DGIM Innere Medizin
Autoren
Birgit Cremer und Martin Anlauf

Neuroendokrine Neoplasien des Jejunums und Ileums

Der Begriff neuroendokrine Neoplasie (NEN) umfasst eine heterogene Gruppe von Tumoren, die lediglich etwa 0,5 % aller Malignome ausmachen und von äußerst variabler Dignität sind. Das häufigste unspezifische Symptom der jejunoilealen neuroendokrinen Neoplasien ist der Bauchschmerz. Da die funktionell inaktiven jejunoilealen neuroendokrinen Neoplasien meist asymptomatisch sind, werden sie häufig erst im metastasierten Tumorstadium diagnostiziert. Zum anderen können sie als Zufallsbefund bei Screeningkoloskopien erkannt werden. Funktionell aktive Tumoren führen durch die exzessive Serotoninfreisetzung bei insuffizientem Hormonabbau in der Leber aufgrund einer hepatischen Metastasierung zum Karzinoidsyndrom. Der bisher etablierte Tumormarker für die neuroendokrinen Tumoren, das Chromogranin A (CgA), ist als Verlaufsmarker gut geeignet. Einzig kurative Therapieoption stellt die R0-Resektion dar.

Definition

Der Begriff neuroendokrine Neoplasie (NEN) umfasst eine heterogene Gruppe von Tumoren, die lediglich etwa 0,5 % aller Malignome ausmachen und von äußerst variabler Dignität sind. Ursprung dieser Neoplasien ist das diffuse neuroendokrine System. Die Funktion dieses Systems ist dient sowohl der Steuerung der Verdauung sowie der Regulation des Nüchternstoffwechels. Entarten diese Zellen, entsteht eine neuroendokrine Neoplasie, die sowohl Merkmale endokriner als auch neuronaler Zellen aufweist. Charakteristisch für diese Tumorzellen ist somit die Expression zelltypspezifischer Peptidhormone und/oder biogener Amine sowie die Expression genereller neuroendokriner Marker (Chromogranin A als Vesikelbestandteil von sog. „large dense core vesicles“, LDCV, Synaptophysin als Vesikelbestandteil von sog. „small synaptic vesicle analogues“, SSV). Die Tatsache, dass diese Malignome, die historisch unter anderem auch unter dem Begriff Karzinoid bekannt sind, ihren Ausgang vom diffusen neuroendokrinen Zellsystem nehmen, erklärt, weshalb sie nahezu im gesamten Körper vorkommen können. Prädilektionsstellen sind jedoch das gastroenteropankreatische (GEP) sowie das bronchopulmonale System. Ihr Potenzial, Hormone zu produzieren, führt in ca. einem Drittel aller GEP-NEN zu einem sog. Hormonhypersekretionssyndrom. Diese Tumoren, die Hormone in einer Menge ausschütten, dass dies klinisch apparent wird, nennt man funktionell aktive Tumoren. Die nicht funktionellen neuroendokrinen Neoplasien sind deutlich häufiger und führen lediglich zu nicht spezifischen Symptomen wie z. B. Blutungen oder abdominellen Schmerzen bis hin zur intermittierend auftretenden Ileussymptomatik.

Klassifikation

WHO-Klassifikation

Für die neuroendokrinen Neoplasien gibt es mehrere Einteilungsprinzipien: Zunächst wurden diese Neoplasien nach embryogenetischen Gesichtspunkten nach einer Klassifikation aus dem Jahr 1963 in „Foregut“- (Lunge, Magen, Duodenum, oberes Jejunum und Pankreas), in „Midgut“- (unteres Jejunum, Ileum, Appendix, Caecum, Colon ascendens) und in „Hindgut“- (Kolon, Rektum) Tumoren unterteilt. Diese Klassifikation erfasst jedoch nicht mehr das heutige Verständnis der heterogenen Tumorbiologie. Daher erfolgt die Einteilung der neuroendokrinen Neoplasien des gastroenteropankreatischen Systems nach der seit 2010 gültigen Klassifikation der WHO (Tab. 1) (Rindi et al. 2010).
Tab. 1
Systematik der Tumorpathologie der neuroendokrinen Neoplasien entsprechend der WHO-Klassifikation 2010 (Rindi et al. 2010)
Neuroendokriner Tumor (NET)
(gut differenzierte Neoplasie)
G1 (Ki67-Index ≤2 %)
G2 (Ki67-Index 3–20 %)
G3 (Ki67-Index >20 %)
Neuroendokrines Karzinom (NEC)
(schlecht differenzierte Neoplasie)
G3 – kleinzellig
G3 – großzellig
Mixed adenoneuroendocrine carcinoma“ (MANEC)
≥30 % Adenokarzinom und
≥30 % neuroendokrines Karzinom
Hyperplasie und Präneoplasie
 
