DGIM Innere Medizin
Autoren
Anja Mühlfeld

Nierentransplantation: Chronische Transplantatschädigung

Die chronische Transplantatschädigung ist gekennzeichnet durch eine progrediente renale Narbenbildung, die sich klinisch im fortgeschrittenem Stadium durch eine Reduktion der Transplantatnierenfunktions sowie das Auftreten einer Proteinurie äußert. Ursächlich sind verschiedene immunologische und nichtimmunologische Schädigungsmechanismen. Die Therapie der chronischen Transplantatschädigung beruht auf der Behandlung dieser zugrunde liegenden Schädigungsmechanismen sowie der Kontrolle anderer renaler Risikofaktoren.

Einleitung

Fortschritte in der Immunsuppression haben zu immer geringeren Raten akuter Abstoßungen und verbessertem Transplantatüberleben in der Frühphase nach Nierentransplantation geführt. In den letzten zwei Jahrzehnten konnte so das 1-Jahres-Transplantatüberleben von Verstorbenenspenden von 50 % auf 94 % und das von Lebendspenden sogar auf 97 % gesteigert werden. Allerdings lässt sich dieser Erfolg nicht in gleicher Weise auf das Langzeittransplantatüberleben übertragen (Meier-Kriesche et al. 2004).
Die chronische Transplantatdysfunktion, charakterisiert durch einen langsamen Anstieg der Retentionsparameter, einen Anstieg der Proteinurie, Entwicklung bzw. Verschlechterung einer Hypertonie und histologische Veränderungen im Sinne von interstitieller Fibrose und Tubulisatrophie, geht in den meisten Fällen einem Transplantatverlust voraus. In der Vergangenheit wurden diese Veränderungen v. a. immunologischen Ursachen zugeschrieben. 1991 wurde der Begriff „Chronische Allograft Nephropathie“ ins Leben gerufen, um die pathologischen Veränderungen im Langzeitverlauf nach Nierentransplantation zu beschreiben (Paul 1995). Gleichzeitig wurde aber auch klar, dass diesen Veränderungen verschiedene Schädigungsmechanismen zugrunde liegen. Da der Begriff „Chronische Allograft Nephropathie“ fälschlicherweise einen gemeinsamen zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismus suggeriert und nicht ein unspezifisches histologisches Bild der renalen Narbenbildung, wurde dieser Begriff in den letzten Jahren wieder verlassen. In der neuen Banff-Klassifikation (Version 2007) wurde versucht, die pathologischen Veränderungen nach ihrer Ätiologie zu klassifizieren (s. nachfolgende Auflistung). Veränderungen, denen histologische kein eindeutiger Schädigungsmechanismus zuzuordnen ist, werden als interstitielle Fibrose und tubuläre Atrophie (IF/TA) beschrieben (Abb. 1).
1.
Normal
 
2.
Antikörpervermittelte Rejektion
  • Akute antikörpervermittelte Rejektion:
    C4d-Positivität, Nachweis von donorspezifischen Antikörpern (DSA), morphologische Hinweise auf akute Gewebsverletzungen wie:
    • I: Inflammation ähnlich der akuten Tubulusnekrose
    • II: kapilläre oder glomeruläre Inflammation oder Thrombose
    • III: Arteriitis
  • Chronische antikörpervermittelte Rejektion:
    C4d-Positivität, Nachweis von donorspezifischen Antikörpern, morphologische Hinweise auf Gewebsverletzungen wie:
    • Doppelkonturen der glomerulären Basalmembran
    • Aufsplitterung der peritubulären Basalmembran
    • interstitielle Fibrose/tubuläre Atrophie
    • fibrinöse Intimaverdickung
 
3.
Borderline-Veränderungen
  • Verdächtig auf T-Zell-vermittelte Rejektion, keine Arteriitis aber fokale Inflamation oder Tubulitis
 
