Nebenwirkungen von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR) im Gastrointestinaltrakt

Nichtsteroidale Antiphlogistika (nichtsteroidale Antirheumatika, NSAR), zu denen auch die Acetylsalicylsäure zählt, werden bei Schmerzen jedweder Genese eingesetzt. Acetylsalicylsäure hat auch einen breiten Einsatz zur Thrombozytenaggregationshemmung in der Primär- und Sekundärprophylaxe arteriosklerotischer Komplikationen, wie thrombotischer Apoplex oder koronare Herzerkrankung. Da diese Medikamente auch rezeptfrei erhältlich sind, ist der reale Gebrauch dieser Medikamente höher als die über die gesetzlichen Krankenversicherungen abrufbare Zahl der jährlichen Verordnungen. Diese Zahl betrug 2013 in Deutschland für Acetylsalicylsäure 12 Millionen DDDs („daily defined doses“), für Diclofenac 355, Ibuprofen 498 und für COX-2-Hemmer 104 Millionen. Zu den wichtigsten Nebenwirkungen der NSAR zählen Schädigungen der Nierenfunktion und Magen-Darm-Läsionen (Wolfe et al. 1999). Aus NSAR-bedingten Magen- oder Duodenalulzerationen kann es zu lebensgefährdenden Blutungen kommen. 2013 wurden 3162 Millionen Tagesdosen an Protonenpumpenhemmern (PPI) verordnet (Schwabe und Paffrath 2014). Ein nicht exakt zu benennender Prozentsatz dieser gewaltigen Zahl ist durch die Indikation, NSAR-bedingte Nebenwirkungen im Magen und Duodenum zu verhindern, begründet.

NSAR hemmen die Prostaglandinsynthese aus Arachidonsäure. Nicht selektive NSAR hemmen sowohl die Cyclooxygenase-1 als auch -2, Coxibe überwiegend die Cyclooxygenase-2. Prostaglandine der E-Reihe stimulieren im Magen die Bicarbonatsekretion, fördern die Durchblutung, stimulieren die Schleimsekretion, stimulieren die Zellregeneration und hemmen über einen spezifischen Rezeptor an der Parietalzelle die Salzsäuresekretion. Prostaglandine gelten daher als gastroprotektiv. Eine Reduktion der Prostaglandinsynthese durch Hemmung der Cyclooxygenase-1 durch NSAR erhöht daher das Risiko, dass die Salzsäure des Magens die Mukosa schädigt.

Der Pathomechanismus der NSAR-Schädigung ist aber noch komplexer. NSAR hemmen systemisch die Prostaglandinsynthese. Es kommt daher unabhängig von der Applikationsart, id est oral, rektal, parenteral, transkutan, zu einer Hemmung der Prostaglandinsynthese. NSAR führen aber auch zu einer direkten Schädigung der Mukosa des Magens. NSAR sind schwache Säuren. Im stark sauren Milieu des Magens bleiben sie daher neutral und können aufgrund ihrer Lipophilität die Schleimschicht der Mukosa penetrieren und die Mukosa daher auch direkt schädigen.

Coxibe führen zu einer geringeren Hemmung der konstitutiven Prostaglandin-E-Synthese des Magens. Die Cyclooxygenase-1 ist für die Funktion u. a. des Magens, des Darms, der Nieren und der Thrombozyten essenziell. Die Cyclooxygenase-2 wird bei Entzündungen aktiviert. Aber auch unter Coxiben kann es zu Läsionen im Magen, im Dünn- und Dickdarm kommen. Die Salzsäuresekretion des Magens spielt eine entscheidende Rolle in der Pathogenese des Ulkus: „Ohne Säure kein Ulkus“ schrieb Karl Schwarz 1910 (Schwarz 1910). Bei fehlender Helicobacter-pylori- oder NSAR-verursachter Gastritis führt eine physiologische Salzsäuresekretion i. d. R. nicht zu Ulzerationen. Die potenzielle Schädigung des Dünn- und Dickdarms durch NSAR ist nicht säurevermittelt.

Unter NSAR kann es zu lebensbedrohlichen Komplikationen wie Ulkusblutung oder -perforation kommen (Abb. 1 und 2). Oft existieren keine vorbestehenden Symptome. Betroffen sind insbesondere oft auch alte Patienten mit Komorbiditäten. Diese Komplikationen haben eine hohe Letalität. Es stellt sich daher die Frage, ob Risikopatienten für diese Komplikationen erkannt werden können und welche Prophylaxe daher eingesetzt werden sollte.

