Neuroendokrine Neoplasien sind mit 80 % die häufigsten Neoplasien der Appendix. Meist handelt es sich um (hoch differenzierte) neuroendokrine Tumoren (NET). Diese werden häufig inzidentell gefunden, sind prognostisch meist günstig und zeigen in der Regel keine funktionelle (endokrinologische) Aktivität. Sehr viel seltener findet sich im Appendix das Becherzellkarzinoid, ein aggressiver Tumor, der endokrinologisch ebenfalls meist stumm ist, die meisten Appendix-NEN führen nicht zu tumorspezifischen Symptomen. Da es sich bei den neuroendokrinen Neoplasien der Appendix meistens um eine postoperative Zufallsdiagnose nach stattgehabter Appendektomie handelt, bezieht sich das diagnostische Vorgehen auf ein postoperatives Staging. Welche Diagnostik indiziert ist, hängt weitestgehend vom histologischen Untersuchungsergebnis ab, wobei die korrekte T-Klassifizierung von entscheidender Bedeutung ist. Auf Basis der unten aufgeführten Risikostratifizierung werden auch Therapie und Nachsorge festgelegt..
Der Begriff neuroendokrine Neoplasie (NEN) umfasst eine heterogene Gruppe von Tumoren, die lediglich 0,49 % aller Malignome ausmachen und von äußerst variabler Dignität sind. Ursprung dieser Neoplasien ist das diffuse neuroendokrine System. Entarten diese Zellen, entsteht eine neuroendokrine Neoplasie, deren Zelle sowohl Merkmale endokriner als auch neuronaler Zellen aufweist. Charakteristisch für neuroendokrine Neoplasien sind die Expression genereller neuroendokriner Marker (Chromogranin A, Synaptophysin) und häufig auch die Expression zelltypspezifischer Peptidhormone und/oder biogener Amine.
Neuroendokrine Neoplasien sind mit 80 % die häufigsten Neoplasien der Appendix. Meist handelt es sich um (hoch differenzierte) neuroendokrine Tumoren (NET). Diese werden häufig inzidentell gefunden, sind prognostisch meist günstig und zeigen in der Regel funktionell inaktiv (ohne endokrinologische Aktivität).
Sehr viel seltener findet sich im Appendix das Becherzellkarzinoid (globlet cell carcinoid = GCC), ein aggressiver Tumor, der in der überarbeiteten WHO-Klassifikation von 2010 als gemischtes adenoneuroendokrines Karzinom (MANEC) klassifiziert wird. Das Becherzellkarzinoid ist ein aggressiver Tumor. Es verhält sich biologisch ähnlich wie ein mäßig oder gering differenziertes Adenokarzinom. Becherzellkarzinoide sind endokrinologisch meist stumm (funktionelle Inaktivität). Eine Assoziation mit hereditären Syndromen ist nicht bekannt.
Klassifikation
WHO-Klassifikation
Für die neuroendokrine Neoplasien gibt es mehrere Einteilungsprinzipien: Zunächst wurden diese Neoplasien nach embryogenetischen Gesichtspunkten nach einer Klassifikation aus dem Jahr 1963 in „Foregut“- (Lunge, Magen, Duodenum, oberes Jejunum und Pankreas), in „Midgut“- (unteres Jejunum, Ileum, Appendix, Caecum, Colon ascendens) und in „Hindgut“- (restliches Kolon, Rektum) Tumoren unterteilt. Diese Klassifikation erfasst jedoch nicht mehr das heutige Verständnis der sehr heterogenen Tumorbiologie.
Die Einteilung der neuroendokrinen Neoplasien des gastroenteropankreatischen (GEP) Systems erfolgt daher vereinheitlicht nach der seit 2010 gültigen WHO-Klassifikation. Diese legt die spezifische Lokalisation einer NEN im Verdauungstrakt zugrunde (Magen, Duodenum und oberer Dünndarm, Pankreas, unterer Dünndarm, Appendix und Kolorektum) (Rindi et al. 2010). Das proliferationsbasierte Grading und die generelle Einteilung der NEN entsprechend ihrer histologischen Differenzierung ist für alle NEN des Verdauungstraktes mit der neuen WHO-Klassifikation einheitlich standardisiert (Tab. 1).
