 Wochen)
- Schrittweise Reduktion um 10 mg/2 Wochen
- Erhaltungsdosis: 15–20 mg/Tag für mindestens 6 Monate
Chronische Myokarditis/DCMI
Prednisolon*:
- 1 mg/kg KG (2 Wochen)
- Schrittweise Reduktion um 10 mg/2 Wochen
- Erhaltungsdosis: 10 mg/Tag
Azathioprin:
- 100–150 mg/Tag
- Therapiedauer: 6 Monate
Entero-/Adenovirusinfektion
Interferon-β:
- 4 Mio IU s.c. jeden 2. Tag (2 Wochen), dann
- 8 Mio IU s.c. jeden 2. Tag (3.–24. Woche)
Symptomatische reaktivierte Virusinfektionen: bisher nur wenige Daten aus Pilotstudien
Erythroviren (reaktiviert)
Interferon-β:
- 4 Mio IU s.c. jeden 2. Tag (2 Wochen), dann
- 8 Mio IU s.c. jeden 2. Tag (3.–24. Woche)
HHV6 A/B, ciHHV6 (reaktiviert)
Ganciclovir:
- 900–1800 mg/Tag po über 6 Monate
In Einzelfällen Dauertherapie erforderlich
DCMI dilatative Kardiomyopathie mit Entzündung
* Begleitmedikation bei allen Immunsuppressionen: Pantozol 40 mg/Tag
** bisher nur Einzelfallberichte, keine größeren klinischen Datensätze
Für therapeutische Überlegungen ist weiterhin zu berücksichtigen, dass ein positiver Behandlungseffekt nur eintreten kann, wenn behandelbare Ursachen wie Virusinfektionen, Entzündungsprozesse oder kardiodepressive Autoantikörper vorliegen und das Myokard ein noch regeneratives Potenzial besitzt (Liu und Schultheiss 2008). Erfolgt die Diagnostik erst, wenn wie bei der postinfektiösen oder postentzündlichen dilatativen Kardiomyopathie (DCM) bereits irreversible Myokardschäden ohne dann spezifische Interventionsmöglichkeiten aufgetreten sind, können Entwicklung oder Progression einer Herzinsuffizienz langfristig nicht verhindert werden.

Pathogenese

Befällt ein Infektionserreger einen Organismus, wird das Immunsystem aktiviert um einen potenziell schädlichen Infektionskeim bereits systemisch zu inaktivieren, noch bevor Organe wie z. B. das Herz befallen und geschädigt werden. Gelingt dies nicht, wandern über die in infizierten Gewebearealen aktivierten Blutgefäßendothelien (Expression von Zelladhäsionsmolekülen) und geleitet durch Zytokingradienten Entzündungszellen in das Myokard ein und lösen in den infizierten Myokardbereichen eine zunächst lokale Entzündungsreaktion (fokale Myokarditis) aus (Kuehl und Schultheiss 2014) (Abb. 1 und 2g). Dabei erkennen und zerstören einwandernde Effektorzellen (Lymphozyten, Makrophagen, NK-Zellen) virusbefallene Kardiomyozyten (aktive Myokarditis), um die Infektionserreger rasch vor weiterer Ausbreitung zu eliminieren. Der elektrokardiographisch und laborchemisch in dieser frühen Phase nachweisbare Myokardschaden entsteht somit also nicht nur durch zytolytische Virusinfektionen selbst, sondern auch durch aktivierte immunologische Abwehrmechanismen des angeborenen und adaptiven Immunsystems. Sind nur wenige Kardiomyozyten betroffen, ist der verbleibende Organschaden nach Abklingen der Entzündung meist gering (Abb. 1 und 2b). Die globale Myokardfunktion ist nicht oder bleibt allenfalls gering eingeschränkt. Da es sich aber immer um eine Defektheilung handelt, können auch kleine Narben Ausgangspunkt von persistierenden Rhythmusstörungen sein.
Haben sich virus- oder entzündungsbedingt größere Defekte (Fibrosen, Narbenareale) gebildet (Abb. 1 und 2h), bleibt die Myokardfunktion stärker eingeschränkt, auch wenn die Entzündung nach erfolgreicher Viruselimination spontan abgeklungen ist (postinfektiöse oder postentzündliche dilatative Kardiomyopathie). Das Ausmaß der verbleibenden Pumpfunktionsstörung und langfristig auch die Prognose sind somit vom Ausmaß des während der Myokarditis früh entstandenen irreversiblen Myokardschadens abhängig.
Eine sich im Verlauf von Wochen, Monaten oder Jahren progrediente Herzinsuffizienz kann auf dem Boden einer chronischen Infektion oder Entzündung aber auch entstehen, wenn es dem Immunsystem nicht geling, einen Infektionserreger aus einem Organ zu eliminieren (chronisch-virale Herzmuskelerkrankung), oder wenn der Entzündungsprozess nach erfolgreicher Viruselimination nicht spontan abklingt (chronische Myokarditis/entzündliche Kardiomyopathie) (Abb. 2e, f).
Die variable Beschwerdesymptomatik der viralen Myokarditis und ihr Verlauf beruhen auf den unterschiedlichen kardialen Infektionsmustern der verschiedenen Infektionserreger (Schultheiss et al. 2011). Sind primär Kardiomyozyten betroffen (Entero-/Adenovirusinfektionen), führt dies früher oder später zu einer systolischen Pumpfunktionsstörung (Baboonian und Treasure 1997; D’Ambrosio et al. 2001). Die Lebenserwartung dieser Patienten ist durch Herzversagen und/oder Rhythmusstörungen deutlich eingeschränkt, selbst wenn alle zur Verfügung stehenden symptomatischen Behandlungsmöglichkeiten optimal ausgeschöpft werden (Kuehl et al. 2012; Why et al. 1994; Hunt et al. 2009). Subgruppen der Patienten profitieren allerdings von spezifischen Behandlungsansätzen (Kuehl et al. 2012; Frustaci et al. 2009).
Erythroviren, Parvoviren und verschiedene Herpesviren werden vorwiegend in Endothelzellen vorgefunden, die die Blutversorgung des Herzmuskels in der Mikrostrombahn regulieren (Schmidt-Lucke et al. 2010). Die Beschwerden dieser Patienten beruhen auf einer virusassoziierten Endothelschädigung (endotheliale Dysfunktion), die insbesondere nach Virusreaktivierung bei Belastung den erhöhten Sauerstoffbedarf aufgrund von Gefäßspasmen nicht ausreichend steigern können (Schmidt-Lucke et al. 2010; Yilmaz et al. 2008; Krueger et al. 2008; Pellet et al. 2012; Vallbracht et al. 2004). Angina pectoris, Luftnot und Leistungsminderung sind die Folge. Da die für Pumpleistung des Herzens verantwortlichen Myozyten nicht direkt betroffen sind, bleibt die Herzleistung oft lange Zeit erhalten. Langfristig kann durch eine persistierende Mikroangiopathie allerdings eine Pumpleistungsschwäche entstehen.

