DGIM Innere Medizin
Autoren
Kim Luley

Neuroendokrine Neoplasien des Magens

Mit ein bis zwei Erkrankungen pro 1.000.000 Personen pro Jahr handelt es sich bei den Neoplasien des Magens um eine sehr seltene Tumorentität. Bezogen auf alle gastrointestinalen neuroendokrinen Neoplasien (gNEN) sind circa 9 % primär gastrale Neoplasien. Hauptlokalisation sind Magenfundus und -korpus. Die neuroendokrinen Neoplasien des Magens sind in drei bzw. vier Subtypen unterteilt. Das therapeutische Vorgehen hängt neben dem Subtyp der gastralen neuroendokrinen Neoplasie von Funktionalität, Differenzierungsgrad, Stadium, ECOG-Performance-Status und nicht zuletzt der Komorbidität des Patienten ab. Prognostisch bestehen erhebliche Unterschiede zwischen den gNEN-Subtypen.

Einleitung und Epidemilogie

0,3–1,8 % aller Neoplasien des Magens sind neuroendokrin differenziert. Mit ein bis zwei Erkrankungen pro 1.000.000 Personen pro Jahr handelt es sich um eine sehr seltene Tumorentität (Modlin et al. 2003). Bezogen auf alle gastrointestinalen neuroendokrinen Neoplasien (gNEN) sind circa 9 % primär gastrale Neoplasien. Hauptlokalisation sind Magenfundus und -korpus.
Neuroendokrine Neoplasien (NEN) des Magens entstehen aus enterochromaffinähnlichen Zellen (ECL-Zellen) (stark Chromogranin-A-positiv). Immunhistochemisch kommt dem Nachweis des vesikulären Monoamintransporters 2 (VMAT2) bei gNEN besondere Bedeutung zu, da dieser spezifisch für histaminproduzierende Zellen ist und somit eine Differenzierung zu anderen gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (GEP-NEN) ermöglicht. Hormonell aktive gastrale NEN stellen eine Ausnahme dar.

Einteilung

Die neuroendokrinen Neoplasien des Magens sind in drei bzw. vier Subtypen unterteilt:
Typ 1
Mit 70–80 % aller Magen-NEN stellt er den häufigsten Subtyp dar. Typ-1-gNEN treten in der Regel multifokal auf und sind meist ein im Magenkorpus gelegener, polypös-wachsender Tumor mit einer Größe <1 cm. Es besteht eine deutliche Assoziation zur chronischen Typ-A-Gastritis. Es kommt selten zu einer Metastasierung (2–5 %) und meist erst ab einer Tumorgröße von >2 cm. Die Proliferationsrate ist niedrig, es handelt sich meist um einen G1/G2-Tumor mit gutartigem Verlauf (Rappel et al. 1995). Dieser Typ scheint unter allen gastrointestinalen gNEN der häufigste zu sein (Klöppel 2003).
Typ 2
Mit 5–6 % steht er an dritter Stelle aller gastralen NEN. Im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN Typ 1) kommen Typ-2-gNEN als Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) vor. Auch diese Tumoren treten gehäuft multifokal auf. Es handelt sich um gut differenzierte Tumoren (G1/G2), die jedoch in bis zu 15 % der Fälle metastasieren.
Typ-1- und -2-gNEN werden aufgrund ihres Ursprungs aus den enterochromaffinen Zellen (ECL) auch als ECL-Ome bezeichnet.
Typ 3 und Typ 4 treten im Gegensatz zu den beiden ersten Typen sporadisch und unifokal auf. Sie werden anhand des Differenzierungsgrades unterteilt.
Typ 3
Mit 10–20 % der gNEN sind sie die zweithäufigste gNEN-Entität. Oft sind die Tumoren über 2 cm groß. Die Proliferation liegt meist unter 20 % und entspricht damit einer G2-NEN. In 30–80 % der Fälle liegt ein metastasiertes Stadium vor.
Typ 4
Mit <5 % ist dies der seltenste gNEN-Typ, aber mit einer 50–100 % Metastasenrisiko mit der schlechtesten Prognose assoziiert. Es handelt sich um undifferenzierte hochproliferative Tumoren (G3-NEC).