Die neue WHO-Klassifikation folgt einem zweistufigen Algorithmus und geht von der prinzipiellen Annahme aus, dass jede neuroendokrine Neoplasie ein malignes Potenzial besitzt, sich jedoch in der Wahrscheinlichkeit zu metastasieren deutlich unterscheidet. In einem ersten Schritt wird mittels konventioneller Histologie zwischen gut differenzierten und schlecht differenzierten Neoplasien unterschieden. Die gut differenzierten neuroendokrinen Neoplasien werden als neuroendokriner Tumor (NET) und die schlecht differenzierten neuroendokrinen Neoplasien als neuroendokrines Karzinom (NEC) definiert. NEC werden anhand ihres histologischen Erscheinungsbilds weiter in klein- oder großzellige Karzinome unterteilt. Zusätzlich wird eine Gruppe von Neoplasien mit Mischdifferenzierung aus Anteilen eines Adenokarzinoms und Anteilen eines neuroendokrinen Karzinoms definiert und als gemischt adenoneuroendokrines Karzinom („mixed adenoneuroendocrine carcinoma“, MANEC) bezeichnet, wobei eine Tumorkomponente mindestens 30 % des Tumors ausmachen soll. Außerdem werden die hyperplastischen und präneoplastischen Läsionen, die als neuroendokrine Tumorvorläuferveränderungen verstanden werden, abgegrenzt.
In einem zweiten Schritt wird auf Basis der Proliferationsaktivität der neuroendokrinen Neoplasien ein Grading vorgenommen werden (Tab. 2). Hierzu kann die Zahl der Mitosen auf zehn „high power fields“ (HPF) verwendet werden. Alternativ können mittels Antikörper (MIB1 oder Ki-67) die Zellen, die sich in Teilung befinden, immunhistochemisch dargestellt, ausgezählt und so der Proliferationsindex in Prozent ermittelt werden. In der Praxis hat sich wegen der guten Anwendbarkeit die immunhistochemische Erfassung des Proliferationsindex MIB-1/Ki-67 bewährt. Die MIB-1-positiven Zellen lassen sich besser zählen und auch in einer Biopsie ermitteln.
Tab. 2
Proliferationsbasierte Gradierung von neuroendokrinen Neoplasien des gastroenteropankreatischen Systems nach WHO 2010 (Rindi et al. 2006, 2007)
Grad
Mitosezahl
(10 HPF)*
Ki67-Index (%)**
G1
<2
≤2
G2
2–20
3–20
G3
>20
<20
*10 HPF („high power fields“) = 2 mm2
**MIB-1/Ki67-Antikörper: % von 2000 Zellen im Bereich der stärksten Proliferation (sog. Hot-Spot-Region)
Mittels dieses Grading wird die Gruppe der NET in G1-Tumoren und in die proliferationsaktiveren G2-Tumoren unterteilt. Sehr selten sind NEN mit einer hohen Wachstumstendenz (G3), aber histologisch guter Differenzierung, die sog. G3-NET. Die Gruppe der NEC sind definitionsgemäß stets hochproliferativ, also immer G3-Neoplasien. MANEC zeigen nahezu immer eine hohe Proliferation (G3), wobei der neuroendokrine Anteil oft einem großzelligen NEC entspricht.
Die neuroendokrinen Neoplasien des Dünndarms repräsentieren etwa 30–50 % aller Neoplasien des Dünndarms. In 70–90 % der Fälle ist der Tumor im Bereich des terminalen Ileums, selten auch innerhalb eines Meckel-Divertikels, lokalisiert. Multifokale neuroendokrine Neoplasien finden sich bei 20–30 % der Patienten. In 15–29 % der Fälle sind die jejunoilealen neuroendokrinen Neoplasien mit einem Zweitmalignom assoziiert. Die neuroendokrinen Neoplasien des distalen Jejunums und des Ileums leiten sich von den serotoninproduzierenden enterochromaffinen Zellen (EC-Zellen) ab. Die Tumorbiologie der jejunoilealen neuroendokrinen Neoplasien unterscheidet sich grundlegend von den neuroendokrinen Neoplasien anderer Lokalisationen. Trotz ihrer niedrigen Proliferationsaktivität und geringen Größe (1–2 cm) infiltrieren sie die Muscularis propria und werden häufig in einem fortgeschrittenen metastasierten Stadium mit Lymphknoten- und auch Lebermetastasen diagnostiziert. Schlecht differenzierte Tumoren mit hoher Proliferationsaktivität (d.h., neuroendokrine Karzinome) sind im Bereich des Dünndarms hingegen extrem selten (<1 %). Weitere extrem seltene Entitäten des distalen Dünndarms sind enteroglukagonproduzierende oder Peptid-YY-produzierende neuroendokrine Tumoren.
Es werden fünf klinische Erscheinungsbilder bei ileojejunalen neuroendokrinen Neoplasien unterschieden:
1.
NET ohne Lymphknotenmetastasen, mesenteriale Raffung ohne Lebermetastasen (<10 %)
 
2.
NET ohne Lymphknotenmetastaen, mesenteriale Raffung mit Lebermetastasen (<10 %)
 
3.
NET mit Lymphknotenmetastasen, mesenteriale Raffung ohne Lebermetastasen (30–40 %)
 
4.
NET mit Lymphknotenmetastasen, mesenteriale Raffung mit Lebermetastasen (50–60 %)
 
5.
„Frozen abdomen“ bei maximal ausgeprägter desmoplastischer Fibrose (<5 %).
 

TNM-Klassifikation

Die WHO-Klassifikation wird beim klinischen Staging ergänzt durch das organspezifische TNM-Klassifikationssystem, das sich auf die einzelnen Organe des gastroenteropankreatischen Systems bezieht (Tab. 3 und 4).
Tab. 3
TNM-Klassifikation für jejunoileale neuroendokrine Neoplasien
T – Primärtumor
(m) zufügen bei multiplen Tumoren
N – Regionäre Lymphknotenmetastasen
M – Fernmetastasen
Tx – Primärtumor kann nicht bestimmt werden
Nx – Regionäre Lymphknoten können nicht bestimmt werden
Mx – Fernmetastasen können nicht bestimmt werden
T0 – Kein Primärtumor vorhanden
N0 – Keine regionären Lymphknotenmetastasen
M0 – Keine Fernmetastasen
T1 – Tumor infiltriert Mucosa oder Submucosa und Größe ≤1 cm
N1 – Regionäre Lymphknotenmetastasen
M1 – Fernmetastasen
T2 – Tumor infiltriert Muscularis propria oder Größe >1 cm
  
T3 – Tumor infiltriert Subserosa
T4 – Tumor infiltriert Nachbarorgane
Tab. 4
Krankheitsstadien
Stadium
T
N
M
0
Tis
N0
M0
1
T1
N0
M0
IIa
T2
N0
M0
IIb
T3
N0
M0
IIIa
T4
N0
M0
IIIb
Jedes T
N1
M0
IV
Jedes T
Jedes N
M1

Pathologie und Pathophysiologie

Die histopathologische Diagnosestellung erfolgt meist anhand einer endoskopisch gewonnenen Biopsie aus dem Primarius bzw. bei metastasierter Erkrankung mittels Sonographie- oder Computertomographie(CT)-gesteuerter Leber- bzw. Lymphknotenpunktion. Histologisch zeigen jejunoileale neuroendokrine Neoplasien eine hohe Differenzierung mit assoziiertem, stark vaskularisiertem Stroma. Neben der Histopathologie spielt die Immunhistochemie bei allen neuroendokrinen Neoplasien eine wichtige Rolle. Die obligate Pathologiebasisdiagnostik umfasst neben der konventionellen Histologie die kombinierte Anwendung der Färbungen gegen das Hormongranulamembranprotein Chromogranin A und gegen das Peptid der synaptischen Vesikel Synaptophysin. Die Bestimmung des Ki67-Index zur Darstellung der proliferativen Aktivität ist als Grundlage des Gradings (G1, G2, G3) von besonderer Bedeutung für die Risikostratifizierung sowie die Therapieentscheidungen. Die neuroendokrine Neoplasien des Jejunoileums weisen meist eine äußerst geringe proliferative Aktivität auf (Ki67-Index <2 %). Somit handelt es sich meist um G1-Tumoren. Der immunhistochemische Nachweis des Somatostatinrezeptorsubtyp 2A (SSTR-2A) kann als Grundlage zur Interpretation der nuklearmedizinischen rezeptorbasierten Bildgebung durchgeführt werden. In den meisten Fällen korrespondiert eine hoch positive SSTR-2A-Expression mit einer entsprechend positiven nuklearmedizinischen Bildgebung.
Im Falle einer Biospie aus einer Metastase bei unbekanntem Primarius können folgende immunhistochemische Untersuchungen bezüglich der Tumorlokalisation hilfreich sein: CDX-2-Positivität und/oder Serotoninpositivität bei gleichzeitig negativer TTF-1 und ISL-1 sprechen für eine Metastase eines serotoninpositiven neuroendokrinen Tumors des aboralen Jejunums/Ileums.
Genetik
In der Regel handelt es sich bei den jejunoilealen neuroendokrinen Neoplasien um sporadische Tumoren. Familiäre oder genetische Prädispositionen für jejunoileale neuroendokrine Neoplasien gelten nach aktuellen Erkenntnissen nicht als gesichert, auch wenn in wenigen Einzelfällen eine familiäre Häufung beobachtet wurde und hier eine genetische Disposition vermutet werden kann. Der Verlust eines Allels von Chromosom 18q wurde als negativer Prognosemarker beschrieben, spielt in der Klinik zurzeit jedoch keine Rolle.