Epidemiologie

Schätzungen gehen von einer Inzidenz der Myokarditis von 1–10 Fällen pro 100.000 Einwohner und Jahr aus. Die WHO nimmt an, dass bei systemischen Infekten in ca. 1 % (bei Coxsackievirus-B-Infektionen ca. 4 %) eine kardiale Mitbeteiligung auftritt. Aufgrund fehlender systematischer Untersuchungen und insbesondere biopsiebasierter Daten (Goldstandard der Diagnostik) liegen hierzu aber keine exakten Daten vor. Hierzu trägt auch bei, dass wegen der oft uncharakteristischen und unspezifischen Beschwerdesymptomatik die Mehrzahl der subakut verlaufenden Myokarditiden und entzündlichen Kardiomyopathien zunächst nicht erkannt und diagnostisch abgeklärt werden.
Myokarditiden können in allen Altersgruppen auftreten, werden aber bevorzugt zwischen dem 20. und 60. Lebensjahre beobachtet. Männer aller Altersklassen sind deutlich häufiger betroffen als Frauen. Bei autoptischen Untersuchungen an Kindern und Jugendlichen mit plötzlichem Herztod lag ein sehr variabler Anteil von Myokarditiden zwischen 2 und 42 % vor (Basso et al. 2001; Gore und Saphir 1947). Biopsiebasierte Untersuchungen ergaben in 46 % bei Kindern (Towbin et al. 2006) und 9–16 % bei Erwachsenen mit DCM einen myokarditischen Entzündungsprozess (Mason et al. 1995; Felker et al. 1999). Eine entzündliche kardiale Beteiligung durch nicht infektiöse Autoimmunprozesse tritt bei Systemerkrankungen in ca. 10 % der Fälle auf (Brehm et al. 2008). Bei Borreliose wird in ca. 8 % eine kardiale Beteiligung gesehen. Klinisch bedeutsamer sind virusassoziierte Entzündungen sowie postinfektiöse autoentzündliche Myokardprozesse, bei denen die zur Viruselimination führende Entzündung nicht regulär abklingt. Unterschiedliche virale Erreger werden, mit oder ohne begleitende Entzündung, molekularbiologisch bei ca. 50 % der untersuchten Patienten gefunden (Liu und Schultheiss 2008; Baboonian und Treasure 1997; Why et al. 1994; Towbin et al. 2006; Gutberlet et al. 2008; Kuhl et al. 2005).

Klinik

Akute Myokarditis

Leitsymptome der akuten Myokarditis: Plötzlich einsetzende atypische Angina pectoris und zunächst vorwiegend bei Belastung auftretende Dyspnoe weisen neben neu dokumentierten Rhythmusstörungen (klinisch Palpitationen oder Tachykardien), einem Perikarderguss sowie einer progredienten Herzinsuffizienzsymptomatik auf einen akuten Entzündungsprozess hin, insbesondere wenn diese erstmals nach einem Infekt bei kardial zuvor unauffälligen Patienten dokumentiert werden und andere Erkrankungen nicht vorliegen. Für eine Perikardbeteiligung (Perimyokarditis, Perikarditis) sind heftige thorakale Schmerzen im Liegen, die sich beim Aufrichten bessern, hinweisend.
Uncharakteristische Symptome: Neben den vorgenannten eher typischen Symptomen einer kardialen Entzündung treten zugleich auch uncharakteristische Beschwerden wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit und körperliche Leistungseinschränkungen auf. Sie werden oftmals als Folge eines zuvor durchgemachten pulmonalen oder gastrointestinalen Infektes, den ca. 80 % der Patienten 2–4 Wochen zuvor erlitten haben, fehlgedeutet. Sind dies die einzigen Symptome, wird eine mögliche kardiale Beteiligung von Patient und Arzt häufig verkannt und eine spezifische Diagnostik zu spät oder, häufiger, gar nicht eingeleitet.

