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DGIM Innere Medizin
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Verfasst von:
Armin Kurtz
Publiziert am: 06.12.2014

Nierenphysiologie

Die Nieren spielen eine zentrale Rolle für die Ausscheidung von Stoffwechselendprodukten und für die Homöstase des Elektrolyt-, des Säure-Basen- und des Wasserhaushaltes. Zudem sind die Nieren wichtige Bildungsstätten von Hormonen.

Durchblutung der Niere

Die Durchblutung der Niere dient der Versorgung mit Nährstoffen und bestimmt gleichzeitig auch das Blutvolumen, das pro Zeiteinheit einer Filtration unterzogen wird. Zudem beeinflusst die Durchblutung des Nierenmarks auch die Salz- und Wasserresorption. Beide Nieren eines Erwachsenen erhalten im Normalfall 20–25 % des Herzminutenvolumens in Ruhe, d. h. 1,0–1,2 l Blut pro Minute. Dies entspricht einer sehr hohen spezifischen Gewebedurchblutung von 4 ml/min∙g. Davon fließen ca. 92 % nur durch die Nierenrinde, während das Nierenmark, das immerhin mehr als ein Drittel der Nierenmasse ausmacht, nur etwa 8 % des renalen Blutstromes erhält.
Der renale Blutfluss (RBF) wird von der treibenden Blutdruckdifferenz zwischen Nierenarterie und Nierenvene und dem intrarenalen Gefäßwiderstand bestimmt. Die wesentlichen Widerstände werden dabei von den afferenten (Raff) und den efferenten (Reff) Arteriolen gebildet, die somit Hauptangriffsorte für die Regulation der Nierendurchblutung sind. Prima vista sind alle physiologischen Regulationen von Raff und Reff darauf ausgerichtet, primär den Blutdruck in den Glomeruluskapillaren und sekundär den Blutfluss durch die Glomeruluskapillaren möglichst konstant zu halten.

Nierenrinde

In der Niere haben sich Mechanismen ausgebildet, die die Durchblutung der Nierenrinde und damit den glomerulären Kapillardruck vom systemisch arteriellen Druck entkoppeln und in engen Grenzen konstant halten. Das Phänomen wird als Autoregulation der Nierendurchblutung und der glomerulären Filtration bezeichnet (Abb. 1). In einem Bereich des arteriellen Mitteldruckes zwischen ca.70–160 mmHg bleibt die Durchblutung der Niere konstant, darunter und darüber ändert sie sich linear mit dem arteriellen Mitteldruck. Zwei Mechanismen bewirken die Autoregulation der Durchblutung:
  • Mit der moygenen Reaktion (Baylis-Effekt) antworten Gefäßmuskelzellen direkt auf Änderungen des Perfusionsdruckes. Ein steigender Perfusionsdruck führt zu zunehmender Wandspannung der Arterien und Arteriolen und damit zu einem Dehnungszug auf die meist zirkulär angeordneten glatten Muskellen. Diese Dehnung löst eine Tonuszunahme der glatten Muskulatur aus – verbunden mit einer Reduktion des Gefäßdurchmessers. Der Prozess ist kalziumabhängig und kann durch Kalziumantagonisten abgeschwächt werden. Natürlich gilt auch das umgekehrte, d. h. bei Druckabfall weiten sich die Gefäße.
  • Der tubuloglomeruläre Feedback (TGF) ist nierenspezifisch und erklärt den besonders präzisen Ausprägungsgrad der Autoregulation in der Niere. Er regelt den Durchmesser der afferenten Arteriolen und damit die glomeruläre Durchblutung bei eingetretenen Veränderungen der glomerulären Filtration nach. Dabei senden die den afferenten Arteriolen direkt benachbarten Tubuluszellen des Endabschnittes des dicken Teiles der Henle-Schleife (Macula-densa-Zellen, s. Abb. 3) ein vasokonstriktorisches Signal (wahrscheinlich ATP → Adenosin) auf die afferenten Arteriolen aus, abhängig von ihrer NaCl-Transportaktivität, die über den furosemidsensitiven Na-K-2Cl-Cotransporter vermittelt wird. Der NaCl-Transport ist abhängig von der NaCl-Konzentration in der Tubulusflüssigkeit und diese wiederum steigt, je höher die glomeruläre Filtration ist (Schnermann u. Levine 2003). Entsprechend wird bei erhöhter glomerulärer Filtration der TGF aktiviert, der zur Widerstandserhöhung in den afferenten Arteriolen und damit zur Reduktion des glomerulären Blutflusses und -druckes führt. Der TGF kann durch Schleifendiuretika abgeschwächt bzw. aufgehoben werden.

