Einleitung und Epidemiologie
0,3–1,8 % aller Neoplasien des Magens sind neuroendokrin differenziert. Mit ein bis zwei Erkrankungen pro 1.000.000 Personen pro Jahr handelt es sich um eine sehr seltene Tumorentität (Modlin et al.
2003). Weltweit variieren die Angaben, insgesamt lässt sich eine Zunahme verzeichnen, was auch durch die erhöhte Beachtung dieser Entität bedingt ist. Bezogen auf alle gastrointestinalen neuroendokrinen Neoplasien (gNEN) sind ca. 7 % primär gastrale Neoplasien. Hauptlokalisation sind Magenfundus und -korpus.
Neuroendokrine Neoplasien (NEN) des Magens entstehen aus Enterochromaffin-ähnlichen Zellen (ECL-Zellen) (stark Chromogranin-A-positiv). Immunhistochemisch kommt dem Nachweis des vesikulären Monoamintransporters 2 (VMAT2) bei gNEN besondere Bedeutung zu, da dieser spezifisch für Histamin-produzierende Zellen ist und somit eine Differenzierung zu anderen gastro-entero-pankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (GEP-NEN) ermöglicht. Hormonell aktive gastrale NEN stellen eine Ausnahme dar.
Einteilung
Die neuroendokrinen Neoplasien des Magens sind in drei Subtypen unterteilt, Subtyp 4 wird immer wieder diskutiert, ist jedoch nicht einheitlich etabliert:
Mit 70–80 % aller Magen-NEN stellt der Typ 1 den häufigsten Subtyp dar (Klöppel
2003).
Typ-1- und -2-gNEN werden aufgrund ihres Ursprungs aus den enterochromaffinen Zellen (ECL) auch als ECL-Ome bezeichnet.
Typ 3 und Typ 4 treten im Gegensatz zu den beiden ersten Typen sporadisch und unifokal auf. Sie werden anhand des Differenzierungsgrades unterteilt.
Meist sind es solitäre über 2 cm große Tumore und in 30–80 % der Fälle liegt bei Erstdiagnose ein metastasiertes Stadium vor.
Es handelt sich in der Mehrzahl um G2-NEN mit einer Proliferationsrate < 20 %.
Pathophysiologie
Als Ursprung von gNEN gelten enterochromaffine Zellen. ECL-Zellen sind neuroendokrinen Ursprungs und kommen ubiquitär im Gastrointestinaltrakt vor (bis zu 2 % aller mukosalen Zellen des Magens). Sie sind für die Produktion der Hormone
Gastrin (Zollinger-Ellison-Syndrom),
Histamin (atypisches
Karzinoid) und
Serotonin (typisches Karzinoid) verantwortlich.
Eine verminderte Säureproduktion im Rahmen der Typ-A-Gastritis bedingt dabei eine vermehrte Hormonfreisetzung. Gastrin-produzierende Zellen im Antrum bleiben intakt, während säureproduzierende Parietalzellen im Korpusbereich atrophieren. In der Folge entsteht eine Achlorhydrie mit sekundärer Hypergastrinämie. Eine Hyperplasie der ECL-Zellen und die Entstehung einer gNEN Typ 1 werden dadurch begünstigt.
Eine gNEN-Typ 2 tritt im Rahmen einer
multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN I) auf. Einer erhöhten Gastrinproduktion kommt auch hier eine wesentliche Rolle zu. Säurebedingt entstehen multiple Ulzerationen, und wie bei gNENTyp 1 führt dies zur Hyperplasie von ECL-Zellen.
Typ 3 und Typ 4 treten sporadisch und damit unabhängig von Gastrinproduktion und/oder MEN-1-Mutationsstatus auf.
Klinik
Eine Typ-1-gNEN wird oftmals als Zufallsbefund diagnostiziert. Patienten mit Typ-2-gNEN stellen sich aufgrund multipler Magenulzera überwiegend mit einer peptischen Beschwerdesymptomatik vor. Die Typen 3 und 4 präsentieren sich meist im fortgeschrittenen Stadium und imponieren dann klinisch wie ein
Magenkarzinom. Hormonbedingte Symptome im Rahmen einer gesteigerten Histamin- oder Serotoninfreisetzung durch den Tumor treten eher bei Typ 3 auf, sind aber selten.
Diagnostik
Chromogranin A und
Gastrin sind als biochemische Marker bei gNEN relevant. Patienten mit Typ-A-Gastritis sollten auf einen Befall mit
Helicobacter pylori untersucht werden. Aufgrund der gehäuften Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen sind Parietalzellantikörper zum Ausschluss einer Typ-A-Gastritis sowie Transglutaminaseantikörper zum Ausschluss einer
Zöliakie sowie Schilddrüsenantikörper hinsichtlich einer
Autoimmunthyreoiditis zu bestimmen.