Tab. 1
Systematik der Tumorpathologie der neuroendokrinen Neoplasien entsprechend der WHO-Klassifikation 2010 (Rindi et al. 2010)
Neuroendokriner Tumor (NET)
(gut differenzierte Neoplasie)
G1 (Ki67-Index ≤2 %)
G2 (Ki67-Index 3–20 %)
G3 (Ki67-Index >20 %)
Neuroendokrines Karzinom(NEC)
(schlecht differenzierte Neoplasie)
G3 – kleinzellig
G3 – großzellig
„Mixed adenoneuroendocrine carcinoma“ (MANEC)
≥30 % Adenokarzinom und
≥30 % neuroendokrines Karzinom
Hyperplasie und Präneoplasie
Mittels des proliferationsbasierten Gradings (Tab. 2) wird die Gruppe der NET in G1-Tumoren und die proliferationsaktiveren G2-Tumoren unterteilt. Sehr selten sind NEN mit einer hohen Wachstumstendenz (G3), aber histologisch guter Differenzierung, die sog. G3-NET. Die Gruppe der NEC sind definitionsgemäß stets hochproliferativ, also immer G3. MANEC zeigen nahezu immer eine hohe Proliferation (G3), da der neuroendokrine Anteil oft aus einem klein- oder großzelligen neuroendokrinen Karzinomen besteht.
Tab. 2
Proliferationsbasierte Gradierung von neuroendokrinen Neoplasien des gastroenteropankreatischen Systems nach WHO 2010 (Rindi et al. 2006, 2007)
**MIB-1/Ki67-Antikörper: % von 2000 Zellen im Bereich der stärksten Proliferation (sog. Hot-Spot-Region)
TNM-Klassifikation
Neuroendokrine Neoplasien werden entsprechend der TNM-Klassifikation der UICC (Sobin et al. 2010), basierend auf dem TNM-Vorschlag der European Neuro-Endocrine Tumor Society (ENETS), klassifiziert (Rindi et al. 2006). Ausgehend von den T-, N- und M- Kategorien wird die klinische Stadieneinteilung vorgenommen. Die TNM-Klassifikation der UICC für die NEN der Appendix unterscheidet sich im Detail von der TNM-Klassifikation der ENETS (Tab. 3 und 4). Daher wird für die Diagnostik die Anwendung beider TNM-Klassifikationen empfohlen.
T1 – Tumor ≤1 cm und infiltriert die Submukosa und Muscularis propria
Unterteilt in T1a und T1b
Keine Unterteilung
T1a – Tumor ≤1 cm
Keine Unterteilung
T1b – Tumor >1 cm, aber ≤2 cm
T2 – Tumor ≤2 cm mit Infiltration der Submukosa, Muscularis propria und/oder bis zu 3 mm Infiltration des Mesoappendix
T2 – Tumor >2 cm, aber ≤4 cm oder mit Ausdehnung aufs Caecum
T3 – Tumor >2 cm und/oder tiefe Infiltration (>3 mm) des Mesoappendix/Subserosa
T3 – Tumor >4 cm oder mit Ausdehnung auf Ileum
T4 – Tumor infiltriert Nachbarorgane oder das Peritoneum
T4 – Tumor perforiert das Peritoneum oder infiltriert angrenzende Organe oder Strukturen (Muskel, Bauchwand etc.)
Nx – Regionäre Lymphknoten können nicht bestimmt werden
Mx – Fernmetastasen können nicht bestimmt werden
N0 – Keine regionären Lymphknotenmetastasen
M0 – Keine Fernmetastasen
N1 – Regionäre Lymphknotenmetasten
M1 – Fernmetastasen
Tab. 4
Tumorstadien nach ENETS und nach UICC
Stadium
ENETS
UICC/AJCC
0
Tis, N0, M0
/
I
T1, N0, M0
T1, N0, M0
II
/
T2 – 3, N0, M0
IIa
T2, N0, M0
/
IIb
T3, N0, M0
/
III
/
T4, N0, M0
Jedes T, N1, M0
IIIa
T4, N0, M0
/
IIIb
Jedes T, N1, M0
/
IV
Jedes T, jedes N, M1
Jedes T, jedes N, M1
Pathologie
Die histopathologische Diagnostik der neuroendokrinen Neoplasien der Appendix beinhaltet wie bei allen anderen NEN zum einen die konventionelle Klassifizierung in einen gut oder schlecht differenzierten Tumor, basierend auf konventioneller Morphologie (HE-Färbung) (Abb. 1). Die Basisdiagnostik umfasst weiterhin den immunhistochemischen Nachweis des Hormongranulamembranproteins Chromogranin A und des synaptischen Vesikelproteins Synaptophysin sowie die immunhistochemische Bestimmung des Proliferationsindex (Ki67- oder MIB1-Antikörper). Die neuroendokrinen Neoplasien der Appendix weisen meist eine äußerst geringe proliferative Aktivität auf (Ki67-Index <2 %) womit es sich vor allem um G1-Tumoren handelt.