Nierenmark

Die vergleichsweise geringe Durchblutung des Nierenmarkes wird durch die absteigenden Vasa recta gewährleistet. Der Blutstrom durch das Nierenmark wird weiter gemindert, da die einander eng benachbarten arteriellen absteigenden und die venösen aufsteigenden Vasa recta einen ausgeprägten Gegenstromwasseraustausch aufweisen (s. unten). Entsprechend werden die korpuskulären und hochmolekularen Blutbestandteile mit zunehmender Marktiefe aufkonzentriert und die Blutflussgeschwindigkeit weiter reduziert. Diese Eigenschaften machen die Nierenmarksdurchblutung besonders anfällig für z. B. hochmolekulare Kontrastmittel. Ob die Durchblutung des Nierenmarkes auch einer Autoregulation unterliegt, ist unklar. Man geht davon aus, dass eine druckabhängige Mehrperfusion des Nierenmarkes wesentlich zur Mehrausscheidung von NaCl führt (sog. Drucknatriurese) (O’Connor u. Cowley 2010).
Eine Reihe weiterer humoraler und parakriner Faktoren beeinflussen die Nierendurchblutung und dabei die Rinden- und Markdurchblutung gleichsinnig. Diese Faktoren interferieren dabei nicht speziell mit der Autoregulation, sondern verändern gesamthaft den mittleren Perfusionswiderstand:
  • Vegetatives Nervensystem. Die präglomerulären Gefäße enthalten eine hohe Dichte von α-adrenergen Rezeptoren, deren Aktivierung zu einer starken Vasokonstriktion führt (z. B. Kreislaufschock).
  • Hormone. Aus klinischer Sicht am bedeutsamsten ist wahrscheinlich die renale Vasokonstriktion durch Angiotensin II und die Vasodilatation durch atriales natriuretisches Peptid (ANP).
  • Gefäßwandfaktoren. Endotheliales Stickoxid (NO) fördert die gesamte Nierendurchblutung. Prostaglandine fördern präferentiell die Nierenmarksdurchblutung (nierenschädigende Wirkung der Zyklooxygenasehemmstoffe!).

Glomeruläre Filtration

Glomerulärer Filter

Die 1–1,5 Mio. Glomeruli in jeder Niere stellen sind jeweils 150–300 μm groß und enthalten ca. 30 miteinander anastomosierende Kapillarschlingen, die durch die efferente Arteriole abgeleitet werden. Der Glomerulusfilter ist dreilagig und besteht aus dem fenestrierten Endothel der Kapillarschlingen, der ca. 300 nm dicken Basalmembranen und der podozytären Schlitzmembran (Jarad u. Minor 2009) (Abb. 2). Die glomeruläre Filtration der Plasmabestandteile erfolgt nach Größe und Ladung. Bis zu einem Molekülgewicht von 5 kD wird frei filtriert, darüber hinaus sinkt die Filtrierbarkeit invers mit dem Molekulargewicht. Bedingt durch die Beschaffenheit der podozytären Schlitzmembran werden Moleküle mit negativer Ladung schlechter filtriert als solche mit positiver Ladung.

Filtrationsdruck

Durch die Druckdifferenz zwischen dem Kapillarinneren und der Bowman-Kapsel werden ca. 20 % des durchfließenden Plasmavolumens als wässriger, zellfreier und eiweißarmer Primärharn abfiltriert (normale glomeruläre Filtrationsrate, GFR, von 125 ml/min). Die Gesamt-GFR wird bestimmt von der Zahl der filtrierenden Glomeruli, ihrer Permeabilität und dem effektiven Filtrationsdruck peff (0,7 kPa bzw. 5 mmHg). Dieser ergibt sich aus der Differenz der hydrostatischen Drücke zwischen dem Kapillarinneren (45 mmHg) und der Bowman-Kapsel (10 mmHg) sowie der Differenz der durch die hochmolekularen Eiweißmoleküle bedingten kolloidosmotischen Drücke (25 mmHg), welche richtungsmäßig dem hydrostatischen Druck entgegengesetzt sind.

Allgemeine Struktur und Funktion des Tubulussystemes

Aufgabe des Tubulussystems ist es, den Primärharn so aufzubereiten, dass die Stoffe, die für den Organismus energetisch oder homöostatisch bedeutsam sind, zurückgewonnen und Stoffwechselendprodukte, Fremdstoffe und andere Überschüsse ausgeschieden werden.
Das Tubulussystem lässt sich in drei hintereinandergeschaltete Funktionsstrukturen untergliedern (Abb. 3):
  • proximaler Tubulus
  • distaler Tubulus
  • Sammelrohrsystem
Im proximalen Tubulussystem findet quantitativ die hauptsächliche Resorption und Sekretion statt, der distale Tubulus ist hauptsächlich für die restliche Elektrolytresorption zuständig, während das Sammelrohrsystem die Feineinstellung des Endharns hinsichtlich Elektrolyten und Wasser übernimmt.