Pathophysiologie

Als Ursprung von gNEN gelten enterochromaffine Zellen. ECL-Zellen sind neuroendokrinen Ursprungs und kommen ubiquitär im Gastrointestinaltrakt vor (bis zu 2 % aller mukosalen Zellen des Magens). Sie sind für die Produktion der Hormone Gastrin (Zollinger-Ellison-Syndrom), Histamin (atypisches Karzinoid) und Serotonin (typisches Karzinoid) verantwortlich.
Verminderte Säureproduktion im Rahmen der Typ-A-Gastritis bedingt dabei eine vermehrte Hormonfreisetzung. Gastrinproduzierende Zellen im Antrum bleiben intakt, während säureproduzierende Parietalzellen im Korpusbereich atrophieren. In der Folge entsteht eine Achlorhydrie mit sekundärer Hypergastrinämie. Eine Hyperplasie der ECL-Zellen und die Entstehung einer gNEN Typ 1 werden dadurch begünstigt.
Eine gNEN Typ 2 tritt nur im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN I) auf. Einer erhöhten Gastrinproduktion kommt auch hier eine wesentliche Rolle zu. Säurebedingt entstehen multiple Ulzerationen, und wie bei gNEN Typ 1 führt dies zur Hyperplasie von ECL-Zellen.
Typ 3 und Typ 4 treten sporadisch und damit unabhängig von Gastrinproduktion und/oder MEN-1-Mutationsstatus auf.

Klinik

Eine Typ-1-gNEN wird oftmals als Zufallsbefund diagnostiziert. Patienten mit Typ-2-gNEN stellen sich aufgrund multipler Magenulzera überwiegend mit einer peptischen Beschwerdesymptomatik vor. Die Typen 3 und 4 präsentieren sich meist im fortgeschrittenen Stadium und imponieren dann klinisch wie ein Magenkarzinom. Hormonbedingte Symptome im Rahmen einer gesteigerten Histamin- oder Serotoninfreisetzung durch den Tumor treten eher bei Typ 3 auf, sind aber selten.

Diagnostik

Chromogranin A und Gastrin sind als biochemische Marker bei gNEN relevant. Patienten mit Typ-A-Gastritis sollten auf einen Befall mit Helicobacter pylori untersucht werden. Aufgrund der gehäuften Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen sind Parietalzellantikörper zum Ausschluss einer Typ-A-Gastritis sowie Transglutaminaseantikörper zum Ausschluss einer Zöliakie sowie Schilddrüsenantikörper hinsichtlich einer Autoimmunthyreoiditis zu bestimmen.
Die 24-h-pH-Metrie ist v. a. bei Typ-2-gNEN diagnostisch von Bedeutung (pH < 2,5 bei gleichzeitiger Hypergastrinämie von >1000 pg/ml beweisend für Gastrinom). Der Sekretintest ist bei klinischem Verdacht auf ein Gastrinom mit nur mäßig erhöhtem Gastrin indiziert. Ein Anstieg des Serumgastrins um mehr als 200 ng/l nach Sekretinapplikation gilt als beweisend für ein Zollinger-Ellison-Syndrom.
Die Erstdiagnose einer gNEN wird in der Mehrzahl der Fälle endoskopisch gestellt. Neben Biopsien aus dem Hauptbefund sind zwei Biopsien aus dem Antrum und vier Biopsien aus dem Fundus zu entnehmen.
Bei kleinen Typ-1- und Typ-2-gNEN (Durchmesser <1 cm) ist eine Endoskopie zum Staging ausreichend. Bei größeren (Durchmesser >1–2 cm) Typ-1- und Typ-2-Tumoren sollte vor der endoskopischen Resektion eine Endosonographie zur Bestimmung der Infiltrationstiefe erfolgen. Bildgebende Verfahren wie Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Somatostatinrezeptorszintigraphie (SSRS) sind beim Typ-1-gNEN nicht notwendig, können in der weiterführenden Diagnostik bei Typ-2-gNEN aber erwogen werden.
Im Gegensatz zu Typ-1- und Typ-2- besteht bei Typ-3- und Typ-4-gNEN ein signifikantes Metastasierungsrisiko. Eine Ausbreitungsdiagnostik sollte hier stets bildgebend mittels CT oder MRT erfolgen. Die 18-FDG-PET ist bei G3-Tumoren, also hochproliferativen Neoplasien, diagnostisch empfehlenswert. Für G1/2-gNEN kann eine SSRS sinnvoll sein, ist mittlerweile aber nur noch dann zu empfehlen, wenn eine DOTATE-/TOC-PET-CT nicht zur Verfügung steht.