4.
T-Zell-vermittelte Rejektion
  • Akute T-Zell-vermittelte Rejektion:
    • IA: interstitielle Infiltration und moderate Tubulitis
    • IB: interstitielle Infiltration und schwere Tubulitis
    • IIA: milde oder mäßige Arteriitis
    • IIB: schwere Arteriitis
    • III: transmurale Arteriitis und/oder fibrinoide Veränderungen und/oder Nekrose der glatten Gefäßmuskulatur
  • Chronische T-Zell-vermittelte Rejektion:
    • arterielle Fibrose mit Infiltration mononukleärer Zellen
 
5.
Interstitielle Fibrose und tubuläre Atrophie ohne spezifische Ätiologie
  • I: milde interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie (<25 % des Kortex)
  • II: mäßige interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie (26–50 % des Kortex)
  • III: schwere interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie (>50 % des Kortex)
 
6.
Nichtrejektionsspezifische Veränderungen, akut oder chronisch
 

Pathophysiologie

Mechanismen, die die chronische Transplantatschädigung vermitteln, können in zwei große Gruppen eingeteilt werden: die immunologisch vermittelten Schädigungsfaktoren und die nichtimmunologischen (Tab. 1 und Abb. 2). In den meisten Fällen ist jedoch nicht ein einzelner Faktor für den chronischen Transplantatschaden verantwortlich. Vielmehr handelt es sich um eine sequentielle Kummulation verschiedener Schädigungsreize, die auf die unterschiedlichen histologischen Kompartimente einwirken und zusätzlich durch die niereneigenen Heilungsmechanismen modifiziert werden. Die Schädigung einer jeden Schlüsselkomponente des Nephrons führt zu einem funktionellen Versagen der gesamten Nephroneinheit.
Tab. 1
Mechanismen der chronischen Transplantatschädigung
Nichtimmunologische Faktoren
Ischämie-Reperfusionsschaden
Transplantatüberleben bei langer Ischämiezeit schlechter als kurzer
Akute Tubulusnekrose nach allogener Nierentransplantation prädiktiv für das Auftreten von IF/TA nach 3 und 12 Monaten
Triggerung von akuten Rejektion durch Aktivierung der erworbenen Immunantwort, antigenpräsentierende Zellen und Toll-like-Rezeptoren mit konsekutiver Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine
Verzögerte Funktionsaufnahme (DGF-delayed graft function)
Risikofaktoren: Lange kalte Ischämiezeit, Spenderalter über 50 Jahre, Panel-reaktive Antikörper (PRA) >50 %
Definition: Notwendigkeit der Dialyse in den ersten Wochen nach Nierentransplantation
Risikofaktor für die Entwicklung einer IF/TA und Transplantatverlust
Spenderalter
Verkürztes Langzeittransplantatüberleben bei Transplantaten älterer Spender
Größenmissverhältnis zwischen Spender und Empfänger
Reduzierte Nephronmasse führt zu glomerulärer Hyperfiltration mit Hypertension und vorzeitiger Organalterung
Polyomavirusnephropathie
Interstitielle Inflammation mit resultierender IF/TA
Calcineurin-Inhibitor (CNI)-Toxizität
Histologische Läsionen: arterioläre Hyalinose, streifige interstitielle Fibrose, globale Glomerulosklerose sowie tubuläre Mikrokalzifikationen
Rekurrente oder de novo-Glomerulonephritis
Steigende klinische Bedeutung mit zunehmendem Langzeittransplantatüberleben
Verlauf und Schweregrad ähnelt dem der primären Nierenerkrankung
Kardiovaskuläre Risikofaktoren
Dyslipdiämie
Nikotinabusus
Immunologische Faktoren
Akute zelluläre Rejektion
Führen zu chronischer Transplantatschädigung: Ausmaß vom Typ der Rejektion, dem Zeitpunkt ihres Auftretens, ihrem Schweregrad sowie der Persistenz abhängig
Subklinische Rejektionen als Risikofaktor für frühen Transplantatverlust bzw. chronischer Transplantatschädigung
Chronische antikörpervermittelte Rejektion
Präexistente donorspezifische Antikörper bzw. das Auftreten von HLA-Antikörpern nach erfolgter Nierentransplantation ist Risikofaktor für frühen Transplantatverlust, hyperakute Rejektion, erhöhte Inzidenz einer primären Nichtfunktion sowie reduziertes Transplantatüberleben
Diagnostische Kriterien: Vorhandensein zirkulierender donorspezifischer Antikörper, diffuse C4d-Ablagerung in den peritubulären Kapillaren, Hinweis auf morphologische Transplantatschädigung (Transplantatglomerulopathie, Aufspaltung der Basalmembran der peritubulären Kapillaren, tubulointerstitielle Fibrose und Intimafibrose der Arterien ohne Duplikation der Lamina elastica interna)
Transplantatglomerulopathie
Zusammen mit der Arteriopathie histologisches Korrelat der chronischen antikörpervermittelten Rejektion
Assoziiert mit Transplantatverlust
Klinik: Proteinurie, Hypertonie, Funktionsverlust
Oft bei Patienten mit Anti-HLA-Antikörpern oder mit donorspezifischen Antikörpern