Ausscheidung von Stoffwechselendprodukten und Fremdstoffen

Wasserlösliche Stoffwechselendprodukte sind Kreatinin (aus dem Muskelstoffwechsel), Harnstoff (bzw. Ammoniak) und Oxalat (aus dem Aminosäureabbau), Harnsäure (aus DNA- und RNA-Abbau) und Fremdstoffe (z. B. Pharmateutika).
Kreatinin wird filtriert und im Tubulussystem weitgehend ignoriert, wodurch die ausgeschiedene Kreatininmenge der filtrierten Menge entspricht.
Der beim Aminosäureabbau anfallende Ammoniak wird in der Leber entweder in Harnstoff oder in Glutamin gebunden. Harnstoff wird glomerulär filtriert und zu 50 % über Diffusion wieder vom proximalen Tubulus resorbiert. Glutamin wird vom proximalen Tubulus zu α-Ketoglutarat desaminiert. Das dabei freigesetzte Ammoniak bindet ein Proton wird als Ammonium in die Tubulusflüssigkeit transportiert. Dieser Prozess dient somit gleichzeitig der Ammoniak- und der Säureausscheidung (s. unten).
Oxalat wird filtriert und im proximalen Tubulus sezerniert, so dass die renale Ausscheidung größer ist als die glomeruläre Filtration.
Harnsäure wird glomerulär filtriert und im proximalen Tubulus sezerniert, dort allerdings auch wieder zu 90 % resorbiert, so dass nur 10 % der filtrierten Harnsäure ausgeschieden werden. Der sekretorische wie auch resorptive tubuläre Transport von Harnsäure erfolgt über Transporter für organische Anionen (sog. OATs), die im Austuschmodus (z. B. Urat gegen Laktat) funktionieren.
Organische Anionen (Säuren) werden im proximalen Tubulus über OATs (Burckhardt 2012) im Austausch gegen Succinat bzw. Ketoglutatrat aus dem Blut aufgenommen und apikal über OATs im Austausch gegen Anionen in den Harn abgegeben. Da die OATs in der Regel polyspezifisch und in ihrer Transportkapazität limitiert sind, konkurrieren endogene und exogene Anionen um den Transport, was eine ungenügende Ausscheidung zu Folge haben kann. Da die OATs als Austauscher funktionieren, bestimmen auch die Konzentrationsverhältnisse der Austauschpartner die Resorption bzw. Sekretion organischer Anionen. Beispiel hierfür ist eine erhöhte Harnsäureresorption bei hohen endogenen Milchsäurekonzentrationen (z. B. bei Alkoholexzess).
Organische Basen (Kationen) wie Cholin, biogene Amine und Medikamente werden vom proximalen Tubulus basolateral über den elektrogenen Uniporter OCT-1 aufgenommen und apikal über einen Austausch gegen Protonen in die Tubulusflüssigkeit abgegeben. Hier gelten ebenfalls die Prinzipien der Polyspezifität und Sättigung und damit des konkurrierenden Transportes.

Resorptive Funktion der Niere

Mit der glomerulären Filtration gelangen auch für den Körper energetisch wertvolle Stoffe in den Primärharn. Dazu zählen Monosaccharide wie Glucose, Galaktose und Fruktose, Aminosäuren und Proteine. Diese Stoffe werden im proximalen Tubulus nahezu komplett aus dem Primärharn resorbiert.
Glucose wird apikal im Symport mit einem (SGLT2, „sodium dependent glucose transporter 2“) bzw. zwei (SGLT1) Natriumionen resorbiert (Mather u. Pollock 2011) (Abb. 4). Über den Zuckertransporter GLUT-2-verlassen Glucose und Galaktose den proximalen Tubulus basolateral per passiver Diffusion. Da die Transportkapazität für Glucose limitiert ist, kann ab einer Konzentration von 10 mmol/l (200 mg/dl) die Glucose nicht mehr vollständig resorbiert werden und Glucose erscheint im Endharn (Glukosurie).Der SGLT1 transportiert auch Galaktose. Über einen apikal lokalisierten GLUT-5-Transporter kann Fruktose passiv aus der Tubulusflüssigkeit resorbiert werden.
Aminosäuren in freier Form oder als Bestandteil von Polypeptiden und Proteinen werden vom proximalen Tubulus aus dem Primärfiltrat nahezu vollständig resorbiert (Abb. 4). Oligo- und Polypeptide werden durch Peptidasen der Bürstensaummembran in Bruchstücke zerlegt über Endozytose aufgenommen und in Lysosomen in Aminosäuren gespalten. Di- und Tripeptide werden protonengekoppelt, freie (anionische und neutrale) Aminosäuren im Cotransport mit Natrium resorbiert. Kationische Aminosäuren und Cystein werden über einen Austauscher resorbiert. Trotz der weitegehenden Undurchlässigkeit des glomerulären Filters gelangen täglich einige Gramm Albumin und eine Reihe anderer Proteine in das Primärfiltrat. Diese werden über Megalin/Cubilin-vermittelte Endozytose in den proximalen Tubulus aufgenommen (Christensen et al. 2012).