Abb. 1
Hoch differenzierter neuroendokriner Tumor der Appendix. (a) Makroskopie: gelblich homogene Schnittfläche und vollständig ausgefülltes Appendixlumen. (b) Histologie: Wachstum innerhalb des Appendixlumens
×
Epidemiologie
Die Inzidenz neuroendokriner Neoplasien der Appendix wird in der Literatur häufig mit etwa 0,15/100.000 Einwohner/Jahr angegeben. Vermutlich sind hier solche Appendix-NEN zugrunde gelegt, die klinisch relevant in Erscheinung treten. Die histopathologische Aufarbeitung von Appendektomiepräparaten anlässlich einer Appendektomie ergibt jedoch drei bis neun neuroendokrine Neoplasien als Zufallsbefund pro 1000 untersuchte Operationspräparate. Diese treten klinisch meist nicht in Erscheinung.
Passend zu der insgesamt steigenden Inzidenz der NEN lässt sich auch für die neuroendokrinen Neoplasien der Appendix eine Zunahme auf etwa 0,4–0,6/100.000 Einwohner/Jahr verzeichnen (Ellis et al. 2010). Es wird vermutet, dass die echte Inzidenz der Appendix-NEN noch deutlich höher liegt, da viele Datenbanken (SEER-Datenbank, das Norwegische Krebsregister sowie der UK National Health Services Central Registry) lediglich neuroendokrine Neoplasien der Appendix mit malignem Verhalten dokumentieren. Eine Bevorzugung des weiblichen Geschlechts wurde wiederholt beschrieben, was in der größeren Häufigkeit von Appendektomien bei Frauen begründet sein dürfte.
Ebenso scheinen neuroendokrinen Neoplasien der Appendix in der SEER-Database häufiger die kaukasische Bevölkerungsgruppe zu betreffen als die afrikanisch-amerikanische oder die asiatische Bevölkerung. Das mittlere Alter bei Diagnose liegt zwischen 38 und 51 Jahren. Somit sind die Patienten deutlich jünger im Vergleich zu anderen neuroendokrinen Neoplasien des gastroenteropankreatischen Systems.
Klinik
Die meisten Appendix-NEN sind postoperative Zufallsbefunde nach erfolgter Appendektomie und führen nicht zu tumorspezifischen Symptomen. Meist erfolgt die Appendektomie anlässlich rechtsseitiger Unterbauchschmerzen unter der Verdachtsdiagnose einer akuten Appendizitis. Da 70 % der Appendix-NEN an der Spitze der Appendix zu finden sind, verursachen sie meist keine akute Appendizitis (Pape et al. 2012). In den seltenen Fällen einer Fernmetastasierung können entsprechend der Lokalisation der Filiae Symptome auftreten. Höchst selten verursachen metastasierte Appendix-NEN ein Karzinoidsyndrom. Bei Vorliegen eines Karzinoidsyndroms sollte stattdessen der Verdacht auf eine neuroendokrine Neoplasie des Dünndarms gestellt werden und eine entsprechende Diagnostik eingeleitet werden (Kap. Neuroendokrine Neoplasien des Jejunum und Ileum).