Epidemiologie

Die steigende Inzidenz der jejunalen und ilealen neuroendokrinen Neoplasien wird derzeit mit 0,67–0,81/100.000 Einwohner/Jahr angegeben. Die Inzidenz scheint in der asiatischen Bevölkerung niedriger zu sein (0,21/100.000 Einwohner/Jahr), während die SEER-Datenbank der USA eine höhere Inzidenz in der afrikanisch-amerikanischen als der kaukasischen Bevölkerung angibt. Die „echte“ Inzidenz in Autopsiestudien ist mit 1,22/100 Autopsien deutlich höher anzusetzen als die klinische Inzidenz (Berge und Linell 1976). Diese Tatsache suggeriert, dass ein Großteil dieser Tumoren zu Lebzeiten klinisch inapparent bleiben und somit nicht diagnostiziert werden. Es scheint eine diskrete Bevorzugung des männlichen Geschlechts zu geben. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt zwischen 60 und 65 Jahren.

Klinik

Funktionell inaktive jejunoileale neuroendokrine Neoplasien
Da die funktionell inaktiven jejunoilealen neuroendokrinen Neoplasien meist asymptomatisch sind, werden sie häufig erst im metastasierten Tumorstadium durch die Entdeckung hepatischer Filiae oder bei ausgedehnter mesenterialer Metastasierung diagnostiziert. Zum anderen können sie als Zufallsbefund bei Screeningkoloskopien erkannt werden. Das häufigste unspezifische Symptom der jejunoilealen neuroendokrinen Neoplasien ist der Bauchschmerz, der aufgrund negativer Diagnostik bei typischerweise kleinen Tumoren häufig als Reizdarm fehldiagnostiziert wird. Ursache für die abdominellen Beschwerden ist meist nicht der häufig kleine Primarius, sondern die regionale mesenteriale Metastasierung, die zu Dysmotiliät der Dünndarmwand, Obstruktionen sowie intermittierender Fibrose und damit zu einer mesenterialen Ischämie führen kann. Neben der lokoregionären Lymphknotenmetastasierung kann die nicht selten vorkommende desmoplastische Fibrose zu einer abdominellen Symptomatik führen. Gewichtsverlust, Fatigue und sehr selten Fieber unklarer Genese sind weitere mögliche unspezifische Erscheinungsbilder metastasierter jejunoilealen neuroendokriner Neoplasien. Möglich, wenn auch seltener, sind zum Erstdiagnosezeitpunkt große Tumormassen, die via intra- oder extraluminaler Obstruktion zu einem akuten Ileus, einer gastrointestinalen Blutung oder bei metastasierter Erkrankung zu einem Ikterus führen können. Diarrhoen müssen nicht immer Ausdruck einer hormonellen Wirkung sein (siehe unten), sie können auch durch eine Ischämie des Dünndarms verursacht werden.
Funktionell aktive jejunoileale neuroendokrine Tumoren
Funktionell aktive Tumoren (etwa 10 % der Patienten mit jejunoilealen NET) führen durch die exzessive Serotoninfreisetzung bei insuffizientem Hormonabbau in der Leber aufgrund einer hepatischen Metastasierung zum Karzinoidsyndrom. Abbauprodukt des Serotonins ist die 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES), die renal ausgeschieden wird und somit im Urin nachweisbar ist und keine eigene hormonelle Aktivität mehr besitzt. Wird Serotonin also suffizient in der Leber abgebaut, bleibt das zirkulierende Hormon Serotonin klinisch inapparent. Im Falle einer Lebermetastasierung kommt es zum Bypass der Leberclearance, und das Hormon führt u. a. zu sekretorischen Diarrhoen (60–80 %), Flushsymptomatik (60–85 %) sowie Bronchokonstriktion (10 %). 20–30 % der Patienten mit Leberfiliae entwickeln ein solches Karzinoidsyndrom. Ebenso kann die Hypersekretion von Serotonin sowie weiteren Peptidhormonen in bis zu 20 % der Fälle bei Erstdiagnose eines Karzinoidsyndroms (im Verlauf bis zu 50 %) via subendokardialer Fibroblastenproliferation sowie Ablagerung von myxoider Matrix zu Karzinoidplaques führen, die wiederrum zu einer Versteifung und Retraktion der rechtsventrikulären Klappen und somit zur Trikuspidal- und Pulmonalinsuffizienz führen kann. Die konsekutiv entstehende Rechtsherzinsuffizienz, auch als Karzinoidherz bzw. Hedinger-Syndrom bezeichnet, gilt es vor allem aufgrund seiner ungünstigen Prognose möglichst früh zu diagnostizieren. Die Funktionalität des Tumors hat bis auf das Hedinger-Syndrom per es keinen prognostischen Einfluss auf die Erkrankung. Tritt ein Karzinoidsyndrom auf, liegt meist (95 %) eine hepatische Metastasierung vor. In 5 % der Fälle kann die Serotonin-/Tachykinin-Ausschüttung durch retroperitoneale oder ovarielle Metastasen verursacht sein und somit den Pfortaderkreislauf umgehen.
Die Karzinoidkrise ist eine lebensbedrohliche mit hyper- sowie hypotensiver Entgleisung einhergehende Komplikation, die häufig durch anästhesiologische oder invasive bzw. operative Eingriffe ausgelöst wird.