Rolle der Niere im Elektrolythaushalt

Elektrolyte wie Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium, Chlorid und Hydrogencarbonat erfüllen wichtige homoöstatische Funktionen, sind aber in der Regel chemisch inert, so dass ihre Konzentrationen über die Bilanzierung von exogener Zufuhr und Ausscheidung konstant gehalten werden.

Natriumchlorid

Bei der Primärharnbildung werden täglich ca. 1,2 kg NaCl filtriert, was einem Mehrfachen des gesamten Körperbestandes und einem Vielfachen der täglichen Aufnahme (ca. 12 g) entspricht. Entsprechend müssen 99 % des filtrierten Kochsalzes tubulär rückresorbiert werden. Dabei steht primär die Resorption von Natrium im Vordergrund, der dann die Resorption von Chlorid elektrogen im Cotransport mit Natrium, über Chloridkänale oder parazellulären Transport über Claudine (Hou et al. 2012) folgt.
Im proximalen Tubulus werden ca. 65 %, im distalen Nephron 30 % und im Sammelrohrsystem 5 % des filtrierten NaCl resorbiert.
  • Im proximalen Tubulus gelangt Natrium im Cotransport mit Glucose und Aminosäuren (s. oben) und im Austausch gegen Protonen (Na+/H+-Antiport) in die Tubuluszelle(s. Abb. 4). Die Protonen entstammen dabei aus der carboanhydraseabhängigen Bildung von Kohlensäure aus CO2 und Wasser.
  • Im dicken Teil der aufsteigenden Henle-Schleife (TALH), die durch Nierenmark und -rinde zieht, erfolgt der apikale Natriumeintritt über ein elektroneutrales Cotransportsystem, das Natrium, Kalium und Chlorid in der Stöchiometrie 1:1:2 transportiert (Abb. 5). Während Kalium über apikale Kaliumkanäle (ROMK) sofort in die Tubulusflüssigkeit rezirkuliert, gelangen Natrium und Chlorid transzellulär im Verhältnis 1:2 auf die basolaterale Seite, wo Chlorid die Zelle über spezielle Kanäle verlässt und Na+ über die Na+K+-ATPase exportiert wird. Aus der dabei auftretenden Ladungstrennung entwickelt sich ein elektrisches lumenpositives Potential zwischen der Tubulusflüssigkeit und der Interzellulärflüssigkeit, wodurch Natrium, Magnesium und auch Ammoniumionen parazellulär resorbiert werden. Die Ionenselektivität wird dabei über die interzellulären Claudine bestimmt, die gleichzeitig auch die Wasserundurchlässigkeit dieses Tubulussegmentes herstellen. Die NaCl-Resorption im medullären Abschnitt der aufsteigenden Henle-Schleife ist sehr wichtig für die Erzeugung der hohen interstitiellen Osmolarität des Nierenmarkes, die eine wesentliche Triebkraft für die Wasserresorption darstellt (s. unten). Anstiege der interstitiellen Kalziumkonzentration hemmen die NaCl-Resorption in der TALH über Aktivierung des Kalziumsensing-Rezeptors (CaSR) (Gamba u. Friedman 2009). Damit sinkt auch die Konzentrierfähigkeit der Niere (s. unten). Der NaCl-Transport in der TALH kann effektiv auch durch sog. Schleifendiuretika (Furosemid etc.) gehemmt werden. Es sind auch genetische Mutationen des sog. Bartter-Syndromes bekannt, welche die Schlüsselkomponenten des NaCl-Transportes betreffen, nämlich das Na/K/2Cl-Cotransportsystem, den apikalen ROMK-Kaliumkanal, den basolateralen Chloridkanal oder eines akzessorischen Proteines (Barttin), welches für die normale Funktion des Chloridkanales essentiell ist.
  • Im anatomisch an den TALH anschließenden Konvolut des distalen Tubulus wird NaCl über ein apikales NaCl-Cotransportsystem aufgenommen, das durch Thiazide hemmbar ist. Basolateral wird Chlorid dann über einen Symport mit Kalium freigesetzt. Die Aktivität des NaCl-Cotransportsystems wird über wnk-Kinasen reguliert (Hoorn u. Ellison 2012). Mutationen des NaCl-Cotranportsystems führen zum Gitelmann-Syndrom, das mit einer Saliurese einhergeht, die aber moderater ist als die beim Bartter-Syndrom.
  • Etwa 5 % der filtrierten NaCl-Menge unterliegen einer bedarfsororientierten Regulation der Resorption, welche im Verbindungstubulus und in den Hauptzellen des Sammelrohres erfolgt. Der apikale Eintrittsweg für Natrium besteht hier über einen selektiven Ionenkanal (ENaC), der durch Amilorid hemmbar ist. Der selektive Natriumeinstrom führt zu einer intrazellulären Depolarisation an der apikalen Membran, wodurch intrazelluläre Kaliumionen durch apikale (ROMK)-Kaliumkanäle in die Tubulusflüssigkeit getrieben werden. Die Natriumresorption wird damit immer von einer Kaliumsekretion begleitet. Die Aktivität der ROMK-Kanäle ist stark pH-abhängig, wobei ihre Aktivität mit zunehmendem (basischem) pH-Wert abnimmt. Daher fördert Acidose die Kaliumsekretion im Sammelrohr, während Alkalose sie hemmt. Reguliert wird der apikale Natriumeintritt über die Verfügbarkeit der ENaC-Kanäle, die vom Nebennierenrindensteroidhormon Aldosteron gefördert wird, und so primär die Natriumresorption und sekundär die Kaliumsekretion steigert. Die adrenale Aldosteronproduktion wird durch Angiotensin II (s. unten) und Anstiege der Plasmakaliumkonzentration gefördert und durch atriales natriuretisches Peptid (ANP) gehemmt.