Subakute/chronische Myokarditis und entzündliche Kardiomyopathie

Selten ist das Beschwerdebild so ausgeprägt, dass die Patienten ihren Arzt so frühzeitig aufsuchen, dass noch die charakteristischen Befunde einer akuten myokardialen Schädigung vorliegen. Nach 2–7 Tagen haben sich die akuten laborchemischen und elektrokardiographischen Veränderungen (siehe unten) der frühen Krankheitsphase wieder zurückgebildet. Es existieren in dieser Phase häufig keine spezifischen Symptome oder nicht invasive Untersuchungsbefunde mehr. Gelegentlich weist auch nur ein geringer Perikarderguss auf das Entzündungsgeschehen hin. Die Patienten werden in diesem subakuten Erkrankungsstadium häufiger durch unspezifische ST-Streckenveränderungen oder T-Negativierungen, Reizleitungs- bzw. Reizbildungsstörungen oder supraventrikuläre bzw. ventrikuläre Extrasystolen auffällig oder berichten über eine persistierende Sinustachykardie bzw. langsame Pulsnormalisierung nach Belastung.
Spezielle Befundkonstellationen: Seltener manifestiert sich eine akute Myokarditis mit einer rasch progredienten Pumpfunktionsstörung. Treten gleichzeitig ventrikuläre Rhythmusstörungen wie Tachykardien oder Kammerflimmern auf, ist in erster Linie an eine Riesenzellmyokarditis zu denken. Die Riesenzellmyokarditis ist eine seltene, häufig aufgrund der fokalen Infiltration aber auch unterdiagnostizierte Autoimmunmyokarditis unklarer Ätiologie mit unbehandelt sehr schlechter Prognose (siehe unten). Eine rasche myokardbioptische Diagnosesicherung ist vordringlich, um die lebensrettende immunsuppressive Therapie nicht zu verzögern.
Rasche Pumpfunktionsverschlechterungen, die im Gegensatz zur Riesenzellmyokarditis allerdings langsamer und seltener mit lebensbedrohlichen Arrhythmien einhergehen, treten auch bei einer eosinophilen Myokarditis und granulomatösen Herzerkrankungen wie z. B. der kardialen Sarkoidose auf. Eine Bluteosinophilie muss im frühen Stadium der kardialen Dekompensation nicht vorliegen, sodass die Diagnose meist aus der Biopsiediagnostik resultiert. Granulome weisen häufig ein fokales Verteilungsmuster auf. Eine PET-Untersuchung und ggf. riesenzell- bzw. sarkoidosetypische Genexpressionsprofile können wichtige Zusatzinformationen für eine kardiale Beteiligung liefern, wenn ein myokardbioptischer Granulomnachweis nicht gelingt (Lassner et al. 2014). Nach Diagnosestellung sollte umgehend eine Immunsuppression eingeleitet werden, die bei den drei vorgenannten Krankheitsbildern länger als bei einer chronisch-lymphozytären Myokarditis erfolgen muss.

Diagnostik

Elektrokardiographie (EKG)

Das EKG ist bei Myokarditiden häufig auffällig, jedoch weder spezifisch noch sensitiv, auch wenn konkave ST/T-Streckenanhebungen eher auf einen entzündlichen als auf einen ischämischen Myokardprozess hinweisen. Bei frühzeitiger Durchführung werden neben unspezifischen Rhythmusstörungen (supra- und ventrikuläre Extrasystolien, bradykarde und tachykarde Herzaktionen) fluktuierende ST/T-Streckenveränderungen bis hin zum Pseudoinfarktbild erfasst. Diagnostisch problematisch ist, dass sich infarktähnliche EKG-Bilder innerhalb weniger Stunden wieder zurückbilden können und deshalb bei vielen Patienten nicht mehr dokumentiert werden.

Labor

Laborchemisch treten, zumindest kurzfristig, um das Zwei- bis Fünffache der Norm erhöhte CK-/CK-MB-Werte und/oder ein positives Troponin T/I auf, die zusammen mit den EKG-Veränderungen auf eine akute Myokardschädigung hinweisen. Entzündungszeichen wie CRP und Leukozytose sowie Transaminasenanstiege können weitere Zeichen eines akuten Erkrankungsgeschehens sein. Sie sind aber unspezifisch und am ehesten im Rahmen des zuvor durchgemachten Infektes zu interpretieren.
Aufgrund der hohen Durchseuchung sind bei einem großen Teil der Bevölkerung IgG-Antikörper gegen die häufigsten kardiotropen Viren nachweisbar. Der serologische Nachweis erhöhter IgM-Antikörper weist zwar auf einen akuten Infekt hin, belegt aber nicht den Organbefall, wie auch Untersuchungen bei kardial unauffälligen IgM-positiven Familienangehörigen von Patienten mit Myokarditis oder DCM zeigen, (Tracy et al. 1990; Keeling und Tracy 1994). Nicht selten treten im Rahmen akuter Myokarditiden serologisch zudem polyklonale Antikörperstimulationen mit positiven Titerverläufen gegen unterschiedliche Viren auf (Mahfoud 2011). Die Virusserologie hat somit weder für die Diagnostik noch für spezifische Behandlungen einer Myokarditis eine Bedeutung.

Röntgen-Thorax

Frühzeitige radiologische Untersuchungen zeigen einen pulmonologischen Infekt sowie eine akute oder chronische pulmonale Stauung auf. Differenzialdiagnostisch fallen gelegentlich andere Lungenerkrankungen auf. Die radiologische Größenbestimmung der Herzhöhlen ist anderen bildgebenden Verfahren unterlegen.

Echokardiographie

Die echokardiographische Basisuntersuchung kann nicht entzündliche Herzerkrankungen (z. B. Klappenfehler) ausschließen. Zudem dokumentiert sie das Ausmaß globaler oder regionaler Pumpfunktionseinschränkung und erfasst Kammerdimensionen, Wanddicken sowie einen möglichen Perikarderguss. Die Speckle-Tracking-Echokardiographie erfasst die globalen und regionalen Geschwindigkeiten und Deformationen („strain-strain rate“) des rechts- und linksventrikulären Myokards. Eine Reduktion des systolischen longitudinalen Strains (Normwert >−18) korreliert mit dem Ausmaß der intramyokardialen Entzündungsreaktion (Sensitivität 78 %, Spezifität 93 %) bei akuter Myokarditis und inflammatorischer Kardiomyopathie und ist ein signifikanter Prädiktor für den Erkrankungsverlauf (Hsiao et al. 2013; Escher et al. 2013a).
Akute Myokarditiden weisen initial oftmals eine normale systolische linksventrikuläre (LV-)Funktion auf. In anderen Fällen ist die Myokardfunktion trotz normaler Ventrikelgröße, bei oft gleichzeitig vorliegender Wandhypertrophie, hochgradig eingeschränkt. Die durch das Wandödem passager verdickten Kammerwände führen gelegentlich zur Fehleinschätzung als hypertrophe Kardiomyopathie oder „Hochdruckherz“. Dies klärt sich jedoch meist innerhalb von zwei bis drei Wochen, wenn sich die Wanddicken nach Abklingen der Entzündung wieder normalisieren. Liegt ein überwiegend rechtsventrikulärer Entzündungsprozess vor, kann auch die Abgrenzung von zu akuten Rechtsherzbelastung führenden Krankheitsbildern oder einer arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie (ARVC) schwierig sein.
In späteren Erkrankungsstadien werden vorwiegend globale oder regionale Kontraktionsstörungen wechselnden Ausmaßes dokumentiert. Liegen vergrößerte Ventrikeldimensionen vor, kann durch bildgebende Verfahren allerdings nicht eindeutig zwischen einer entzündungsbedingten reversiblen Gefügedilatation und einem irreversiblen postentzündlichen Myokardschaden differenziert werden. Hierüber geben, ebenso wie für die langfristige Entwicklung der Pumpfunktion, nur regelmäßige Verlaufsuntersuchungen oder die Myokardbiopsie Aufschluss. Eine Verbesserung der Myokardfunktion nach Abklingen einer Entzündung kann aber Wochen oder Monate in Anspruch nehmen. Bei einem kleinen Prozentsatz erholt sich die systolische Pumpfunktion komplett, während eine mäßige Gefügedilatation bestehen bleibt.