Diagnostik

Labor

Chromogranin A (CgA)
CgA ist ein saures Glykoprotein, das physiologisch in den hormonspeichernden Granula neuroendokriner und neuraler Zellen vorkommt und bei Freisetzung der Hormongranula äquimolar mit Peptidhormonen sezerniert wird. Der bisher einzige etablierte Tumormarker für die neuroendokrinen Tumoren, das Chromogranin A (CgA), besitzt eine Sensitivität von 50–90 % sowie eine Spezifität von 83–99 % und ist somit als Verlaufsmarker gut geeignet. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass das CgA zugleich einen prognostischen Marker darstellt. Hohe Serumspiegel korrelieren mit einer schlechteren Prognose, wahrscheinlich aufgrund der höheren Tumorlast (Arnold et al. 2008). Die Bestimmung von CgA aus dem Serum sollte bei Erstdiagnose sowie zur Verlaufsbeobachtung (Ausschluss eines Rezidivs oder Therapieansprechen) durchgeführt werden. Nach initial erfolgreicher R0-Resektion kann ein Anstieg des CgA ein beginnendes Rezidiv bei geringer Tumorlast, das sich den bildgebenden Verfahren noch entzieht, anzeigen. Nicht geeignet ist CgA zum Screening, da es sich zwar um einen hoch sensitiven, aber wenig spezifischen Marker handelt und u. a. auch bei Herzinsuffizienz, chronischer Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz, Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren (PPI), Hypertonie oder chronisch atrophischer Gastritis erhöht sein kann. Außerdem gibt es andere Neoplasien, wie das hepatozelluläre Karzinome sowie das medulläre Schilddrüsenkarzinom, die CgA sezernieren können. Bei der Bestimmung von CgA ist es wichtig, die Messung stets im gleichen Labor vornehmen zu lassen, da die Verwendung verschiedener Assays zu deutlichen Unterschieden führen und somit die Vergleichbarkeit bei Verlaufsuntersuchungen beeinträchtigt wäre. Darüber hinaus beeinflussen bestimmte Nahrungsmittel den CgA-Spiegel, weshalb dieser möglichst nüchtern bestimmt werden sollte.
5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES)
Neuroendokrine Tumoren des Jejunum oder Ileum produzieren regelhaft Serotonin sowie Kinine, Kallikrein und Prostaglandine, die beim Auftreten von Lebermetastasen und damit einhergehender Umgehung der hepatischen Clearance zum Auftreten eines Karzinoidsyndroms führen können. Fallen die genannten Sekretionsprodukte an, geht dies ebenfalls mit einer vermehrten Ausscheidung ihrer Abbauprodukte, wie z. B. dem Metabolit des Serotonins, der 5-HIES, im Urin einher. Die 5-HIES hat eine Sensitivität von 100 % sowie eine Spezifität von 85–90 % für das Vorliegen eines Karzinoidsyndroms. Daher sollte bei entsprechendem Verdacht eine Bestimmung im angesäuerten 24-Stunden-Sammelurin erfolgen. Hierbei ist unbedingt zu beachten, dass eine Reihe von Lebensmittel sowie einige Medikamente zu falschen 5-HIES-Spiegeln führen können (Tab. 5).
Tab. 5
Lebensmittel und Medikamente mit Einfluss auf den 5-HIES-Spiegel (Tumormanual München 2012)
Falsch hohe Spiegel – Lebensmittel
Falsch hohe Spiegel – Medikamente
Falsch niedrige Spiegel – Medikamente
Kaffee, schwarzer Tee, Schokolade, Tomaten, Walnüsse, Avocado, Ananas, Bananen, Pflaumen, Auberginen
Acetaminophen, Acetanilid, Cumarin, Ephedrin, Fluoruracil, Methocarbamol, Reserpin, Cisplatin, Melphalan, Rauwolfia, Glycerylguaiakolat (in vielen Hustensäften), Phenacetin
Chlorpromazin, Heparin, Imipramin, Isoniazid, Levodopa, MAO-Inhibitoren, Methenamin, Methyldopa, Phenothiazin, Promethazin, trizyklische Antidepressiva, Chlorphenylalanin, Isoniazid, Isocarboxazid, Octreotid, Streptozocin, ACTH
Serotonin
Serotoninmessungen aus dem Serum sind wenig sensitiv und wenig spezifisch, sodass die Bestimmung allgemein nicht empfohlen wird. Serotonin wird in Thrombozyten gespeichert, weshalb die Messung von Serotonin in den Blutzellen sensitiver, jedoch die Messmethode nicht weit verbreitet und somit nicht gut praktizierbar ist.
Neuronenspezifische Enolase (NSE)
Ebenso hat die NSE keinen Stellenwert bei der Diagnose der in den allermeisten Fällen gut differenzierten jejunoilealen G1- und G2-Tumoren.

Endoskopie, Schnittbildgebung und nuklearmedizinische Diagnostik

Bei bis zu 50 % der Patienten wird die Diagnose des jejunoilealen Primarius durch eine Laparotomie aufgrund eines Dünndarmileus gestellt. Eine weitere Möglichkeit ist, dass bei Vorliegen eines Karzinoidsyndroms oder eines persistierenden unspezifischen Bauchschmerzes eine Abklärung mittels hoher Koloskopie erfolgt. Handelt es sich um eine höher sitzende ileale oder sogar distale jejunale neuroendokrine Neoplasie kann eine Kapselendoskopie (nach Ausschluss einer Dünndarmobstruktion in der Bildgebung) oder eine Doppelballonenteroskopie hilfreich sein. Ebenfalls kann ein MRT-Sellink durchgeführt werden. Hat sich bis dato kein Primarius finden lassen, ist eine diagnostische Laparotomie mit sorgfältiger Palpation des gesamten Dünndarms angezeigt.
Wurde der Primarius im jejunoilealen Bereich lokalisiert, sollte eine funktionelle Somatostatinrezeptor-basierte Bildgebung („somatostatin receptor imaging“, SRI) zur Ausbreitungsdiagnostik erfolgen. Das Gallium-68-DOTATATE-PET-CT hat bei jejunoilealen neuroendokrinen Neoplasien eine Sensitivität von >90 %, für die Detektion von Lebermetastasen sogar eine Sensitivität von >95 %. Wurde bereits ein Kontrastmittel-CT oder -MRT des Abdomen durchgeführt ,sollte lediglich ein Dünnschicht-PET-CT erfolgen, ist noch keine Schnittbildgebung erfolgt, sollte ein diagnostisches PET-CT durchgeführt werden. Wenn kein PET-CT verfügbar ist, empfehlen sich bei Erstdiagnose zumindest eine Somatostatinrezeptorszintigraphie (Octreoscan) sowie eine Schnittbildgebung mittels Kontrastmittel-CT des Thorax und Abdomens. Bei unklaren Leberbefunden und somit hochgradigem Verdacht auf Leberfiliae sollte zusätzlich zum sicheren Ausschluss einer Fernmetastasierung zusätzlich ein Leber-MRT durchgeführt werden.
Wird die Diagnose neuroendokrine Neoplasie erst postoperativ gestellt, beispielsweise als Zufallsbefund nach einer ileusassoziierten Notfalloperation, sollte ebenfalls im Anschluss ein Gallium-68-DOTATATE-PET-CT bzw. Octreoscan zum Ausschluss von Resttumorgewebe bzw. Fernmetastasen folgen. Die SRI sollte jedoch erst 2-3 Monate nach dem Eingriff erfolgen, da es ansonsten aufgrund postoperativer entzündlicher Veränderungen zu falsch positiven Befunden kommen kann. Die Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomographie (FDG-PET) hat bei den meist gut differenzierten jejunoilealen neuroendokrinen Neoplasien keinen Stellenwert, bei höher proliferativen G2-Tumoren kann es im Einzelfall zusätzliche Informationen bieten.