Systemische Kontrolle der renalen NaCl-Resorption

Natriummangel und allgemein Defizite des Extrazellulärvolumens führen zu einer verstärkten NaCl-Resorption durch die Niere. Die Kopplung besteht dabei in einer Aktivierung des Nierensympathikus und einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systemes (RAAS). Aktivierung des Sympathikus fördert direkt die proximal tubuläre NaCl-Resorption und aktiviert das RAAS über eine Stimulation der Reninfreisetzung. Eine direkte Aktivierung des RAAS kann auch durch einen volumenmangelinduzierten Abfall des Nierenperfusionsdruckes hervorgerufen werden. Das RAAS fördert die Resorption von NaCl im proximalen Tubulus (über AngII) und im Sammelrohr (über Aldosteron).
Bei Volumenüberschuss wird die Aktivität des RAAS supprimiert und ANP aus den Herzvorhöfen freigesetzt. ANP erhöht die Durchblutung der Niere und hemmt die Natriumresorption vor allem im Sammelrohr. Eine Erhöhung der Nierenmarksdurchblutung, insbesonders ein Anstieg des Perfusionsdruckes im Nierenmark, hemmt ebenfalls die renale Salzresorption und wirkt somit saliuretisch (sog. Drucknatriurese).

Kalium

Die tägliche Kaliumzufuhr und damit das Erfordernis der renalen Kaliumausscheidung variiert deutlich mit der Art der zugeführten Nahrung. Bei einer mittleren Zufuhr von 5 g pro Tag entspricht dies etwa 15 % der täglich glomerulär filtrierten Kaliummenge. Die Resorption von Kalium erfolgt hauptsächlich im proximalen Tubulus (über parazellulären Transport) und im dicken Teil der aufsteigenden Henle-Schleife (zusammen mit Natrium und Chlorid). Der Verbindungstubulus und das Sammelrohr sezernieren Kalium in Abhängigkeit von der Natriumresorption (s. oben).
Die Kaliumsekretion und damit die renale Kaliumausscheidung ist erhöht bei Hyperkaliämie (über Aldosteron), bei Natriumdefizit (über Aldosteron) und bei Acidose.