Die 24-h-pH-Metrie ist v. a. bei Typ-2-gNEN diagnostisch von Bedeutung (pH < 2,5 bei gleichzeitiger Hypergastrinämie von > 1000 pg/ml beweisend für
Gastrinom). Der Sekretintest ist bei klinischem Verdacht auf ein Gastrinom mit nur mäßig erhöhtem Gastrin indiziert. Ein Anstieg des Serumgastrins um mehr als 200 ng/l nach Sekretinapplikation gilt als beweisend für ein Zollinger-Ellison-Syndrom.
Die Erstdiagnose einer gNEN wird in der Mehrzahl der Fälle endoskopisch gestellt. Neben Biopsien aus dem Hauptbefund sind zwei Biopsien aus dem Antrum und vier Biopsien aus dem Fundus zu entnehmen.
Bei kleinem Typ-1- und Typ-2-gNEN (Durchmesser < 1 cm) ist eine Endoskopie zum Staging ausreichend. Bei größeren (Durchmesser > 1–2 cm) Typ-1- und Typ-2-Tumoren sollte vor der endoskopischen Resektion eine Endosonografie zur Bestimmung der Infiltrationstiefe erfolgen.
Bildgebende Verfahren wie Computertomografie (CT), Magnetresonanztomografie (MRT) oder Somatostatinrezeptorszintigrafie (SSRS) sind beim Typ-1-gNEN nicht notwendig, können in der weiterführenden Diagnostik bei Typ-2-gNEN aber erwogen werden. Für G1/2-gNEN kann eine SSRS sinnvoll sein, ist mittlerweile aber nur noch dann zu empfehlen, wenn eine DOTATE-/TOC-PET-CT nicht zur Verfügung steht.
Im Gegensatz zu Typ-1- und Typ-2- besteht bei Typ-3- sowie Typ-4-gNEN ein signifikantes Metastasierungsrisiko. Eine Ausbreitungsdiagnostik sollte hier stets bildgebend mittels CT oder MRT erfolgen. Die 18-FDG-PET ist bei G3-Tumoren, also hochproliferativen Neoplasien, diagnostisch empfehlenswert. Als
Tumormarker kann bei neuroendokrinen Karzinomen auch NSE (Neuronspezifische Enolase) und CEA (
Carcinoembryonales Antigen) in Betracht kommen.
Therapie
Aufgrund der Seltenheit gastraler NEN ist die Evidenzlage gering. Die aktualisierten Empfehlungen der European Society for Medical Oncology (ESMO) von 2020 und der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS 2016) sollten jedoch als Entscheidungsgrundlage dienen (Pavel et al.
2020; Delle Fave et al.
2016) Das therapeutische Vorgehen hängt neben dem Subtyp (Typ 1–4) der gastralen neuroendokrinen Neoplasie von Funktionalität, Differenzierungsgrad, Stadium, ECOG-Performance-Status und nicht zuletzt der Komorbidität des Patienten ab.
Resektion/Exzision
Die alleinige endoskopische Therapie ist bei Typ-1- und Typ-2-gNEN mit einer Größe ≤ 2 cm meist ausreichend. Auch eine „Active-Surveillance“-Strategie kann bei < 1 cm großen Tumoren gerechtfertigt sein. Bei lokalen Rezidiven gut differenzierter gNEN sollte ebenfalls endoskopisch reseziert werden.
Typ-2-gNEN werden lokal exzidiert. Zu beachten ist bei beiden Subtypen die Gefahr einer intraoperativen Karzinoidkrise sowie ein gehäuftes Vorkommen multipler kleiner Tumoren. Bei schlecht differenzierten, metastasierten oder größeren (ab T2-) Tumoren muss stadiengerecht nach onkologischen Leitlinien operiert werden. NEN des Magens vom Typ 3 und Typ 4 werden grundsätzlich analog zu Adenokarzinomen des Magens unter onkologischen Gesichtspunkten operiert.
Systemtherapie
Biotherapie
Hormonaktive gNEN werden, wie andere GEP-NEN auch, zur Symptomkontrolle mit Somatostatinanaloga behandelt. Zudem können Somatostatinanaloga nach aktuellen Daten der PROMID- und CLARINET-Studie zur Progressionshemmung bei niedrig proliferativen gNEN eingesetzt werden (Rinke et al.
2009).
Chemotherapie
Bei schlecht differenzierten, fortgeschrittenen gNEN sollte analog zu anderen neuroendokrinen Neoplasien als Erstlinientherapie eine Kombinationschemotherapie mit Cisplatin oder Carboplatin und Etoposid initiiert werden (Moertel et al.
1991; du Bois et al.
2003; Strosberg et al.
2010).
Für die Kombination aus Cisplatin und Irinotecan gibt es ebenfalls gute Daten und sie wird zunehmend nach der TOPIC-NEC-Studie eingesetzt. Weiterhin ist jedoch die
Platin/Etoposid-Kombination vor allem bei schlecht differenzierten pankreatischen Tumoren erste Wahl (Morizane et al.