Magnetresonanztomographie (MRT)

Die MRT-basierte Gewebecharakterisierung kann Hinweise auf eine entzündliche Myokarderkrankung ergeben (Lake-Luise-Kriterien) (Friedrich et al. 2009). Die Sensitivität und Spezifität bezogen auf die Myokardbiopsie nimmt aber bereits vier Wochen nach Erkrankungsbeginn deutlich ab (Gutberlet et al. 2008; Friedrich et al. 2009; Lurz et al. 2012). Nachweisbare Fibrosen oder Narben („late enhancement“) zeigen eine Assoziation mit der Prognose und unvollständiger Wiederherstellung der systolischen Myokardfunktion (Grün et al. 2012). Für die Therapieentscheidung notwendige differenzialdiagnostische Informationen wie vorliegende Virusinfektion oder Entzündungszellsubtypen (z. B. zytotoxische Zellen, Riesenzellen oder Eosinophile) können methodisch bedingt nicht erhalten werden. Nicht erfasst werden häufig auch disseminierte fokale Entzündungsherde oder diffuse geringe Entzündungsprozesse. Bildgebende Verfahren können eine direkte Gewebediagnostik in keinem Stadium der Myokarditis ersetzen. Insbesondere bei fulminanten Erkrankungen sollte eine MRT-Untersuchung die myokardbioptische Abklärung nicht verzögern.

Koronarangiographie

Eine akute Myokarditis oder entzündliche Kardiomyopathie kann mit letzter Sicherheit weder elektrokardiographisch noch laborchemisch von einem akuten Myokardinfarkt oder einer ischämischen Kardiomyopathie abgegrenzt werden. Ein rascher invasiver Ausschluss sollte deshalb vor Entnahme von Myokardbiopsien immer erfolgen. Andere Krankheitsbilder mit ähnlicher Beschwerdesymptomatik sollten selbstverständlich ebenfalls nicht vorliegen.

Myokardbiopsie

Bildgebende Untersuchungsverfahren (primär Echokardiographie und MRT) können bei akut und subakut verlaufenden Myokarditiden und entzündlichen Kardiomyopathien das Ausmaß der Myokardschädigung und andere Herzerkrankungen wie Klappenvitien ausschließen.
Da die pathophysiologischen Veränderungen bei viral-entzündlichen Prozessen aber vorwiegend auf zellulärer Ebene ablaufen, kann deren exakte Ursache nur durch einen spezifischen Erreger- und/oder Entzündungsnachweis im Myokardgewebe erfolgen. Wichtig ist es dabei, eine ausreichende Probenzahl aus unterschiedlichen Myokardarealen zu entnehmen, um auch fokale Infiltrationen und Gewebeveränderungen zu erfassen. DCM-typische Myokardalterationen wie Fibrosen, Narben oder eine Kardiomyozytenhypertrophie können in linksventrikulären Biopsien häufiger als in rechtsventrikulären Gewebeproben dokumentiert werden (Escher et al. 2014b).

Histologische und immunhistochemische Entzündungsdiagnostik

Eine aktive Myokarditis liegt vor, wenn entzündliche, mononukleäre Zellinfiltrate (Lymphozyten oder Makrophagen) zusammen mit akuten Myokardzelluntergängen (Nekrosen) nachweisbar sind, wobei die Infiltrationsdichte der Entzündungszellen zahlenmäßig nicht festgelegt ist (Dallas-Kriterien) (Aretz 1987) (Abb. 2g). Der alleinige Nachweis von Entzündungszellen ohne Myokardzellnekrosen, histologisch eine Borderline-Myokarditis, ist nach dieser Definition für die Diagnose einer aktiven Myokarditis nicht ausreichend und definiert einen chronischen Entzündungsprozess nur, wenn die entzündlichen Zellinfiltrate auch in Verlaufsuntersuchungen weiterhin nachweisbar bleiben (persistierende/chronische Myokarditis). Da geringe Entzündungen in histologischen Färbungen nur eingeschränkt erfasst werden, werden heutzutage sensitive immunhistochemische Untersuchungstechniken ergänzend eingesetzt. Dadurch lassen sich insbesondere chronische Entzündungsprozesse zuverlässiger qualitativ und quantitativ erfassen und phänotypisch differenzieren (Kuhl et al. 1996; Noutsias et al. 1999; Escher et al. 2014a)(Abb. 2e, f).
Im normalen, nicht entzündeten Myokard liegt die Anzahl der immunhistologisch fassbaren CD3-positiven Lymphozyten unter 5 Zellen/mm2 (Kuhl et al. 1996; Noutsias et al. 1999). In diesen Geweben liegt meist auch keine wesentlich verstärkte zelluläre oder endotheliale Expression von Zelladhäsionsmolekülen (CAM) vor (Abb. 2c, d). Eine erhöhte Zellinfiltration von mehr als 7,5 CD3 + -T-Lymphozyten/mm2 bei gleichzeitiger zellulärer oder endothelialer Expression der CAM ist somit als pathologisch im Sinne einer chronischen myokardialen Entzündungsreaktion zu werten (Kuhl et al. 1996; Noutsias et al. 1999). Dabei trägt das unabhängig von den teilweise fokalen Lymphozyteninfiltraten nachweisbare homogene Expressionsmuster der CAM entscheidend zu der Abnahme des „sampling error“ bei. Zur Abschätzung des klinischen Verlaufes ist die quantitative Bestimmung bestimmter Entzündungszellsubtypen wie der Perforin-positiver zytotoxischer T-Zellen vorteilhaft, die bei Persistenz mit dem klinischen Verlauf korrelieren (Escher et al. 2014a). Eine digitale quantitative Auswertung bietet hierbei durch die hohe Reproduzierbarkeit Vorteile.
Die unterschiedlichen Ursachen einer Entzündung sind histologisch nicht immer zweifelsfrei erkennbar. Deshalb ist es wichtig, dem Pathologen klinische Informationen für die Beurteilung der Untersuchungsbefunde zur Verfügung zu stellen. Bei der Interpretation der Biopsiebefunde muss auch bedacht werden, dass Myokardbiopsien mit einer Größe von 1–2 mm3 nur einen sehr kleinen Gewebeausschnitt zur Beurteilung des Myokards bieten, um Rückschlüsse auf Veränderungen des gesamten Myokards zu treffen. Um ein repräsentatives Bild einer Entzündungsreaktion zu erhalten, ist es deshalb erforderlich, die gesamten Gewebeproben (im Mittel ca. 40–50 Schnitte) immunhistologisch aufzuarbeiten und auszuwerten, was aufgrund des enormen Zeitaufwandes häufig unterbleibt.

