Nierentransplantation: Chronische Transplantatschädigung

Fortschritte in der Immunsuppression haben zu immer geringeren Raten akuter Abstoßungen und verbessertem Transplantatüberleben in der Frühphase nach Nierentransplantation geführt. In den letzten zwei Jahrzehnten konnte so das 1-Jahres-Transplantatüberleben von Verstorbenenspenden von 50 % auf 94 % und das von Lebendspenden sogar auf 97 % gesteigert werden. Allerdings lässt sich dieser Erfolg nicht in gleicher Weise auf das Langzeittransplantatüberleben übertragen (Meier-Kriesche et al. 2004).

Die chronische Transplantatdysfunktion, charakterisiert durch einen langsamen Anstieg der Retentionsparameter, einen Anstieg der Proteinurie, Entwicklung bzw. Verschlechterung einer Hypertonie und histologische Veränderungen im Sinne von interstitieller Fibrose und Tubulisatrophie, geht in den meisten Fällen einem Transplantatverlust voraus. In der Vergangenheit wurden diese Veränderungen v. a. immunologischen Ursachen zugeschrieben. 1991 wurde der Begriff „Chronische Allograft Nephropathie“ ins Leben gerufen, um die pathologischen Veränderungen im Langzeitverlauf nach Nierentransplantation zu beschreiben (Paul 1995). Gleichzeitig wurde aber auch klar, dass diesen Veränderungen verschiedene Schädigungsmechanismen zugrunde liegen. Da der Begriff „Chronische Allograft Nephropathie“ fälschlicherweise einen gemeinsamen zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismus suggeriert und nicht ein unspezifisches histologisches Bild der renalen Narbenbildung, wurde dieser Begriff in den letzten Jahren wieder verlassen. In der neuen Banff-Klassifikation (Version 2007) wurde versucht, die pathologischen Veränderungen nach ihrer Ätiologie zu klassifizieren (s. nachfolgende Auflistung). Veränderungen, denen histologische kein eindeutiger Schädigungsmechanismus zuzuordnen ist, werden als interstitielle Fibrose und tubuläre Atrophie (IF/TA) beschrieben (Abb. 1).

Mechanismen, die die chronische Transplantatschädigung vermitteln, können in zwei große Gruppen eingeteilt werden: die immunologisch vermittelten Schädigungsfaktoren und die nichtimmunologischen (Tab. 1 und Abb. 2). In den meisten Fällen ist jedoch nicht ein einzelner Faktor für den chronischen Transplantatschaden verantwortlich. Vielmehr handelt es sich um eine sequentielle Kummulation verschiedener Schädigungsreize, die auf die unterschiedlichen histologischen Kompartimente einwirken und zusätzlich durch die niereneigenen Heilungsmechanismen modifiziert werden. Die Schädigung einer jeden Schlüsselkomponente des Nephrons führt zu einem funktionellen Versagen der gesamten Nephroneinheit.

Die chronische Transplantatschädigung ist der Hauptgrund für das späte Transplantatversagen. Aufgrund der Tatsache, dass die chronische Transplantatschädigung langsam einsetzt, ist ihre Inzidenz und Prävalenz nur schwer abzuschätzen. Erste Anhaltspunkte für interstitieller Fibrose und Tubulusatrophie konnten in Studien mit festgelegten Protokollbiopsien zu vordefinierten Zeitpunkten bereits 3 Monate nach Nierentransplantation in ca. 50 % der Transplantate nachgewiesen werden. Ein Jahr nach Nierentransplantation wurden Zeichen der IF/TA bei 94 % der mit einem Calcineurin-Inhibitor behandelten Patienten gezeigt (Nankivell et al. 2003).

Klinische Zeichen der chronischen Allograftschädigung sind ein langsamer Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR) und/oder ein Anstieg der Proteinurie. Spezifischere klinische Zeichen der chronischen Transplantatschädigung sind bisher leider nicht etabliert. Da der Anstieg des Serumkreatinins oder der Abfall der glomerulären Filtrationsrate schleichende Prozesse sind, wird die chronische Transplantatschädigung häufig erst in fortgeschrittenen Stadien erkannt. Oft stellt auch das Auftreten einer Proteinurie die erste klinische Manifestation der chronischen Allograftschädigung dar.

Die Diagnose einer chronischen Transplantatschädigung geschieht, wie oben aufgeführt, über laborchemische Parameter der Nierenfunktion (Kreatininanstieg, Abfall der GFR, Auftreten einer Proteinurie) sowie über die histologische Diagnose in der Transplantatnierenbiopsie. Die histologischen Veränderungen der chronischen Allograftschädigung sind aufgrund der verschiedenen zugrundeliegenden Schädigungsmechanismen sehr unterschiedlich und reichen von der Glomerulosklerose, einer Intimaverdickung der mittelgroßen und großen Arterien, über die interstitielle Fibrose bis zur tubulären Atrophie.

Protokollbiopsien können zu Zeiten noch stabiler Transplantatfunktion u. U. frühe pathologische Veränderungen detektieren, die im langfristigen Verlauf zu chronischen Transplantatschäden führen können. Verschiedene Studien konnten zeigen, dass chronische pathologische Veränderungen in einer Protokollbiopsie 3 Monate nach Nierentransplantation ein schlechtes Transplantatüberleben vorhersagen können (Nankivell et al. 2001a; Nickerson et al. 1998; Seron 2003). Es konnte auch gezeigt werden, dass der histologische Nachweis subklinischer Rejektionen bei stabiler Transplantatfunktion einem langfristigen Transplantatfunktionsverlust vorausgeht und eine frühe Intervention das Langzeitüberleben des Transplantates verbessert (Nankivell 2001b).

Die Ätiologie der chronischen Transplantatdysfunktion ist in den meisten Fällen multifaktoriell. Eine spezifische Diagnose gelingt nur durch die Kombination der Transplantatnierenbiopsie mit den klinischen Daten des Patienten. Beispiele hierfür sind die Identifikation von vorbestehender Nierenschädigung des Donors, vorherige Rejektionen, hochtitrige Anti-HLA-Antikörper sowie CNI-Toxizität, de novo-Glomerulonephritis oder Rekurrenz der Grunderkrankung. Für die Differenzialdiagnose der chronischen Transplantatdysfunktion gibt es, ähnlich wie beim akuten oder chronischen Nierenversagen der nativen Nieren, eine Fülle an unterschiedlichen Schädigungsmechanismen, die auch hier in prärenale, intrarenale und postrenale Veränderungen eingeteilt werden können:

Die Behandlung der chronischen Transplantatschädigung stützt sich auf die Therapie der zugrunde liegenden Schädigungsmechanismen sowie auf die Kontrolle von Risikofaktoren (Tab. 2). Eine spezifische Therapie steht momentan nicht zur Verfügung.