Therapie

Aufgrund der Seltenheit gastraler NEN ist die Evidenzlage gering. Die Empfehlungen der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) und der European Society for Medical Oncology (ESMO) von 2012 sollten jedoch als Entscheidungsgrundlage dienen. Das therapeutische Vorgehen hängt neben dem Subtyp (Typ 1–4) der gastralen neuroendokrinen Neoplasie von Funktionalität, Differenzierungsgrad, Stadium, ECOG-Performance-Status und nicht zuletzt der Komorbidität des Patienten ab.

Resektion/Exzision

Die alleinige endoskopische Therapie ist bei Typ-1- und Typ-2-gNEN mit einer Größe ≤2 cm meist ausreichend. Auch eine „Active-Surveillance“-Strategie kann bei <1 cm großen Tumoren gerechtfertigt sein. Bei lokalen Rezidiven gut differenzierter gNEN sollte ebenfalls endoskopisch reseziert werden.
Typ-2-gNEN werden lokal exzidiert. Zu beachten ist bei beiden Subtypen die Gefahr einer intraoperativen Karzinoidkrise sowie gehäuftes Vorkommen multipler kleiner Tumoren. Bei schlecht differenzierten, metastasierten oder größeren (ab T2-) Tumoren muss stadiengerecht nach onkologischen Leitlinien operiert werden. NEN des Magens vom Typ 3 und Typ 4 werden grundsätzlich analog zu Adenokarzinomen des Magens unter onkologischen Gesichtspunkten operiert.

Systemtherapie

Biotherapie

Hormonaktive gNEN werden, wie andere GEP-NEN auch, zur Symptomkontrolle mit Somatostatinanaloga behandelt. Zudem können Somatostatinanaloga nach aktuellen Daten der PROMID- und CLARINET-Studie zur Progressionshemmung bei niedrig proliferativen gNEN eingesetzt werden (Rinke et al. 2009).

Chemotherapie

Bei schlecht differenzierten, fortgeschrittenen gNEN sollte analog zu anderen neuroendokrinen Neoplasien als Erstlinientherapie eine Kombinationschemotherapie mit Cisplatin (Carboplatin) und Etoposid initiiert werden (Moertel et al. 1991; du Bois et al. 2003; Strosberg et al. 2010).
Die Zweitlinientherapie bei schlecht differenzierten, fortgeschrittenen gNEN ist nicht standardisiert. Bei einem Proliferationsindex (Ki67) von unter 60 % konnte ein positiver Effekt von Temozolomid +/− Capecitabin gezeigt werden (Welin et al. 2011).
In Analogie zu kleinzelligen Bronchialkarzinomen (SCLC) bzw. Gastrointestinalkarzinomen wird oftmals nach dem ACO-Schema (Adriamycin + Cyclophosphamid + Vincristin) behandelt. Der Einsatz der mit 5-Fluorouracil (5-FU)/Capecitabin-basierten Schemata FOLFOX/CAPOX (Leukovorin + 5-FU/Capecitabin + Oxaliplatin), FOLFIRI/XILIRI (Leukovorin + 5-FU/Capecitaib + Irinotecan) setzte sich jedoch in den letzten Jahren immer mehr durch. Dies trifft vor allem für G3-NET und G3-NEC mit einer Proliferation von unter 50–60 % zu.
Eine neoadjuvante Chemotherapie kann im Stadium IIIa bei G3-gNEN erwogen werden. Eine adujuvante Therapie wird generell nicht empfohlen. In metastasierten Stadien von G2-Tumoren kann in Einzelfällen eine Chemotherapie analog zu pankreatischen NEN diskutiert werden, G1-Tumoren sollten grundsätzlich nicht chemotherapiert werden.

Tyrosinkinase- und mTOR-Inhibitoren

Hierzu liegen aktuell noch keine Daten vor (RAMSETE-Studie). Everolimus könnte zukünftig eine Option sein (RAMSETE).

Peptidvermittelte Radiorezeptortherapie (PRRT)

Für gut differenzierte G1- und G2-gNEN sollte die Option einer PRRT abgeklärt werden (Pavel et al. 2012).

Lokale Verfahren

Lokal ablative Verfahren können in metastasierten Stadien ergänzend eingesetzt werden, dies gilt auch für die Strahlentherapie bei Tumoren mit schlechter Differenzierung (>G2-gNEN).