Kalzium und Magnesium

Glomerulär filtriertes Kalzium und Magnesium werden tubulär zu über 95 % resorbiert. Im proximalen Tubulus und in der TALH werden beide Ionen parazellulär und im Konvolut des distalen Tubulus über apikale TRPV5 (Kalzium) und TRPM6 (Magnesium)-Kanäle transzellulär resorbiert (Dimke et al. 2011). Während die parazelluläre Resorption von Kalzium im proximalen Tubulus (60 %) doppelt so hoch ist wie in der TALH (30 %), ist dieses Verhältnis gerade umgekehrt für Magnesium. Die Erklärung dafür liegt in der ionenselektiven Durchlässigkeit der interzellulären Claudine. Die restlichen 5 % beider Ionen werden im Konvolut des distalen Tubulus über apikale TRPV5 (Kalzium) und TRPM6 (Magnesium)-Kanäle resorbiert und basolateral im Austausch gegen Natrium wieder freigesetzt. Für den intrazellulären Transport von Kalzium ist das Bindeprotein Calbindin erforderlich, dessen Synthese von Vitamin D3 stimuliert wird. Neben Vitamin D3 stimuliert auch Parathormon die Kalziumresoprtion im distalen Konvolut, indem es die apikalen TRPV5-Kanäle aktiviert (de Groot et al. 2009). Die quantitativ dominierende parazelluläre Resorption im proximalen Tubulus und TALH wird entscheidend vom transepithelialen (lumenpositiven) Potential zwischen Tubuluslumen und Interstitium bestimmt. Dieses ist in der TALH stärker ausgeprägt und modulierbar als im proximalen Tubulus. Da das transepitheliale Potential in der TALH von der NaCl-Resorption erzeugt wird (s. oben), führen Verminderungen des Transportes zu einer Abschwächung des Potentiales und damit zu einer Reduktion der parazellulären Kalzium- und Magnesiumresorption. So führt die Aktivierung des Kalziumsensorproteines (CaSR), das neben Kalzium auch Magnesium binden kann, zu einer Verminderung des NaCl-Transportes (s. oben), des transepithelialen Potentials und damit der Kalzium- und Magnesiumresorption im Sinne einer negativen Rückkopplung. In ähnlicher Weise führen auch pharmakologisch induzierte (Schleifendiuretika) oder genetische Störungen der NaCl-Resorption in der TaLH (z. B. Bartter-Syndrom), auch zu einer Verminderung der Kalzium- und Magnesiumresorption und damit zu einer Hyperkalzurie und Hypermagnesurie.
Störungen der NaCl-Resorption im distalen Konvolut, wie sie bei Mutationen des NaCl-Cotransporters auftreten (Gitelman-Syndrom), verändern ebenfalls die Kalzium- und Magnesiumausscheidung, wobei hier allerdings gegenläufige Phänomene, nämlich Hypokalzurie und Hypermagnesurie auftreten. Die dieser Divergenz zugrunde liegenden Mechanismen sind allerdings noch nicht klar.

Phosphat

Der Phosphathaushalt ist eng mit dem Kalziumhaushalt gekoppelt. Entsprechend spielt die Niere auch eine zentrale Rolle in der Bilanzierung des Phosphathaushaltes. Abhängig vom pH-Wert liegt Phosphat im physiologischen Bereich hauptsächlich im Gleichgewicht zwischen Mono- und Dihydrogenphosphat vor; im Primärfiltrat mit neutralem pH zu 90 % als Monohydrogenphosphat im sauren Endharn zu 90 % als Dihydrogenphosphat. Monohydrogenpospphat wird im proximalen Tubulus über einen Symport mit Natrium (NaPi) resorbiert (Biber et al. 2009). Über 80 % des filtrierten Phosphats wird im Normalfall resorbiert. Parathormon hemmt den Phosphattransport und erhöht somit die renale Phosphatausscheidung. Mit der Hemmung der Monophosphatresorption steigt auch die Pufferfähigkeit des Urins und damit die Fähigkeit Protonen über den Urin auszuscheiden (s. unten).