Diagnostik
Risikostratifizierung
Da es sich bei den neuroendokrinen Neoplasien der Appendix meistens um eine postoperative Zufallsdiagnose nach stattgehabter Appendektomie handelt, bezieht sich das diagnostische Vorgehen auf ein postoperatives Staging. Welche Diagnostik indiziert ist, hängt weitestgehend vom histologischen Untersuchungsergebnis ab, wobei die korrekte T-Klassifizierung von entscheidender Bedeutung ist. Anhand dessen wird folgende Risikostratifizierung vorgenommen:
a.
Tumor ≤1 cm, R0, keine Risikofaktoren (UICC T1a, ENETS T1): Für die Mehrheit der Appendix-NEN gilt, dass sie zufällig entdeckt wurden, gut differenziert, maximal 1 cm groß und R0-reseziert sind. In diesen Fällen ist keine weitere postoperative Diagnostik empfohlen (Pape et al. 2012).
b.
Tumor >1 cm und <2 cm, R0, keine Risikofaktoren (UICC T1b, ENETS T2): Bei Tumoren von >1 cm bis <2 cm Größe, die in 5–25 % der Appendix-NEN vorkommen, gibt es keine eindeutigen Empfehlungen bezüglich der postoperativen Diagnostik. Liegen zusätzliche Risikofaktoren vor, wird eine postoperative Diagnostik für sinnvoll erachtet (Pape et al. 2012).
c.
Tumor ≥2 cm (oder alle Tumoren mit R1/R2 oder mit Risikofaktoren) (UICC T2, ENETS T3 oder höher): Für Tumoren mit einer Größe >2 cm (10 % aller Appendix-NEN), existiert das Risiko zu metastasieren zwischen 25–40 %, weshalb neben einer postoperativen Ausbreitungsdiagnostik eine Langzeitnachsorge empfohlen wird (Pape et al. 2012).
Neben der Tumorgröße haben sich weitere Risikofaktoren heraus kristallisiert, die für die Durchführung einer postoperativen Diagnostik sprechen:
Größe >2 cm
Lokalisation an der Basis der Appendix
Invasion der Mesoappendix
G2/G3-Tumoren
Angioinvasion (V1 und/oder L1)
R1/R2-Resektion nach Appendektomie.
Lokalisation der NEN innerhalb der Appendix
Die meisten neuroendokrinen Neoplasien der Appendix sind an der Spitze lokalisiert (60–75 %), eine Minderheit (5–20 %) in der Mitte und der kleinste Anteil (<10 %) an der Basis der Appendix. In diesem Fall scheint es häufiger zu Metastasen und/oder einer inkompletten Resektion des Tumors zu kommen. Aus diesem Grund kann man diskutieren, neuroendokrine Neoplasien mit einer Größe zwischen 1 cm und 2 cm und Lokalisation an der Basis des Organs radikal zu operieren.
Invasion der Mesoappendix sowie deren Ausdehnung (T2 vs. T3 nach ENETS, nach UICC nicht berücksichtigt)
Die Invasion in die Mesoappendix wird regelmäßig bei Kindern beobachtet (bis 40 %) und etwas seltener bei Erwachsenen (bis zu 20 %). Manche Autoren glauben, dass die Inzidenz höher liegt, die Pathologen dies aber nicht explizit in ihrem Befund dokumentieren. Die Infiltration der Appendix Subserosa ist ein häufiger Befund und ist nicht mit einem schlechterem Ergebnis assoziiert. Die Invasion der Mesoappendix ist hingegen mit einer höheren Rate lymphogener Metastasen assoziiert, vor allem dann, wenn eine Invasionstiefe >3 mm vorliegt. Aus diesem Grund unterscheidet ENETS anhand der Invasionstiefe ins Mesoappendix von >3 mm in der TNM-Klassifikation zwischen T2 und T3.