2022).
Die Zweitlinientherapie bei schlecht differenzierten, fortgeschrittenen gNEN ist nicht standardisiert. Vor allem bei einem Proliferationsindex (Ki67) von unter 60 % konnte ein positiver Effekt von Temozolomid +/− Capecitabin +/Bevacizumab gezeigt werden (Welin et al.
2011; Chan et al.
2019).
Oftmals wird in Analogie zu kleinzelligen Bronchialkarzinomen (
SCLC) bzw. primären Karzinomen des Gastrointestinaltraktes behandelt. Der Einsatz der auf 5-Fluorouracil (5-FU) /Capecitabin-basierten Schemata FOLFOX/CAPOX (Leukovorin + 5-FU/Capecitabin + Oxaliplatin) und FOLFIRI/XILIRI (Leukovorin + 5-FU/Capecitaib + Irinotecan) hat sich in den letzten Jahren immer mehr durchgesetzt. Dies trifft vor allem für G3-NET und G3-NEC mit einer Proliferation von unter 50–60 % zu. Das früher vermehrt eingesetzt ACO-Schema (Adriamycin + Cyclophosphamid + Vincristin) bleibt allenfalls den hochproliferierenden NECs vorbehalten.
Eine neoadjuvante Chemotherapie kann im Stadium IIIa bei G3-gNEN erwogen werden. Eine adjuvante Therapie wird nicht generell empfohlen. In metastasierten Stadien von G2-Tumoren kann in Einzelfällen eine Chemotherapie analog zu pankreatischen NEN diskutiert werden, G1-Tumoren sollten grundsätzlich nicht mit einem Chemotherapeutikum behandelt werden.
Tyrosinkinase- und mTOR-Inhibitoren
Everolimus als mTOR-Inhibitor ist bei gut differenzierten NEN bei Progress nach Vorbehandlung (SSA, Chemotherapie, PRRT) etabliert und kommt auch bei gut differenzierten gastralen NEN im Progress zum Einsatz (Yao et al.
2016; RAMSETE
o. J.).
Die Daten für Sunitinib bei nicht-pankreatischen NEN sind noch unzureichend.
Peptidvermittelte Radiorezeptortherapie (PRRT)
Für gut differenzierte G1- und G2-gNEN sollte die Option einer PRRT geprüft werden (Pavel et al.
2012).
Lokale Verfahren
Lokal ablative Verfahren können in metastasierten Stadien ergänzend eingesetzt werden, dies gilt auch für die
Strahlentherapie bei Tumoren mit schlechter Differenzierung (> G2-gNEN).
Prognose
Prognostisch bestehen erhebliche Unterschiede zwischen den einzelnen gNEN-Subtypen.
Für Typ-1-gNEN wird das Gesamtüberleben mit bis zu 100 % angegeben. Die Lebenserwartung der Patienten ist mit der Lebenserwartung der Normalbevölkerung vergleichbar. Das mittlere rezidivfreie Überleben liegt jedoch bei nur 24 Monaten. In 3 % der Fälle entwickeln die Patienten zudem ein G3-NEC (Bordi
1999). Eine regelmäßige endoskopische Verlaufskontrolle ist daher unbedingt notwendig.
Das Metastasierungsrisiko bei Typ-2-gNEN wird mit 10–30 % angeben, die Mortalitätsrate mit 10 %. G2- und G3-Tumoren haben in einer italienischen Studie von Rindi und Mitarbeitern (Rindi et al.
1999) ein 100 %iges Metastasierungsrisiko gezeigt, die 3-Jahres-Überlebensrate lag für G2-Tumoren bei 20 % und für G3 bei 7 %. Die schlechteste Prognose weisen gNEN vom Typ 3 und Typ 4 auf. Das Metastasierungsrisiko liegt bei 50–100 %, die Mortalität bei 25–30 % (Rappel et al.
1995), das 5-Jahres-Überleben bei 40 %.
Nachsorge
Das Rezidivrisiko für Typ-1-gNEN ist hoch. Bei Erstmanifestation ist es ausreichend, alle zwei Jahre eine Endoskopie durchzuführen. Endoskopische Verlaufskontrollen sollten nach dem ersten Rezidiv jährlich erfolgen. Es ist zu beachten, dass ausreichende Mengen an Biopsien gewonnen werden (Abschn.
5). Neben der klinischen Untersuchung sollten zudem Biomarker je nach Ausgangsbefund kontrolliert werden.
Typ-2-gNEN sind jährlich endoskopisch zu kontrollieren. Die Nachsorge bei Typ-3-gNEN wird analog der Adenokarzinome des Magens durchgeführt. Hierbei sollten zusätzlich die oben vorgestellten bildgebenden Verfahren eingesetzt werden.