Molekularbiologische Virusdiagnostik

Im Rahmen der molekularbiologischen Erregerdiagnostik können mittels Polymerasekettenrektion (PCR) nahezu alle relevanten Infektionserreger (Tab. 1) sensitiv erfasst werden. 10–15 % der virusassoziierten Myokarditiden und dilatativen Kardiomyopathien beruhen auf Enterovirusinfektionen (Coxsackieviren A und B1-5, Echo-Viren), die in geographisch unterschiedlichen Häufigkeiten auftreten. Daneben finden sich Adenoviren (vor allem bei Kindern), Herpesviren, Erythroviren, Cytomegalieviren, HIV und Hepatitisviren. In ca. 30 % der Fälle liegen Mehrfachinfektionen vor (Kuhl et al. 2005). Die qualitative Virusdiagnostik wird durch die quantitative Bestimmung der Viruslast mittels Realtime-PCR und eine Sequenzierung der erhaltenen Genprodukte zur Virussubtypenbestimmung ergänzt. Die Beurteilung des viralen Replikationsstatus und parallele Untersuchungen der Blutkompartimente (periphere Zellen, Plasma, Serum) erlauben es, zwischen akuten und latenten Infektionen bzw. einer aktivierten Erregerreplikation zu differenzieren. Dies ist vor allem bei chromosomal integrierten Herpesvireninfektionen (ciHHV6 A/B) wichtig, bei denen nur eine symptomatische Therapie, jedoch keine Viruselimination erfolgen kann (Kuehl et al. 2014).

Differenzialdiagnose

Bei akuten und chronischen viral-entzündlichen Herzmuskelerkrankungen müssen verschiedene mit ähnlicher Beschwerdesymptomatik einhergehende kardiale, pulmonale und systemische Erkrankungen bedacht und insbesondere vor Behandlung ausgeschlossen werden.

Therapie

Allgemeine Behandlungsrichtlinien

Die Behandlung einer Herzinsuffizienz oder ventrikulärer Rhythmusstörungen erfolgt – unabhängig von der auslösenden Ursache – immer symptomatisch nach allgemeinen evidenzbasierten Richtlinien (Hunt et al. 2009).
Bei fulminanten Erkrankungsverläufen ist eine konsequente intensivmedizinische Behandlung und Überwachung erforderlich (McCarthy et al. 2000). Konservativ nicht stabilisierbare Patienten mit rasch progredienter Herzinsuffizienz oder medikamentös bzw. katheterinterventionell nicht beherrschbaren Arrhythmien müssen frühzeitig in ein kardiochirurgisches Zentrum (Assist-Anlage, ggf. Herztransplantation) verlegt werden.
Stabile Patienten mit aktiver Myokarditis sollten engmaschig überwacht werden, solange akute myokardiale Schädigungszeichen (fluktuierende ST-Streckenveränderungen oder erhöhte CK-MB-/Troponinwerte) vorliegen. Nach deren Normalisierung ist während des stationären Aufenthaltes eine Monitorüberwachung sinnvoll. Werden Patienten mit myokardbioptisch ausgeprägter Entzündung (aktive oder Borderline-Myokarditis, >50–100 Lymphozyten/mm2) und höhergradig eingeschränkter systolischer LV-Funktionsstörung (LV-EF <30–35 %) mit der Maßgabe einer absoluten körperlichen Schonung nach Hause entlassen, ist eine vorübergehende antiarrhythmische Absicherung mittels LifeVest über drei Monate anzuraten. Permanente ICD-Implantationen sollten wegen der hohen Spontanverbesserungsrate zunächst zurückhaltend eingesetzt werden (McCarthy et al. 2000). Fundierte oder gar evidenzbasierte Daten liegen für diese Vorsichtsmaßnahmen nicht vor; allerdings treten immer wieder fatale Rhythmusereignisse auf, ohne dass diese aus den Befundkonstellationen absehbar gewesen wären.