Therapie

Kurative Therapie

Bei lokalisierten jejunoilealen neuroendokrinen Tumoren sollte, wenn durchführbar, stets eine R0-Resektion erfolgen. Die Durchführung der onkologischen Resektion des Primarius sowie der lokoregionären Lymphknoten bedeutet für die Patienten im Stadium I und Stadium II ein 10-Jahres-Überleben von 100 %, im Stadium III immerhin noch >80 %. Befindet sich der Primarius im terminalen Ileum ist die onkologisch orientierte chirurgische Operation eine Hemikolektomie rechts. Patienten mit mehreren neuroendokrinen Tumoren des Jejunuoileums oder ausgeprägter Infiltration des Mesenteriums sollten keiner minimal invasiven Operation unterzogen werden. Postoperativ kann es je nach Ausmaß der Dünndarmresektion zu einer Malabsorption sowie zu chologenen Diarrhoen kommen, insgesamt sollte die postoperative Mortalität jedoch <2 % und die Morbidität <20 % sein. Aufgrund der erhöhten Rate an Cholezystolithitiden bei NET-Patienten wurde bisher zu einer zeitgleichen Cholezystektomie geraten. Dieses Konzept wurde jedoch nie in prospektiven Studien überprüft, und es ist nicht geklärt ist, ob das gehäufte Auftreten von Gallensteinen bei den NEN-Patienten überhaupt zu vermehrten klinischen Problemen führen.
Auch im Stadium IV sollte bei solitären Lebermetastasen eine R0-Resektion angestrebt werden. Bei gut differenzierten neuroendokrinen Neoplasien liegt hiernach die 5-Jahren-Überlebensrate bei 60–80 % bei einer Mortalität von <5 % und einer Morbidität von ca. 30 %. Minimale Anforderungen bei dem Ziel einer kurativen Resektion im metastasierten Stadium sollten beachtet werden (ENETS-Guidlines 2012):
  • Resektable G1- oder G2-Lebermetastasen
  • Ausschluss einer Rechtsherzinsuffizienz
  • Ausschluss nicht resezierbarer Lymphknotenmetastasen
  • Ausschluss extraabdomineller Metastasen
  • Ausschluss nicht resektabler/diffuser Peritonealkarzinose.
Die Resektion von NEN-G3-Lebermetastasen wird als Routinestandard nicht empfohlen und sollte, wenn überhaupt, nur bei solitären Filiae im Einzelfall interdisziplinär diskutiert werden. Handelt es sich um einen funktionell aktiven Tumor, müssen unbedingt perioperative bzw. periinvasive Maßnahmen beachtet werden (Abschn. 7.2.2).

Palliative Therapie bei metastasierter Erkrankung (Stadium IV)

Neben dem Tumorgrading (G1–G3) ist die Tumorausdehnung (TNM-Klassifikation) der wichtigste prognostische Faktor. In der amerikanischen SEER-Datenbank sind 49 % aller neuroendokrinen Neoplasien lokalisiert, 24 % regional metastasiert und nur bei 27 % liegen Fernmetastasen vor. Im Gegensatz zu den amerikanischen Daten wird die Rate an Stadium-IV-Erkrankungen in spezialisierten europäischen Zentren bei Erstdiagnose zwischen 44 % und 73 % angegeben. Diese Tatsache spiegelt wahrscheinlich den Umstand wider, dass in Europa die Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung an die Zentren verwiesen werden, wohingegen kurative Stadien vielerorts behandelt werden, sich dann jedoch meist der Datenregistrierung entziehen. Bezüglich der Therapieentscheidung müssen folgende Faktoren berücksichtigt werden: Funktionalität, Herkunftsorgan des Primarius, Grading, Somatostatinaufnahme im PET-CT, Ausdehnung der Lebermetastasen sowie Vorhandensein extrahepatischer Metastasen.

Chirurgische Therapie

Liegen bereits Fernmetastasen vor, gibt es drei Überlegungen, die für eine palliative Chirurgie sprechen:
1.
Wenn die meist hepatisch lokalisierten Fernmetastasen kurativ reseziert werden können, sollte auch im Stadium IV nach onkologisch chirurgischen Standards eine R0-Resektion angestrebt werden (Abschn. 7.1).
 
2.
Handelt es sich um einen symptomatischen Patienten, bei dem es entweder durch den Primarius oder aber durch regionäre Lymphknotenmetastasen bzw. die desmoplastische Reaktion zur Obstruktion und zum Ileus kommt oder aber eine desmoplastische Fibrose zu diffusen Bauchschmerzen führt, sollte unter palliativen Gesichtspunkten ebenfalls eine chirurgische Resektion vorgenommen werden.
 
3.
Des Weiteren gibt es retrospektive Daten, die darauf hindeuten, dass trotz palliativer Situation aufgrund nicht resezierbarer Metastasen die Entfernung des Primarius das Gesamtüberleben verlängert (Givi et al. 2006). Kritisch anzumerken bleibt, dass diese Daten zum einen retrospektiv erhoben wurden und dass zum anderen die Vermutung nahe liegt, dass die chirurgisch gut resezierbaren Patienten eher einer Operation unterzogen wurden als die komorbiden Patienten. Somit kann sich hinter der Annahme, dass die Primariusresektion das Überleben verlängert, auch ein „chirurgischer Bias“ verstecken, und um dieses Vorgehen mit validen Daten zu untermauern, bedarf es prospektiver Analysen. Gerade im Falle älterer und komorbider Patienten sollte die Indikation zur Operation sicherlich interdisziplinär kritisch diskutiert werden. Sind schätzungsweise 80–90 % des hepatischen Tumorvolumens resektabel, ist ein einzeitiges oder zweizeitiges Tumordebulking mittels Kombination aus Lobektomie, atypischer Leberteilresektion und Radiofrequenzablation empfohlen. Ebenfalls sprechen Daten aus der Promidstudie (Rinke et al. 2009) für eine Primariusresektion. Es konnte gezeigt werden, dass das progressionsfreie Überleben (PFS) unter Sandostatin LAR bei Patienten mit Primariusresektion deutlich über dem PFS von nicht primariusresezierten Patienten lag. Bei funktionell aktiven Tumoren, die medikamentös refraktär sind, ist ein Tumordebulking eine mögliche Option zur Behandlung des refraktären Hormonsyndroms. Hier kann eine Verkleinerung des hepatischen Tumorvolumens auch sinnvoll sein, wenn weniger als 80 % des Tumorvolumens resektabel sind.
 