Rolle der Niere für den Säure-Basen-Haushalt

Die extra- und intrazellulären Konzentrationen von Protonen im Körper liegen im Bereich zwischen 40 nmol/l (pH 7,4) und 100 nmol/l (pH 7). Da täglich im Stoffwechsel mehrere Mol Säuren anfallen, müssen diese zunächst im Organismus abgepuffert und anschließend eliminiert werden. Den weitaus größten Anteil bildet dabei die Kohlensäure, die in Form von CO2 über die Lungen abgeatmet wird. Die v. a. bei der Zerlegung von Aminosäuren täglich anfallenden 50–100 mmol Protonen (z. B. Schwefelsäure) müssen über die Niere eliminiert werden. Gleichzeitig ist es Aufgabe der Niere, den Verlust von freien Basen gering zu halten, um die Pufferfähigkeit des Plasmas und Extrazellulärraumes aufrechtzuerhalten. Der quantitativ bedeutsamste Puffer im Blutplasma ist Hydrogencarbonat (25 mmol/l). Es wird frei filtriert und im proximalen Tubulus nahezu vollständig resorbiert. Dazu setzt der proximale Tubulus im Austausch gegen Natriumionen Protonen in die Tubulusflüssigkeit frei, die sich mit den filtrierten Hydrogencarbonatanionen verbinden und anschließend unter Wirkung einer Carbonahydrase im Bürstensaum des proximalen Tubulus zu CO2 und Wasser zerlegt werden (s. Abb. 4). CO2 diffundiert in die Tubuluszelle, wo es zusammen mit Wasser unter Katalyse einer weiteren Carboanhydrase wiederum zur Bildung von Hydrogencarbonat und Protonen führt. Das Proton gelangt im Austausch mit Natrium wiederum in das Tubuluslumen wie beschrieben, das Hydrogencarbonat wird mit einem Natrium-Hydogencarbonat-Symport (Stöchiometrie 1:3) basolateral eliminiert und somit resorbiert.
Die renale Elimination der fixen Säuren erfolgt über drei Hauptwege:
  • Wie bereits beschrieben über einen Natrium-Protonen-Austausch im proximalen Tubulus, der dann netto Protonen sezerniert, wenn er die Hydrogencarbonatresorption übersteigt (s. Abb. 4).
  • Durch die Freisetzung von Ammoniumionen aus dem proximalen Tubulus (s. Abb. 4). Dabei wird die hauptsächlich in der Leber synthetisierte Aminosäure Glutamin, die im Plasma in höchster Konzentration vorliegt, vom proximalen Tubulus resorbiert und zweimal desaminiert, zunächst zu Glutamat und dann zu α-Ketoglutarat. Der dabei freigesetzte Ammoniak bindet ein Proton, bildet Ammonium und wird in den Tubulus freigesetzt. Freigesetzter Ammoniak kann auch im Tubuluslumen Protonen binden und so als Puffer wirken.
  • Die Sekretion von Protonen durch die Schaltzellen (Typ-A) des Sammelrohres erfolgt energieabhängig mittels einer apikalen Protonen/Kalium-ATPase (Brown u. Wagner 2012).
Die mit dem Endharn (pH 4,5) ausgeschiedenen Protonen sind zu über 99 % an Puffer gebunden. Die wesentlichen Puffer im Harn sind Ammoniak/Ammonium (60 %) sowie Hydrogenphosphat/Dihydrogenphosphat (30 %) und Urat (Harnsäure (10 %).

Rolle der Niere für den Wasserhaushalt

Mit der glomerulären Filtration werden täglich ca. 180 l Wasser filtriert, was etwa dem 4–5fachen des Gesamtwassergehaltes eines Erwachsenen entspricht. Entsprechend werden bei einem mittleren Endharnvolumen von 1,5 l über 99 % des filtrierten Wassers wieder resorbiert. Der Wasserfluss erfolgt dabei entweder transzellulär durch Wasserkanäle (Aquaporine) oder parazellulär durch Claudine. Treibende Kraft für den Wasserfluss ist eine transepitheliale Osmolaritätsdifferenz zwischen der Tubulusflüssigkeit und dem peritubulären Interstitium. Die Osmolarität des peritubulären Interstitiums entspricht in der Nierenrinde der des Blutplasmas (ca. 300 mosmol/l) und steigt im Nierenmark zunehmend bis zu den Papillenspitzen (ca. 1300 mosmol/l) an. Grund für die höhere Osmolarität des Nierenmarkes ist die spezielle Architektur des Tubulussystemes (Henle-Schleife) und des Gefäßsystems, die im Mark in Form von Haarnadeln verlaufen (s.  Abb. 3). Da die beiden Schenkel der Haarnadeln einander nah benachbart und die Fließrichtungen in den benachbarten Schenkeln gegenläufig sind, entsteht ein Gegenstromaustausch zwischen den Schenkeln. Dadurch werden Osmolyte aus dem Nierenmark nicht abtransportiert und akkumulieren (Abb. 6). Die quantitativ bedeutsamsten Osmolyte im Interstitium des Nierenmarkes sind NaCl, das hauptsächlich der NaCl-Resorption des dicken aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife (s. oben) entstammt, und Harnstoff, der glomerulär filtriert und in den Endabschnitten der Sammelrohre über spezielle Transportsystem wieder in das peritubuläre Interstitium des Nierenmarkes resorbiert wird. Entsprechend sind die glomeruläre Harnstofffiltration und der NaCl-Transport in der TALH wesentliche Determinanten der Osmolarität des Nierenmarkes und damit der Harnkonzentrierungsfähigkeit der Niere. Die Harnkonzentrierung erfolgt im Sammelrohr unter Nutzung des transepithelialen Osmolaritätsgradienten durch die regulierbare transzelluläre Wasserpermeabilität der Hauptzellen des Sammelrohres. Diese wird durch die Wasserkanäle Aquaporin-2 (apikal) und Aquaporin-4 (basolateral) vermittelt. Der Einbau von Aquaporin-2 in die Membran und damit die apikale Wasserpermeabilität wird streng durch das antiduiretisches Hormon (ADH) reguliert, das über V(asopressin)2-Rezeptoren und den cAMP-Signalweg wirkt und so die Wasserpermeabilität der Sammelrohrzellen erhöht (Valenti et al. 2005). ADH wird im Hypothalamus gebildet und in Zuständen erhöhter Plasmaosmolarität oder Volumenmangels vermehrt aus dem Hypophysenhinterlappen freigesetzt. Der ADH-kontrollierte Regelbereich der renalen Wasserausscheidung liegt dabei zwischen ca. 0,6 l und 20 l/Tag.
Der größte Teil der renalen Wasserresorption erfolgt allerdings weitgehend unreguliert hauptsächlich im poximalen Tubulus (ca. 120 l/Tag). Hier wird die zur Resorption erforderliche transepiteliale Osmolaritätsdifferenz durch die osmotisch wirksame Resorption von Zuckern, Aminosäuren, Natrium und Hydrogencarbonat aufgebaut.