Prognose

Prognostisch bestehen erhebliche Unterschiede zwischen den einzelnen gNEN-Subtypen.
Für Typ-1-gNEN wird das Gesamtüberleben mit bis zu 100 % angegeben. Die Lebenserwartung der Patienten ist mit der Lebenserwartung der Normalbevölkerung vergleichbar. Das mittlere rezidivfreie Überleben liegt jedoch bei nur 24 Monaten. In 3 % der Fälle entwickeln die Patienten zudem ein G3-NEC (Bordi 1999). Eine regelmäßige endoskopische Verlaufskontrolle ist daher unbedingt notwendig.
Das Metastasierungsrisiko bei Typ-2-gNEN wird mit 10–30 % angeben, die Mortalitätsrate mit 10 %. G2- und G3-Tumoren haben in einer italienischen Studie von Rindi und Mitarbeitern (Rindi et al. 1999) ein 100 %iges Metastasierungsrisiko gezeigt, die 3-Jahres-Überlebensrate lag für G2-Tumoren bei 20 % und für G3 bei 7 %. Die schlechteste Prognose weisen gNEN vom Typ 3 und Typ 4 auf. Das Metastasierungsrisiko liegt bei 50–100 %, die Mortalität bei 25–30 % (Rappel et al. 1995), das 5-Jahres-Überleben bei 40 %.

Nachsorge

Das Rezidivrisiko für Typ-1-gNEN ist hoch. Bei Erstmanifestation ist es ausreichend, alle zwei Jahre eine Endoskopie durchzuführen. Endoskopische Verlaufskontrollen sollten nach dem ersten Rezidiv jährlich erfolgen. Es ist zu beachten, dass ausreichende Mengen an Biopsien gewonnen werden (Abschn. 5). Neben der klinischen Untersuchung sollten zudem Biomarker je nach Ausgangsbefund kontrolliert werden.
Typ-2-gNEN sind jährlich endoskopisch zu kontrollieren. Die Nachsorge bei Typ-3-gNEN wird analog der Adenokarzinome des Magens durchgeführt. Hierbei sollten zusätzlich die oben vorgestellten bildgebenden Verfahren eingesetzt werden.
Literatur
Bordi C (1999) Gastric carcinoids. Ital J Gastroenterol Hepatol 31(Suppl 2):S 94–S 97
du Bois A, Lück HJ, Meier W et al (2003) A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 95:1320–1329CrossRefPubMed
Klöppel G (2003) Vom-Karzinoid-zum-neuroendokrinen-Tumor-Klassifizierung-im-Magen-Darm-Trakt-und-Pankreas. Dtsch Arztebl 100(28–29):A-1932/B-1605/C-1513
Modlin IM, Lye KD, Kidd M (2003) A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer 97:934–959CrossRefPubMed
Moertel CG, Kvols LK, O’Connell MJ et al (1991) Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin: evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms. Cancer 68:227–232CrossRefPubMed
Pavel M, Baudin E, Couvelard A, Krenning E et al (2012) ENETS consensus guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinology 95:157–176CrossRefPubMed
RAMSETE RAD001 in advanced and metastatic silent neuro-endocrine tumors in Europe (RAMSETE/CDE16)
Rappel S, Altendorf-Hofmann A, Stolte M (1995) Prognosis of gastric carcinoid tumours. Digestion 56(6):455–462CrossRefPubMed
Rindi G, Azzoni C, La Rosa S et al (1999) ECL cell tumor and poorly differentiated endocrine carcinoma of the stomach: prognostic evaluation by pathological analysis. Gastroenterology 116:532–542CrossRefPubMed
Rinke A, Muller HH, Schade-Brittinger C et al (2009) Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 27:4656–4663CrossRefPubMed
Strosberg J, Coppola D, Klimstra DS et al (2010) The NANETS consensus guidelines for the diagnosis and management of poorly differentiated (high-grade) extrapulmonary neuroendocrine carcinomas. Pancreas 39:799–800PubMedCentralCrossRefPubMed
Welin S, Sorbye H, Sebjornsen S et al (2011) Clinical effect of temozolomide-based chemotherapy in poorly differentiated endocrine carcinoma after progression on first-line chemotherapy. Cancer 11:4617–4622CrossRef