Insgesamt lautet unsere Empfehlung im Stadium IV, neben symptomatischen (Ileus) sowie potenziell kurativen Patienten auch Patienten mit gut resezierbarem Primarius einer Operation zuzuführen. Auch wenn der kausale Zusammenhang zwischen Resektion des Primarius und verlängertem Gesamtüberleben noch nicht bewiesen werden konnte, bleibt darüber hinaus der Vorteil, dass die Leber- und Lymphknotenmetastasen das einzige verbleibende Problem für den Patienten sind. Gibt es größere Lebermetastasen, die zu lokalen Problemen führen können, sollten diese ein- oder zweizeitig bei der Primariusresektion mit angegangen werden.
Lebertransplantation
Bei Patienten, die unter einem lebensbedrohlichen, medikamentös sowie chirurgisch refraktären Karzinoidsyndrom leiden, stellt die Lebertransplantation eine therapeutische Option dar. Auch für Patienten mit nicht funktionellem, diffus hepatisch metastasiertem neuroendorkrinen Tumor, die alle verfügbaren Therapien durchlaufen haben, ist die Lebertransplantation eine letzte therapeutische Möglichkeit. Minimale Anforderungen für die Auswahl des Verfahrens sollten eine erwartete postoperative Mortalität <10 %, der Ausschluss extrahepatischer Tumormanifestationen mittels DOTATATE-PET-CT (in speziellen Fällen zusätzlich ein FDG-PET-CT) sowie ein bereits resezierter Primarius sein. Außerdem sollte der Transplantation ein Beobachtungsintervall von sechs Monaten zur Beurteilung des Tumorwachstums und somit der Aggressivität der Tumorbiologie vorausgehen. Patienten unter 50 Jahren mit einem niedrigen Ki67-Index (maximal 10 %) scheinen die Subgruppe zu sein, die am meisten von einer Lebertransplantation profitieren. In diesem streng ausgewählten Kollektiv sind krankheitsfreie Langzeitüberleben beschrieben worden. Außer Frage steht, dass der Nutzen für diese hochselektierte Patientengruppe strengstens mit der hohen postoperativen Mortalität sowie der ethischen Verteilung von Spenderorganen abgewogen werden muss.

Antisekretorische Therapie bei funktionell aktiven G1- und G2-NET

Bevor bei einem Patienten mit funktionell aktivem Tumor eine antiproliferative Therapie begonnen wird, steht als erstes die Symptomkontrolle im Vordergrund. Hierzu wird als Erstlinientherapie ein Somatostatinanalogon (SSA), das in 70–90 % der Fälle zur effizienten Behandlung des Karzinoidsyndroms führt, eingesetzt. Die Mehrzahl der neuroendokrinen Tumorzellen zeigt an ihrer Oberfläche Rezeptoren für das Hormon Somatostatin, das nach der Bindung an diese spezifischen Rezeptoren zu einer Inhibition der Hormonsekretion führt. Da die nativen Somatostatinanaloga durch raschen enzymatischen Abbau nur eine Halbwertszeit von <3 Minuten haben, wurden für den therapeutischen Einsatz synthetische Somatostatinanaloga entwickelt, die eine längere Halbwertszeit aufweisen. Hier ist die Wirksamkeit für folgende Präparate bezüglich der Symptomlinderung als gleichwertig anzusehen: langwirksames Octreotid (Sandostatin LAR 20–30 mg/4 Wochen i.m.), Lanreotide (Somatuline Autogel 90–120 mg/4 Wochen tief s.c.). Sollte ein funktionell aktiver Tumor durch eine Monotherapie mit SSA nicht kontrolliert werden können, kann zunächst eine Eskalation bis zur Maximaldosis (Somatuline Autogel maximal 120 mg, Sandostatin LAR maximal 30 mg), in Einzelfällen auch darüber hinaus (Studiendaten hierzu stehen allerdings noch aus), erfolgen. Wenn dies nicht ausreicht und die Symptomatik gegen Ende des Spritzintervalls erneut auftritt, kann eine Verkürzung des Applikationsintervalls (z B. von vierwöchentlich auf dreiwöchentlich) hilfreich sein. Octreotid und Lanreotid binden bevorzugt an den Rezeptor SSTR (Somatostatinrezeptor) 2 und mit geringerer Affinität an SSTR 5. Ein neueres Somatostatinanalogon namens Pasireotid (Som230) ist dagegen ein Multirezeptoranalogon und bindet mit hoher Affinität an SSTR 1, 2, 3 und 5. Im Vergleich mit Octreotid bindet es 2,5-mal schwächer an SSTR 2. Pasireotid stellt nach Versagen der genannten Optionen ebenfalls eine Behandlungsoption dar.
Ca. 20 % der funktionell aktiven Tumoren sind refraktär auf SSA, in diesem Fall kann zusätzlich Interferon-alpha (INF-α) verabreicht werden (IFN-α 3–5 Millionen Einheiten 3×/Woche oder pegyliertes INF-α2b 0,5–1,0 μg/kg KG 1×/Woche). IFN-α ist zur Behandlung des Karzinoid-Syndroms zugelassen. In Fällen von nicht tolerablen Nebenwirkungen durch das SSA kann INF-α auch als Zweitlinienmonotherapie zum Einsatz kommen, wobei das Interferon insgesamt aufgrund teils schwerwiegenden Nebenwirkungen der Verträglichkeit der SSA weit unterlegen ist. Darüber hinaus befindet sich derzeit Telotristat Etiprate (LX 1606), ein neuer oral verabreichbarer, systemisch wirkender, Inhibitor des Enzyms Tryptophanhydroxylase, das die Konversion von Tryptophan zu Serotonin katalysiert, in Testung. Inwieweit sich Telotristat Etiprate günstig auf die Durchfälle und die Abdominalbeschwerden bei Patienten mit Karzinoidsyndrom auswirkt, die mit Somatostatinanaloga allein nicht mehr ausreichend behandelt sind, wird aktuell multizentrisch untersucht (Phase-III-Studie Telestar).
Handelt es sich um ein medikamentenrefraktäres Hormonsyndrom, kann eine Peptidradiorezeptortherapie (PRRT), bei führender Lebertumorlast auch ein lokalregionales Verfahren (transarterielle Chemoembolisation, TACE, oder selektive interne Radiotherapie, SIRT) oder auch ein chirurgisches Tumordebulking zum Einsatz kommen.
Prophylaxe und Therapie einer Karzinoidkrise
Die Karzinoidkrise wird meist durch Manipulation am Tumor hervorgerufen und äußert sich mit einem plötzlichen Blutdruckabfall, Flush, Arrythmien sowie einer Bronchokonstriktion. Ist bei einem Patienten mit funktionell aktiven neuroendokrinen Tumoren ein operativer bzw. invasiver Eingriff geplant, sollte die in Tab. 6 zusammengefasste Prophylaxe bzw. Therapie einer Karzinoidkrise beachtet werden (Öberg et al. 2004). Außerdem sollte präoperativ der Ausschluss einer Herzbeteiligung im Sinne einer Rechtsherzfibrose sowie ein Elektrolyt- und Wasserhaushaltausgleich erfolgen.
Tab. 6
Perioperative/periinterventionelle Somatostatinanalogadosierung
Präoperativ, bereits unter SSA-Therapie
250–500 μg Octreotid s.c. 1–2 Stunden vor Operation
Präoperativ, bisher keine SSA-Therapie
500–1000 μg Octreotid i.v. 1–2 Stunden vor Operation
Intraoperativ
500–1000 μg Octreotid i.v. alle 5 Minuten
Postoperativ
50–200 μg/h Octreotid i.v. für 24 Stunden