Therapieschemata

(Therapieschemata für nachfolgende Erkrankungen siehe Tab. 2)
Riesenzellmyokarditis: Wegen der sehr ernsten kurz- und langfristigen Prognose mit rasch progredienter Myokardschädigung ist eine sofortige Immunsuppression unmittelbar nach Diagnosestelleng durch Myokardbiopsie erforderlich (Schultheiss et al. 2011; Cooper et al. 2008). Bei Rezidiven ist eine lebenslange niedrigdosierte Immunsuppression notwendig.
Eosinophile Myokarditis und granulomatöse Entzündungen (z.B. Sarkoidose): Aufgrund oft rascher Progression der Herzinsuffizienz ist eine schnelle Immunsuppression innerhalb weniger Tage nach Diagnosestellung notwendig. In der Regel besteht gutes Ansprechen auf die Behandlung, in Einzelfällen ist eine Dauertherapie erforderlich.
Akute lymphozytäre Myokarditis: Es ist bisher nicht bekannt, ob Patienten mit aktiver lymphozytärer Myokarditis von einer frühen Behandlung profitieren (Schultheiss et al. 2011). Aufgrund fehlender Daten gibt es bisher keine spezifischen Behandlungsempfehlungen (Mason et al. 1995; Stanton et al. 2008).
Chronisch subakute Myokarditis und entzündliche Kardiomyopathie: Eine chronische Entzündung sollte nur antientzündlich behandelt werden, wenn eine Viruspersistenz myokardbioptisch sicher ausgeschlossen wurde (Frustaci et al. 2003). Virusnegative chronisch postinfektiös und autoimmun getriggerte Entzündungsprozesse sprechen, wie auch die Begleitentzündungen bei Systemerkrankungen, gut auf eine sechsmonatige Immunsuppression mit Kortison und Azathioprin an, wobei die erreichbaren Verbesserungen von der myokardialen Vorschädigung abhängen (Frustaci et al. 2009). Die TMIC-Studie belegt nicht nur den günstigen Therapieeffekt, sondern auch den myokardschädigenden Einfluss der unbehandelten chronischen Entzündung (Frustaci et al. 2009). Da nicht alle Patienten innerhalb von sechs Monaten auf die Behandlung ansprechen, sollte zur Beurteilung des Behandlungserfolges eine Biopsiekontrolle erfolgen.
Immunadsorption: Durch Entfernung kardiodepressiver Autoantikörper kann der Verlauf einer antikörperassoziierten autoimmunen Entzündung günstig beeinflusst werden. Zur Vermeidung von Infekten werden nach Behandlungsende die adsorbierten Immunglobuline durch Gabe von 0,5 mg/kg KG polyklonales IgG ersetzt. Eine Verbesserung der LV-Funktion wird bei ca. 60 % der behandelten Patienten erreicht. Durch Genexpressionsanalysen aus dem Myokardgewebe ist es möglich, bereits vor Behandlung Responder und Non-Responder zu unterscheiden (Ameling et al. 2013). Aktuell läuft eine europaweite randomisierte Behandlungsstudie mit der Frage, welche Patientengruppen von dieser neuen Behandlungsstrategie am ehesten profitieren.
Akute Virusinfektionen: Antivirale Medikamente, die in der frühen Infektionsphase die primäre rezeptorvermittelte Infektion kardialer Zellen inhibieren (z. B. Pleconaril, WIN 54954) sind zum Biopsiezeitpunkt mit manifester Gewebeinfektion nicht mehr effektiv. Daten zur antiviralen Behandlung akuter Myokardinfektionen liegen nicht vor.
Chronische Virusinfektionen: Ziel der Behandlung einer chronischen Myokardinfektion ist es, Virusreplikation und Virusausbreitung zu verhindern und durch eine rasche Viruselimination Myokardschäden gering zu halten.
Entero- und Adenovirusinfektionen des Myokards: Eine sechsmonatige Interferon-β-Behandlung führt bei chronisch viralen Kardiomyopathien zur Viruselimination mit klinischer Verbesserung bei ca. 65 % der behandelten Patienten (Kuehl et al. 2012; Kühl et al. 2003). Die Langzeitprognose und die 10-Jahres-Mortalitätsrate werden durch die frühzeitige Therapie signifikant verbessert (Kuehl et al. 2012).
Erythrovirus-/Parvovirus-B19: Vaskulotrope Erythroviren werden durch Typ-1-Interferone (IFN-α/β) nur inkomplett eliminiert, profitieren klinisch aber von der Replikationshemmung mit konsekutiver Verbesserung der Endothelfunktion (Schmidt-Lucke et al. 2010). Erste Daten einer Pilotstudie zeigen, dass dies auch mit anderen Replikationshemmern (z. B. Thymidinanaloga) erreicht werden kann.
HHV6A/B: Medikamente, die zu einer effektiven Elimination von Herpesvirus Typ 6 (HHV6) aus befallenen Endothelzellen, Kardiomyozyten oder interstitiellen Zellen führen, stehen in der Klinik nicht zur Verfügung. Bei symptomatischen reaktivierten HHV6-Infektionen, insbesondere bei ciHHV6-Infektionen, beobachtet man, ähnlich wie bei reaktivierten Erythroviren, einen Rückgang der kardialen Beschwerdesymptomatik durch eine Replikationshemmung mit Ganciclovir (Pellet et al. 2012; Kuehl 2015).
Immunglobuline: Abgesehen von akuten Parvovirusinfektionen bei Kindern liegen bisher keine validen Daten für einen positiven Effekt bei der Behandlung akuter oder chronischer Myokarditiden vor.