Epidemiologie

Die chronische Transplantatschädigung ist der Hauptgrund für das späte Transplantatversagen. Aufgrund der Tatsache, dass die chronische Transplantatschädigung langsam einsetzt, ist ihre Inzidenz und Prävalenz nur schwer abzuschätzen. Erste Anhaltspunkte für interstitieller Fibrose und Tubulusatrophie konnten in Studien mit festgelegten Protokollbiopsien zu vordefinierten Zeitpunkten bereits 3 Monate nach Nierentransplantation in ca. 50 % der Transplantate nachgewiesen werden. Ein Jahr nach Nierentransplantation wurden Zeichen der IF/TA bei 94 % der mit einem Calcineurin-Inhibitor behandelten Patienten gezeigt (Nankivell et al. 2003).

Klinik

Klinische Zeichen der chronischen Allograftschädigung sind ein langsamer Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR) und/oder ein Anstieg der Proteinurie. Spezifischere klinische Zeichen der chronischen Transplantatschädigung sind bisher leider nicht etabliert. Da der Anstieg des Serumkreatinins oder der Abfall der glomerulären Filtrationsrate schleichende Prozesse sind, wird die chronische Transplantatschädigung häufig erst in fortgeschrittenen Stadien erkannt. Oft stellt auch das Auftreten einer Proteinurie die erste klinische Manifestation der chronischen Allograftschädigung dar.

Diagnostik

Die Diagnose einer chronischen Transplantatschädigung geschieht, wie oben aufgeführt, über laborchemische Parameter der Nierenfunktion (Kreatininanstieg, Abfall der GFR, Auftreten einer Proteinurie) sowie über die histologische Diagnose in der Transplantatnierenbiopsie. Die histologischen Veränderungen der chronischen Allograftschädigung sind aufgrund der verschiedenen zugrundeliegenden Schädigungsmechanismen sehr unterschiedlich und reichen von der Glomerulosklerose, einer Intimaverdickung der mittelgroßen und großen Arterien, über die interstitielle Fibrose bis zur tubulären Atrophie.
Protokollbiopsien können zu Zeiten noch stabiler Transplantatfunktion u. U. frühe pathologische Veränderungen detektieren, die im langfristigen Verlauf zu chronischen Transplantatschäden führen können. Verschiedene Studien konnten zeigen, dass chronische pathologische Veränderungen in einer Protokollbiopsie 3 Monate nach Nierentransplantation ein schlechtes Transplantatüberleben vorhersagen können (Nankivell et al. 2001a; Nickerson et al. 1998; Seron 2003). Es konnte auch gezeigt werden, dass der histologische Nachweis subklinischer Rejektionen bei stabiler Transplantatfunktion einem langfristigen Transplantatfunktionsverlust vorausgeht und eine frühe Intervention das Langzeitüberleben des Transplantates verbessert (Nankivell 2001b).