Antiproliferative Therapie bei funktionellen und nicht funktionellen G1- und G2-NET

Bei metastasierter Erkrankung muss zunächst zwischen einem systemischen (Metastasierung auch extrahepatisch) Befall und einem isolierten Leberbefall unterschieden werden.
Isoliert hepatische Metastasierung
Handelt es sich ausschließlich um einen Leberbefall, muss wiederum zwischen einem diffusen oder lokal begrenztem Leberbefall unterschieden werden.
Lokal begrenzte Leberbefall
Ist die Lebermetastasierung nicht diffus und sind die einzelnen Filiae resezierbar, steht an erster Stelle die Chirurgie, gefolgt von dem Einsatz lokal ablativer Verfahren (Abschn. 7.1). Sind die Leberfiliae groß genug und entsprechend lokalisiert, sollte als Erstlinientherapie eine Tumorreduktion mittels Chirurgie und/oder einem lokal ablativen Verfahren erwogen und zeitgleich eine Therapie mit SSA begonnen werden. Sind die Filiae nur wenige Milimeter groß, reicht zunächst eine Monotherapie mit SSA. Kommt es unter der begonnen SSA-Therapie dann zu einem Progress, kann bei nicht disseminiertem Leberbefall sequenziell immer wieder (solange der Patient hierzu geeignet ist und einwilligt) ein lokal ablatives Verfahren zur Reduktion der Lebertumorlast eingesetzt werden. Vorteil eines frühen und vor allem sequenziellen Einsatzes ist die Aufsparung von systemischen Therapien, wobei klinische Daten fehlen, die dieses Vorgehen belegen. Die Auswahl der einzelnen lokal ablativen Verfahrens ist abhängig von der Lokalisation der Lebermetastasen sowie deren Größe und Anzahl und sollte im Lebertumorboard besprochen werden. Zur Auswahl stehen verschiedene Verfahren, beispielhaft zu nennen ist hier die Radiofrequenzablation (RFA).
Diffuser Leberbefall
Bei disseminierter Lebermetastasierung ohne extrahepatischen Befall bestehen in der transarteriellen Chemoembolisation (TACE) und der selektiven internen Radionuklidtherapie (SIRT) zwei lokoregionale Therapieoptionen. Welches der genannten Verfahren im individuellen Fall angewandt wird, sollte im Lebertumorboard besprochen werden, vergleichende Studien hierzu gibt es bisher nicht. Generell muss bei allen genannten Verfahren das verbleibende funktionsfähige Lebergewebe >30 % betragen und eine gute Leberfunktion vorliegen (maximal CHILD A). In Zusammenschau der aktuellen retrospektiven Daten bei ca. 200 NET-Patienten liegen die objektiven Antwortraten bei 50–60 %.
Extrahepatische (systemische) Metastasierung
Liegen neben hepatischen auch extrahepatisch Metastasen vor (Lymphknoten, Peritoneum, ossär, pulmonal), sollte eine systemische Therapie bevorzugt werden. Zunächst empfiehlt sich bei gut differenzierten Tumoren auch hier als Erstlinientherapie der Einsatz von SSA. Liegt der Ki67-Index im oberen G2 Bereich, was bei jejunoilealen Tumoren sehr selten ist, oder handelt es sich um eine große Tumorlast mit hohem Remissionsdruck (Leber >10 % Promid-Studie, Leber >25 % Clarinet-Studie), ist die Wirksamkeit der SSA eingeschränkt, sodass als Erstlinientherapie eine Peptidradiorezeptortherapie (PRRT) diskutiert werden kann. Kommt es unter der Erstlinientherapie mit SSA zu einem Progress, sollte bei positiver Somatostatinrezeptorbildgebung (Octreoscan, DOTATATE-PET-CT) die PRRT in einem spezialisierten Zentrum als Zweilinientherapie angeboten werden. Sollte der Patient eine Zeit lang von der ersten PRRT profitiert (PFS >1 Jahr nach Beendigung der PRRT) haben, kann bei erneutem Progress bei guter Knochenmarkreserve sowie suffizienter Nierenfunktion eine Reinduktion mittels PRRT diskutiert werden. Bei einem erneuten Progress kann als molekular zielgerichtete Therapie Everolimus zum Einsatz kommen. Auch wenn die Substanz für intestinale neuroendokrine Tumoren zurzeit noch nicht zugelassen ist (Daten der Radiant-4-Studie stehen derzeit noch aus), gibt es Hinweise auf die Wirksamkeit bei jejunoilealen neuroendokrinen Tumoren. Die Chemotherapie hat bei den meist niedrigproliferativen jejunoilealen neuroendokrinen Tumoren, anders als bei den pankreatischen neuroendokrinen Tumoren, bisher keinen eindeutigen Stellenwert. Dennoch kann nach Versagen aller anderen Therapiemodalitäten ein Versuch mit 5-Fluoruracil in Kombination mit SSA oder aber Capecitabine plus Oxaliplatin unternommen werden. Anders bei den seltenen G3-Tumoren, hier empfehlen wir als Erstlinientherapie eine Polychemotherapie mit Cisplatin/Carboplatin und Etoposid.

Verlauf und Prognose

Die Prognose der jejunoilealen neuroendokrinen Neoplasien ist deutlich besser als die anderer Neoplasien des Dünndarms, beispielsweise die der Adenokarzinome, der Sarkome oder der Lymphome. Zum einen ist das 5-Jahres-Überleben abhängig vom Staging mittels TNM-Stadium (Tab. 7) und zum anderem vom Grading mittels Ki67-Index (Tab. 8). Das 5-Jahres-Überleben für alle TNM-Stadien liegt zwischen 50 und 60 %.
Tab. 7
Einfluss des TNM-Stagings auf die Prognose der jejunoilealen neuroendokrinen Neoplasien (Jann et al. 2011)
Stadium nach TNM-Klassifikation
5-Jahres-Überleben (%)
Gesamt
60 %
Stadium I und II
100
Stadium III
97,1
Stadium IV
84,8
Tab. 8
Einfluss des Gradings (Ki67-Index) auf die Prognose von jejunoilealen neuroendokrinen Neoplasien (Jann et al. 2011)
Grading (Ki67-Index)
5-Jahres-Überleben (%)
G1 (2 %)
93,8
G2 (3–20 %)
83,0
G3 (>20 %)
50,0
Insgesamt hat sich in den letzten 25 Jahren die Prognose der Dünndarm-NEN unter anderem aufgrund der besseren diagnostischen Möglichkeiten sowie der effektiveren interdisziplinären, multimodalen Behandlungsmethoden deutlich verbessert.