Verlauf und Prognose

Akute Myokarditiden sprechen auf eine symptomatische Herzinsuffizienzmedikation meist nur unzureichend an und weisen trotz leitliniengerechter Behandlung typabhängig eine hohe Letalität auf. Der langfristige Erkrankungsverlauf hängt dabei vom auslösenden Erreger, dem Ausmaß und der Art der Entzündung und den bereits initial entstandenen Myokardschäden ab.
Fokale oder gering ausgeprägte Entzündungsprozesse (betrifft 60–70 % der Patienten) heilen klinisch zunächst häufig unter Verbesserung der LV-Funktion spontan ab, wenn initial keine wesentliche Herzinsuffizienz vorliegt. Die Frühmortalität der intensivpflichtigen fulminanten lymphozytären Myokarditis liegt in den ersten vier Wochen bei über 40 % (McCarthy et al. 2000). Auch die unbehandelte Riesenzell- oder eosinophile Myokarditiden weisen mit 4-Jahres-Überlebensraten von <20 % extrem schlechte Prognosen auf (Cooper et al. 2008; Cooper et al. 1997). Die granulomatös nekrotisierende Myokarditis verläuft unerkannt und unbehandelt letal. Die nicht fulminante aktive Myokarditis ist durch progrediente Herzinsuffizienz und plötzlichen Herztod mit einer Letalität von 25–56 % innerhalb von drei bis zehn Jahren belastet, vor allem wenn bereits frühzeitig eine symptomatische Herzinsuffizienz vorliegt (Why et al. 1994; Mason et al. 1995; Aoyama et al. 2002; Mangnani et al. 2006). In dem 1985 gestarteten US-amerikanischen “myocarditis treatment trial” zeigten die 111 eingeschlossenen Patienten nach einem Jahr eine Mortalitätsrate von 20 %, nach 4,3 Jahren von 56 %, wobei sich bei längerer Nachbeobachtung eine gering bessere Prognose bei den immunsuppressiv behandelten Patienten abzeichnete. Neben der LV- und RV-Funktionseinschränkung stellen eine persistierende Virusinfektionen, die chronische Entzündung und kardiodepressive Autoantikörper eigenständige prognostisch ungünstige Verlaufsprädiktoren dar (Why et al. 1994; Frustaci et al. 2003; Caforio et al. 2007). Biopsiebasierte spezifische Behandlungsoptionen verbessern die Prognose nachhaltig (Kuehl et al. 2012; Frustaci et al. 2009; Schmidt-Lucke et al. 2010; Cooper et al. 2008).
Hinsichtlich des unbehandelten Spontanverlaufs muss beachtet werden, dass eine initiale Verbesserung der LV-Funktion bis hin zur Normalisierung noch nichts über die Langzeitprognose der Patienten aussagt. 20–30 % der Patienten entwickeln, oftmals nach einem relativ beschwerdefreien und stabilen Intervall von Monaten oder Jahren, lebensbedrohliche Rhythmusstörungen oder eine progrediente Herzinsuffizienz. Dies betrifft sowohl chronisch viral-entzündliche Kardiomyopathien als auch die postinfektiöse oder postentzündliche dilatative Kardiomyopathie (Baboonian und Treasure 1997; D’Ambrosio et al. 2001; Kuehl et al. 2012; Towbin et al. 2006).
Literatur
Ameling S, Herda LR, Hammer E et al (2013) Myocardial gene expression profiles and cardiodepressant autoantibodies predict response of patients with dilated cardiomyopathy to immunoadsorption therapy. Eur Heart J 34:666–675PubMedCentralCrossRefPubMed
Aoyama N, Izumi T, Hiramori K et al (2002) National survey of fulminant myocarditis in Japan: therapeutic guidelines and long-term prognosis of using percutaneous cardiopulmonary support for fulminant myocarditis (special report from a scientific committee). Circ J 66:133–144CrossRefPubMed
Aretz HT (1987) Myocarditis: the Dallas criteria. Hum Pathol 18:619–624CrossRefPubMed
Baboonian C, Treasure T (1997) Meta-analysis of the association of enteroviruses with human heart disease. Heart 78:539–543PubMedCentralCrossRefPubMed
Basso C, Calabrese F, Corrado D, Thiene G (2001) Postmortem diagnosis in sudden cardiac death victims: macroscopic, microscopic and molecular findings. Cardiovasc Res 50:290–300CrossRefPubMed
Brehm M, Rellecke P, Strauer BE (2008) Inflammatory cardiac diseases by primary extracardial diseases. Internist (Berl) 49:27–33CrossRef
Caforio AL, Calabrese F, Angelini A et al (2007) A prospective study of biopsy-proven myocarditis: prognostic relevance of clinical and aetiopathogenetic features at diagnosis. Eur Heart J 28:1326–1333CrossRefPubMed
Cooper LT Jr, Berry GJ, Shabetai R (1997) Idiopathic giant-cell myocarditis–natural history and treatment. Multicenter Giant Cell Myocarditis Study Group Investigators. N Engl J Med 336:1860–1866CrossRefPubMed
Cooper L, Hare JM, Tazelaar HD et al (2008) Usefulness of immunosuppression for giant cell myocarditis. Am J Cardiol 102:1535–1539PubMedCentralCrossRefPubMed
D’Ambrosio A, Patti G, Manzoli A et al (2001) The fate of acute myocarditis between spontaneous improvement and evolution to dilated cardiomyopathy: a review. Heart 85:499–504PubMedCentralCrossRefPubMed
Escher F, Kasner M, Kühl U et al (2013) Echocardiographic findings correlate with intramyocardial inflammation in endomyocardial biopsies of patients with acute myocarditis and inflammatory cardiomyopathy. Mediators Inflamm 875420
Escher F, Kuehl U, Lassner D, Stroux A, Westermann D, Sinning D, Skurk C, Tschope C, Poller W, Schultheiss H-P (2014a) Presence of Perforin in endomyocardial biopsies of patients with inflammatory cardiomyopathy predicts poor outcome. Eur J Heart Fail 16(10):1066–1072CrossRefPubMed
Escher F, Lassner D, Kühl U, Gross U, Westermann D, Poller W, Skurk C, Weitmann K, Hoffmann W, Tschöpe C, Schultheiss HP (2014b) Analysis of endomyocardial biopsies in suspected myocarditis-diagnostic value of left versus right ventricular biopsy. Int J Cardiol 177:76–78CrossRefPubMed
Felker GM, Hu W, Hare JM et al (1999) The spectrum of dilated cardiomyopathy. The Johns Hopkins experience with 1,278 patients. Medicine (Baltimore) 78:270–283CrossRef
Friedrich MG, Sechtem U, Schulz-Menger J et al (2009) Cardiovascular magnetic resonance in myocarditis: A JACC White Paper. J Am Coll Cardiol 53:1475–1487PubMedCentralCrossRefPubMed
Frustaci A, Chimenti C, Calabrese F et al (2003) Immunosuppressive therapy for active lymphocytic myocarditis: virological and immunologic profile of responders versus nonresponders. Circulation 107:857–863CrossRefPubMed