Eine Fall-Kontroll-Studie an 1121 Patienten mit Ulkusblutung zeigte ein erhöhtes Risiko unter einer Therapie mit Antikoagulanzien (Odds Ratio [OR] 7,8), bei Ulkusanamnese (OR 3,8), vorliegender Herzinsuffizienz (OR 5,9), unter Therapie mit Kortikosteroiden (OR 2,7), bei Diabetes (OR 3,1) und Rauchern (OR 1,6). Nahmen diese Patienten zusätzlich NSAR ein, erhöhte sich das Risiko multiplikativ (Weil et al. 2000). Eine weitere Untersuchung an über 34.000 Patienten, die aufgrund einer Arthritis NSAR erhielten, zeigten als weitere Risikofaktoren ein Alter über 65 Jahren, Entwicklung dyspeptischer Symptome unter der Therapie und insbesondere eine Komedikation NSAR zusammen mit Acetylsalicylsäure (Laine et al. 2010). NSAR können auch in einem nicht unerheblichen Prozentsatz zu Läsionen des Dünn- und Dickdarms führen (Maiden et al. 2005), die aber klinisch oft unbemerkt bleiben.

PPI hemmen die Salzsäuresekretion der Parietalzellen des Magens. Sie werden daher sowohl in der Therapie als auch der Prophylaxe von NSAR-bedingten Erosionen oder Ulzerationen im Bereich des Magens und/oder Duodenums eingesetzt. Auch eine niedrige Dosis von Acetylsalicylsäure, z. B. 100 mg täglich, wie sie zur Koronarprotektion eingesetzt wird, kann zu einer Schädigung des Gastrointestinaltraktes führen.

Liegt eine durch Helicobacter pylori verursachte chronische Gastritis vor, ist das Risiko zusätzlich erhöht. Kommt es unter dieser Konstellation zu einer oberen gastrointestinalen Blutung, stellt sich die Frage, wie eine Rezidivblutung verhindert wird, wenn auf niedrig dosierte Acetylsalicylsäure nicht verzichtet werden kann. Hier ist die Helicobacter-Eradikation genauso erfolgreich in der Rezidivprophylaxe wie eine dauerhafte Säureblockade (Chan et al. 2001). Die Umstellung von Acetylsalicylsäure auf Clopidogrel ist bezüglich Senkung des Blutungsrezidivs weniger effizient als eine Therapie mit Acetylsalicylsäure in Kombination mit dem PPI Esomeprazol (Chan et al. 2005). Bei Komplikation unter einer Therapie mit einem anderen NSAR oder nicht niedrig dosierter Acetylsalicylsäure reicht aber die H.-pylori-Eradikation allein nicht aus, sondern es ist eine dauerhafte Säuresuppression mit einem PPI, z. B. Omeprazol, erforderlich (Chan et al. 2001). Eine Alternative wäre die Therapie mit einem Coxib.

Unter einer Behandlung mit Celecoxib war die Senkung des Risikos eines Rezidivs ähnlich effizient wie unter einer Therapie mit Diclofenac und einem PPI (Chan et al. 2002a). Das geringere Risiko unter einem Coxib wird aber bei einer Komedikation mit Acetylsalicylsäure wieder aufgehoben (García Rodríguez und Barreales Tolosa 2007; Lanas et al. 2006). Am effektivsten lässt sich das Blutungsrezidiv daher durch Ersatz des NSAR durch ein Coxib in Kombination mit einem PPI senken (Chan et al. 2007). Eine Helicobacter-pylori-Eradikation ist grundsätzlich vor einer Dauertherapie mit NSAR sinnvoll, da sie das Risiko einer Ulkusentstehung unter NSAR reduziert (Chan et al. 2002b).

Zur Therapie und Prophylaxe von Dünndarmläsionen unter NSAR stehen noch keine effizienten Medikamente zur Verfügung. Eine Studie aus Japan zeigt eine gewisse protektive Wirkung unter Rebamipide (Niwa et al. 2008). Die Substanz soll eine Mukosaprotektion u. a. als Radikalfänger bewirken. Die Substanz ist in Deutschland nicht zugelassen.