Diagnostisches Vorgehen
Wenn analog der oben genannten Risikostratifizierung eine Ausbreitungsdiagnostik indiziert ist, sollte zum Ausschluss von Fernmetastasen sowie dem Ausschluss von Resttumorgewebe postoperativ eine somastatinrezeptorbasierte Bildgebung (Somatostatinrezeptorszintigraphie, wenn verfügbar Somatostatinrezeptor-PET-CT) erfolgen. Das PET-CT kann, wenn noch keine präoperative Schnittbildgebung erfolgt ist, als sog. diagnostisches PET-CT erfolgen, was ein 3-Phasen-Kontrastmittelenhancement beinhaltet. Ist bereits präoperativ ein CT- oder MRT-Abdomen mit Kontrastmittel erfolgt, sollte lediglich noch eine somastatinrezeptorbasierte Bildgebung angeschlossen werden. Bei jungen Patienten ist aufgrund der geringeren Strahlenbelastung stets die Magnetresonanztomographie (MRT) der Computertomographie (CT) zu bevorzugen. Bei Verdacht auf Lebermetastasen sollte außerdem zusätzlich ein Leber-MRT einschließlich einer dynamischen Sequenz nach intravenöser Gabe eines gadoliniumbasierten Kontrastmittels erfolgen.
Bei Erstdiagnose sollte das Chromogranin A (CgA) im Rahmen der postoperativen Diagnostik bestimmt werden, da es zum einen Hinweis auf Resttumorgewebe bzw. Metastasen geben kann und zum anderen als möglicher Verlaufsmarker dient. Bei den ausgesprochen wenigen Patienten mit einem Karzinoidsyndrom sollte ebenfalls die 5-Hydroyindolessigsäure (5-HIES) aus dem 24-Stunden-Sammelurin bestimmt werden (beachten Sie bitte entsprechende Nahrungs- sowie Medikamentenrestriktionen, Kap. Neuroendokrine Neoplasien des Jejunum und Ileum).
Eine Endoskopie ist wenig hilfreich, es sei denn, der Tumor ist bereits lokal fortgeschritten und infiltriert das Caecum. Aus diesem Grund wird eine routinemäßige Koloskopie nicht empfohlen. Wohl hingegen sollte aufgrund der deutlich erhöhten Inzidenz eines Zweitmalignoms bei Vorliegen einer neuroendokrinen Neoplasie ein frühzeitiges Screening zum Ausschluss eines Kolorektalkarzinoms erfolgen.
Therapie
Die Behandlung der Appendix-NEN richtet sich nach der gleichen Risikostratifizierung, die bei der postoperativen Diagnostik angewand wird. Essenzielle Grundlage für die richtige Therapieentscheidung ist der histopathologische Befund:
a.
NEN ≤1 cm (T1a nach UICC/AJCC bzw. T1 nach ENETS) ohne Risikofaktoren können mittels einfacher Appendektomie als geheilt betrachtet werden. Die Überlebenswahrscheinlichkeit liegt bei 100 % in dieser Subgruppe. Sollte der Tumor trotz einer Größe ≤1 cm wider Erwarten Risikofaktoren aufweisen (im Sinne von einer Lokalisation des Tumors an der Appendixbasis oder einer tiefen Mesoappendixinfiltration, s.o.) muss dennoch ein Vorgehen wie unter Punkt b. diskutiert werden.
b.
NEN >1 cm bis <2 cm (T1b nach UICC/AJCC, T2 nach ENETS): Bei dieser seltenen Subgruppe (bis 10 % aller Appendix-NEN) ist das therapeutische Vorgehen nicht eindeutig geklärt. Eine Metastasierung scheint auch in dieser Gruppe sehr selten zu sein. Die größte Serie von Moertel et al. konnte keinen Fall mit einer Metastasierung ausfindig machen (Moertel et al. 1987). Aus diesem Grund ist nicht klar, ob diese Subgruppe einer radikalen Chirurgie zugeführt werden muss oder ob dies ein „overtreatment“ darstellt. Die beiden Therapiemöglichkeiten sollten individuell sowohl interdisziplinär als auch mit dem Patienten entsprechend des Sicherheitsbedürfnis diskutiert werden. Bei Vorliegen von weiteren Risikofaktoren sollte eine Hemikolektomie eher in Betracht gezogen werden.
c.
NEN >2 cm (T2 nach UICC/AJCC, T3 oder höher nach ENETS) oder kleinere Tumoren mit zusätzlichen Risikofaktoren: Die seltenen Tumoren ≥2 cm bergen ein Risiko zu metastasieren von 25–40 % und bedürfen deshalb einer radikalen onkologischen Resektion und einer Langzeitnachsorge.
d.