Nachsorge

Kuratives Setting

Patienten, die bei einem G1- oder G2-NET einer kurativen Resektion zugeführt wurden, sollten initial postoperativ nach vier bis sechs Monaten, anschließend alle sechs bis zwölf Monate nachgesorgt werden. Anders bei den seltenen G3-Neoplasien, hier sollten nach stattgefundener R0-Resektion die Nachsorgeuntersuchungen im ersten Jahr alle drei Monate erfolgen. Später kann das Nachsorgeintervall je nach Tumorbiologie und individuellem Krankheitsverlauf verlängert werden.

Palliatives Setting

Palliative Patienten mit einem G1-NET sollten alle sechs Monate, Patienten mit einem G2-NET alle drei Monate nachgesorgt werden. Je nach Wachstum und Dauer der Erkrankung liegt es im Ermessen des betreuenden Arztes, die Intervalle der Kontrolluntersuchungen auszudehnen. Das Restaging sollte zumindest die Bestimmung des Tumormarkers Chromogranin A, bei funktionell aktiven Tumoren auch die Messung der 5-HIES im 24-Stunden-Sammelurin beinhalten. Als Schnittbildgebung kann ein Kontrastmittel-CT des Abdomens, bei jüngeren Patienten aufgrund der Strahlenbelastung ein Kontrastmittel-MRT des Abdomens einschließlich einer dynamischen Sequenz nach intravenöser Gabe eines gadoliniumbasierten Kontrastmittels erfolgen. Eine funktionelle Bildgebung mittels Somatostatinrezeptorbildgebung (DOTATATE-PET, DOTATATOC-PET) sollte bei Erstdiagnose wenn möglich präoperativ, ansonsten postoperativ zur sensitiven Detektion von Fernmetastasen erfolgen. Die ENETS-Leitlinien empfehlen im Stadium IV, dass das PET-CT nach 24 Monaten wiederholt wird. Gibt es vorher Hinweise für einen therapiebedürftigen Progress (Anstieg der Biomarker, klinischer Allgemeinzustand, Progress in der konventionelle Bildgebung), kann dies auch früher erfolgen. Bei deutlichem Progress empfehlen wir zur Indikationsstellung einer potenziellen Peptidradiorezeptortherapie (PRRT) ebenfalls ein PET-CT.
Bei allen Patienten sollte die Nachsorge lebenslang erfolgen, da nach 25 Jahren nur noch 20 % der Patienten tumorfrei sind.
Literatur
Arnold R, Wilke A, Rinke A, Mayer C, Kann PH, Klose KJ, Scherag A, Hahmann M, Müller HH, Barth P (2008) Plasma chromogranin A as marker for survival in patients with metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. Clin Gastroenterol Hepatol 6(7):820–827. doi:10.1016/j.cgh.2008.02.052, Epub 2008 Jun 10CrossRefPubMed
Berge T, Linell F (1976) Carcinoid tumours Frequency in a defined population during a 12-year period. Acta Pathol Microbiol Scand A 84(4):322–330PubMed
Eriksson B, Klöppel G, Krenning E, Ahlman H, Plöckinger U, Wiedenmann B, Arnold R, Auernhammer C, Körner M, Rindi G, Wildi S, all other Frascati Consensus Conference participants (2008) Consensus Guidelines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Tumors – Well-Differentiated Jejunal-Ileal Tumor/Carcinoma. Neuroendocrinology 87:8–19 DOI: 10.1159/000111034
Givi B, Pommier SEJ, Thompson AK et al (2006) Operative resection of primary carcinoid neoplasms in patients with liver metastases yields significantly better survival. Surgery 140:891–898CrossRefPubMed
Jann H, Roll S, Couvelard A, Hentic O, Pavel M, Müller-Nordhorn J, Koch M, Röcken C, Rindi G, Ruszniewski P, Wiedenmann B, Pape UF (2011) Neuroendocrine tumors of midgut and hindgut origin: tumor-node-metastasis classification determines clinical outcome. Cancer 117(15):3332–3341CrossRefPubMed
Öberg K, Knigge U, Kwekkeboom D, Perren A (2012) Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii124 – vii130, doi:10.1093/annonc/mds295
Oberg K, Kvols L, Caplin M, Delle Fave G, de Herder W, Rindi G, Ruszniewski P, Woltering EA, Wiedenmann B (2004) Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol 15(6):966–973CrossRefPubMed
Pape U-F, Perren A, Niederle B, Gross D, Gress T, Costa F, Arnold R, Denecke T, Plöckinger U, Salazar R, Grossman A, and all other Barcelona Consensus Conference participants (2012) ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Neuroendocrine Neoplasms from the Jejuno-Ileum and the Appendix Including Goblet Cell Carcinomas. Neuroendocrinology 95:135–156. doi: 10.1159/000335629
Rindi G, Klöppel G, Alhman H, all other frascati consensus conference participants, European Neuro- endocrine Tumour Society (ENETS) (2006) TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumours: a con sensus proposal including a grading system. Virchows Arch 449:395–401PubMedCentralCrossRefPubMed
Rindi G, Klöppel G, Couvelard A et al (2007) TNM staging of midgut and hindgut (neuro) endocrine tu- mours: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 451:757–762CrossRefPubMed
Rindi G, Arnold R, Bosman FT, Capella C, Klimstra DS, Klöppel G, Komminoth P, Solcia P (2010) Nomenclature and classification of Neuroendocrine neoplasms of the digestive system. In: Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND (Hrsg) WHO classification of tumors of the digestive system. Lyon, IARC, S 13–14
Tumor Manual GEPNET Zentrum München 2012
Internetadressen
Deutsches NET-Register: www.​net-register.​org
Europäische Gesellschaft für neuroendokrine Tumoren: www.​enets.​org
Nordamerikanische NET-Gesellschaft NANETS: www.​nanets.​net
Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, Klose KJ, Barth P, Wied M, Mayer C, Aminossadati B, Pape UF, Bläker M, Harder J, Arnold C, Gress T, Arnold R (2009) Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol. 2009 Oct 1;27(28):4656–63. doi: 10.1200/JCO.2009.22.8510. Epub 2009 Aug 24