Frustaci A, Russo MA, Chimenti C (2009) Randomized study on the efficacy of immunosuppressive therapy in patients with virus-negative inflammatory cardiomyopathy: the TIMIC study. Eur Heart J
Gore I, Saphir O (1947) Myocarditis: a classification of 1402 cases. Am Heart J 34:827–830CrossRefPubMed
Grün S, Schumm J, Greulich S et al (2012) Long-term follow-up of biopsy-proven viral myocarditis. Predictors of mortality and incomplete recovery. J Am Coll Cardiol 59:1604–1615CrossRefPubMed
Gutberlet M, Spors B, Thoma T et al (2008) Suspected chronic myocarditis at cardiac MR: diagnostic accuracy and association with immunohistologically detected inflammation and viral persistence. Radiology 246:401–409CrossRefPubMed
Hsiao JF, Koshino Y, Bonnichsen CR et al (2013) Speckle tracking echocardiography in acute myocarditis. Int J Cardiovasc Imaging 29:275–284CrossRefPubMed
Hunt SA, Abraham WT, Chin MH et al (2009) 2009 focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 guidelines for the diagnosis and management of heart failure in adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation 119:e391–e479CrossRefPubMed
Keeling PJ, Tracy S (1994) Link between enteroviruses and dilated cardiomyopathy: serological and molecular data. Br Heart J 72:S25–S29PubMedCentralCrossRefPubMed
Krueger GRF, Rojo J, Buja LM, Lassner D, Kuehl U (2008) Human herpesvirus-6 (HHV-6) is a possible cardiac pathogen: an immunihistological and ultrastructural study. Hosp Gen 71:187–191
Kuehl U, Schultheiss H-P (2014) Viral myocarditis. Swiss Med Wkly 144, W14010
Kuehl U, Lassner D, von Schlippenbach J, Poller W, Schultheiss H-P (2012) Interferon-beta- improves survival in enterovirus-associated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 60:1295–1296CrossRef
Kuehl U, Lassner D, Wallaschek N, Gross U, Krueger GRF, Seeberg B, Kaufer BB, Escher F, Poller W, Schultheiss H-P (2015) Chromosomally integrated human herpesvirus 6 in heart failure – prevalence and treatment. Eur J Heart Fail 17:9–19
Kuhl U, Noutsias M, Seeberg B, Schultheiss HP (1996) Immunohistological evidence for a chronic intramyocardial inflammatory process in dilated cardiomyopathy. Heart 75:295–300PubMedCentralCrossRefPubMed
Kühl U, Pauschinger M, Schwimmbeck PL et al (2003) Interferon-beta treatment eliminates cardiotropic viruses and improves left ventricular function in patients with myocardial persistence of viral genomes and left ventricular dysfunction. Circulation 107:2793–2798CrossRefPubMed
Kuhl U, Pauschinger M, Noutsias M et al (2005) High prevalence of viral genomes and multiple viral infections in the myocardium of adults with “idiopathic” left ventricular dysfunction. Circulation 111:887–893CrossRefPubMed
Lassner D, Kuehl U, Siegesmund CS, Rohde BM, Elezkurtaj S, Escher F, Tschope C, Gross U, Poller W, Schultheiss H-P (2014) Improved diagnosis of idiopathic giant cell myocarditis and cardiac sarcoidosis by myocardial gene expression profiling. Eur Heart J 35(32):2186–2195CrossRefPubMed
Liu PP, Schultheiss HP (2008) Myocarditis. In: Baunwald (Hrsg) Heart disease. 8. Aufl. W B Saunders, Philadelphia, pp 1775–1792
Lurz P, Eitel I, Adam J et al (2012) Diagnostic performance of CMR imaging compared with EMB in patients with suspected myocarditis. J Am Coll Cardiol Img 5:513–524CrossRef
Mahfoud F, Gartner B, Kindermann M et al (2011) Virus serology in patients with suspected myocarditis: utility or futility? Eur Heart J 32:897–903
Mangnani JW, Suk Danik HJ, Dec GW, DiSalvo TG (2006) Survival in biopsy-proven myocarditis: a long-term retrospective analysis of the histopathological, clinical, and hemodynamic predictors. Am Heart J 151:463–470CrossRef
Mason JW, O'Connell JB, Herskowitz A et al (1995) A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis. The myocarditis treatment trial investigators. N Engl J Med 333:269–275CrossRefPubMed
McCarthy RE 3rd, Boehmer JP, Hruban RH et al (2000) Long-term outcome of fulminant myocarditis as compared with acute (nonfulminant) myocarditis. N Engl J Med 342:690–695CrossRefPubMed
Noutsias M, Seeberg B, Schultheiss HP, Kuhl U (1999) Expression of cell adhesion molecules in dilated cardiomyopathy: evidence for endothelial activation in inflammatory cardiomyopathy. Circulation 99:2124–2131CrossRefPubMed
Pellet PE, Ablashi DV, Ambros PF et al (2012) Chromosomally integrated human herpesvirus 6: questions and answers. Rev Med Virol 22:144–155CrossRef
Schmidt-Lucke C, Spillmann F, Bock T et al (2010) Interferon beta modulates endothelial damage in patients with cardiac persistence of human parvovirus B19 infection. J Infect Dis 201:6
Schultheiss HP, Kuehl U, Cooper LT (2011) The management of myocarditis. Eur Heart J 32:2616–2665CrossRefPubMed
Stanton C, Mookadam F, Cha S et al (2008) Greater symptom duration predicts response to immunomodulatory therapy in dilated cardiomyopathy. Int J Cardiol 128:38–41CrossRefPubMed
Towbin JA, Lowe AM, Colan SD et al (2006) Incidence, causes, and outcomes of dilated cardiomyopathy in children. JAMA 296:1867–1876CrossRefPubMed
Tracy S, Chapman NM, McManus BM et al (1990) A molecular and serologic evaluation of enteroviral involvement in human myocarditis. J Mol Cell Cardiol 22:403–414CrossRefPubMed
Vallbracht KB, Schwimmbeck PL, Kuhl U, Seeberg B, Schultheiss HP (2004) Endothelium-dependent flow-mediated vasodilation of systemic arteries is impaired in patients with myocardial virus persistence. Circulation 110:2938–2945CrossRefPubMed
Why HJ, Meany BT, Richardson PJ et al (1994) Clinical and prognostic significance of detection of enteroviral RNA in the myocardium of patients with myocarditis or dilated cardiomyopathy. Circulation 89:2582–2589CrossRefPubMed
Yilmaz A, Mahrholdt H, Athanasiadis A et al (2008) Coronary vasospasm as the underlying cause for chest pain in patients with PVB19 myocarditis. Heart 94:1456–1463CrossRefPubMed