Endokrine Funktion der Niere

Kalzitriol

Die Zellen des proximalen Tubulus exprimieren das Enzym 1α-Hydroxylase. Es bildet aus 24,25-Dihydroxycholechalciferol das aktive 1,25-Dihydroxycholechalciferol (Kalzitriol, Vitamin D3), das eine zentrale Rolle für den Kalziumhaushalt spielt. Die Expression und damit Akitvität der 1α-Hydroxylase wird durch Parathormon stimuliert und durch Klotho gehemmt.

Erythropoietin (EPO)

Das Glykoprotein EPO ist das zentral regulierende Hormon der Erythropoiese. Im Erwachsenen wird es quantitativ dominierend von der Niere und dort von peritubulären Zellen in der Nierenrinde gebildet. Die Freisetzung von EPO erfolgt transkriptionsreguliert, es wird intrazellulär nicht gespeichert. Die EPO-Gentranskription wird durch den hypoxieinduzierbaren Transkriptionsfaktor (HIF) gesteuert (Haase 2013). Das HIF-Protein wird ständig gebildet, aber sofort wieder abgebaut. Nur in Zuständen zellulären Sauerstoffmangels bleibt das HIF-Protein stabil und kann seine transkriptionsfördernde Wirkung entfalten (Abb. 7). Entsprechend führen hypoxische Zustände des peritubulären Interstitiums zu einer verstärkten Bildung von EPO, welche hauptsächlich auf einer verstärkten Rekrutierung EPO-bildender Zellen beruht. Da die peritubuläre Sauerstoffkonzentration vom Verhältnis der Sauerstoffabgabe zum Sauerstoffverbrauch bestimmt wird, führen Zustände verminderter Sauerstoffabgabe an die Niere nur dann zu einer gesteigerten EPO-Bildung, wenn der Sauerstoffverbrauch nicht gleichermaßen reduziert ist, wie z. B. bei einer Nierenarterienstenose oder einer fibrotischen Niere. Klassische Stimulationszustände der EPO-Produktion sind daher arterielle Hypoxämie und Anämie.

Renin-Angiotensin-System (RAS)

Modifizierte glatte Gefäßmuskelzellen der afferenten Arteriolen am glomerulären Gefäßpol (juxtaglomeruläre Zellen) produzieren die Protease Renin (Castrop et al. 2010) zunächst als inaktives Prorenin und speichern und sezernieren die Protease dann in ihrer aktiven Form als Renin. Diese hochselektive Protease spaltet im Plasma aus dem Angiotensinogen das Dekapeptid Angiotensin I ab, das von einer endothelständigen Protease, dem Angiotensin-I-Konversionsenzym um zwei weitere Aminosäuren zum Oktapeptid Angiotensin II verkürzt wird. ANG II wirkt auf zahlreiche Gewebe vor allem über den AT-1-Oberflächenrezeptor. Die biologische Bedeutung des AT-2-Rezeptors ist bislang nur ansatzweise verstanden. AT-1-vermittelte Wirkungen umfassen Vasokonstriktion, Steigerung der Salzresorption im proximalen Tubulus, Stimulation der Aldosteronsynthese, Steigerung des Durstgefühles und des Salzappetites. Diese Wirkungen führen zu Volumenretention und Blutdruckanstieg. Im Sinne einer negativen Rückkopplung führen Zustände eines Volumenmangels oder Hypotension zu einer vermehrten Synthese und Sekretion von Renin, welches das hierarchische Schlüsselenzym der Reaktionskaskade darstellt (Abb. 8). Auch Sympathikusaktivierung und Abfälle des Nierenperfusionsdruckes (z. B. Nierenarterienstenose) stimulieren die Reninfreisetzung und damit die Bildung und Wirkung von ANG II. ANG II kann auch den NF-κB-Signalweg aktvieren und so profibrotisch wirken.

Klotho

Zellen des distalen Tubulus bilden das 130 kD Klothoprotein, welches als essentieller Corezeptor für FGF23 fungiert (Kuro-o 2012). Klotho-FGF23 stimuliert die renale Kalziumresorption und hemmt die renale Phosphatresorption und Kalzitriolsynthese.
Literatur
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