Metastasierte NEN (Stadium IV nach ENETS/UICC): Alle Patienten mit Metastasen (N1 und M1) werden analog der jejunoilealen NEN im Stadium IV behandelt (Kap. Neuroendokrine Neoplasien des Jejunum und Ileum).
Therapie bei Progress und Rezidiv
Das Vorgehen bei diffus metastasierter Erkrankung oder Auftreten eines Rezidivs sollte analog den jejunoilealen NEN im Stadium IV erfolgen (Kap. Neuroendokrine Neoplasien des Jejunum und Ileum).
Verlauf und Prognose
Generell werden bezüglich des Nachsorgeprozederes erneut die gleichen drei Gruppen entsprechend des Metastasierungsrisikos unterschieden (Abschn. 6.1):
e.
Im Fall einer kurativen R0-Resektion bei einem Appendix-NEN ≤1 cm mittels einfacher Appendektomie ohne Vorliegen einer der genannten Risikofaktoren sind keine spezifischen Nachsorgeverfahren empfohlen. Handelt es sich um einen Tumor, der aufgrund von Risikofaktoren bei einer Größe ≤1 cm sekundär radikal operiert wurde, kann ebenfalls auf eine Nachsorge verzichtet werden.
f.
Bei einer Tumorgröße >1 cm bis <2 cm und erfolgter rechtsseitiger Hemikolektomie und ohne den Nachweis von Lymphknotenmetastasen oder einer Resttumorerkrankung und ohne Vorliegen von Risikofaktoren scheint eine spezifische Nachsorge ebenfalls nicht notwendig zu sein. Ist in einem solchen Fall keine Hemikolektomie erfolgt oder handelt es sich um einen Tumor dieser Größe und zusätzlich vorliegenden Risikofaktoren, ist unabhängig von einer radikalen Chirurgie eine Nachsorge sinnvoll.
g.
In folgenden Fällen wird eine Langzeitnachsorge aufgrund der Invasivität des Tumors empfohlen:
Tumor >2 cm
Tumor <1 cm, aber Vorliegen von Risikofaktoren und nicht erfolgte radikale Chirurgie
Tumor 1 cm bis <2 cm und gleichzeitiges Vorliegen von Risikofaktoren und nicht erfolgte radikale Chirurgie
R0-resezierter Tumor bei metastasierter Erkrankung (Beteiligung der Lymphknoten, Resektion von Fernmetastasen).
Aufgrund des jüngeren Patientenalters sollte unbedingt das MRT für die Schnittbildgebung bevorzugt werden. Die Wertigkeit des transabdominellen Ultraschalls ist in dieser Situation nicht untersucht und wird daher nicht als alleinige Bildgebung empfohlen, denn auch die Sicherheit einer Abdomensonographie ist auch durch den geübten Untersucher, z. B. hinsichtlich Lymphknotenmetastasen retroperitoneal oder lokal bei Zustand nach Appendektomie, nicht ausreichend.
Postoperativ sollte das erste Restaging mittels MRT nach sechs Monaten sowie nach zwölf Monaten erfolgen, anschließend nur noch einmal jährlich. Für die Indikation einer regelmäßigen Koloskopie (unabhängig von der Empfehlung für das Screening auf Kolorektalkarzinom) gibt es keinen Stellenwert.
Abschließend sei noch einmal betont, dass bei Vorliegen eines Appendix-NEN mit einer Größe >2 cm oder einer Größe >1 cm und Vorliegen eines oder mehrerer Risikofaktoren dem potenziellen Rezidivrisiko mit einer lebenslangen Aufmerksamkeit begegnet werden sollte.
Prognose
Die Prognose ist im Allgemeinen exzellent, bei limitierter Erkrankung liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei nahezu 100 % (lokalisierte Erkrankung 100 % 5-Jahres-Überlebensrate, regionale Erkrankung 85–100 % 5-Jahres-Überlebensrate). Die wenigen Fälle mit Fernmetastasen haben eine deutlich schlechtere Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von ungefähr 25 %. Betrachtet man alle Tumorstadien zusammen, liegt die 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 70 % und 85 % (Pape et al. 2012).
Literatur
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Moertel CG, Weiland LH, Nagorney DM et al (1987) Carcinoid tumor of the appendix: treatment and prognosis. N Engl J Med 317:1699–1701CrossRefPubMed
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