Differenzialdiagnostik

Die Ätiologie der chronischen Transplantatdysfunktion ist in den meisten Fällen multifaktoriell. Eine spezifische Diagnose gelingt nur durch die Kombination der Transplantatnierenbiopsie mit den klinischen Daten des Patienten. Beispiele hierfür sind die Identifikation von vorbestehender Nierenschädigung des Donors, vorherige Rejektionen, hochtitrige Anti-HLA-Antikörper sowie CNI-Toxizität, de novo-Glomerulonephritis oder Rekurrenz der Grunderkrankung. Für die Differenzialdiagnose der chronischen Transplantatdysfunktion gibt es, ähnlich wie beim akuten oder chronischen Nierenversagen der nativen Nieren, eine Fülle an unterschiedlichen Schädigungsmechanismen, die auch hier in prärenale, intrarenale und postrenale Veränderungen eingeteilt werden können:
  • Prärenale Ursachen
    • Dehydratation
    • NSAID
    • antihypertensive Medikation
    • Transplantatnierenarterienstenose
  • Intrarenale Ursachen
    • akute Rejektion
    • Calcineurin-Inhibitortoxizität
    • nephrotoxische Medikamente (z. B. Lithium, NSAID, Aminoglykoside)
    • Rekurrenz der Grunderkrankung
    • de novo-Glomerulonephritis
    • interstitielle Nephritis
    • Virusinfektionen (CMV, Polyoma)
    • bakterielle Pyelonephritis
  • Postrenale Ursachen
    • Ureterstenose
    • Prostatahypertrophie
    • anderer Ursachen einer Blasenentleerungsstörung (Steine, Tumoren, neurogen)
    • Polyomavirusinfektion des Ureters

Therapie

Die Behandlung der chronischen Transplantatschädigung stützt sich auf die Therapie der zugrunde liegenden Schädigungsmechanismen sowie auf die Kontrolle von Risikofaktoren (Tab. 2). Eine spezifische Therapie steht momentan nicht zur Verfügung.
Tab. 2
Therapieempfehlungen der chronischen Transplantatdysfunktion
Minimierung akuter Rejektionen
Nutzung adäquater Immunsuppression
Monitoring von Transplantatfunktion und Proteinurie
Transplantatnierenbiopsie bei Funktionsverschlechterung und/oder Proteinurie
Minimierung subklinischer Rejektionen
Nutzung adäquater Immunsuppression
Re-Evaluation der Immunsuppression bei Nachweis einer subklinischen Rejektion
Frühzeitige Indikation zur Nierenbiopsie oder Protokolbiopsie
Minimierung oder Eliminiation von Calcineurin-Inhibitoren
Immunsuppressives Protokoll mit niedrig dosiertem Tacrolimus, MMF und Prednisolon
Austausch von Calcineurin-Inhibiotor gegen mTOR-Inhibitor wenn klinisch vertretbar
CNI-Elimination bei sehr niedrigem immunologischen Risiko
Blutdruckkontrolle
Ziel-RR <130/80
ACE-Hemmer oder AT1-Blocker bei Proteinurie >500 mg/24 h
Behandlung nichtimmunologischer Faktoren
Absenkung von LDL-Cholesterin <3,5 mmol/l/<135 mg/dl
Nikotinkarenz
Förderung der Adhärenz

Prävention

Eine effektive Methode IF/TA zu vermeiden, ist die frühzeitige Diagnose und Therapie von akuten Abstoßungsepisoden. Eine effektive Immunsuppression kann hierbei das Risiko für das Auftreten und den Schweregrad von Rejektionen vermindern und ist besonders wichtig, um immunvermittelte Inflammation und hierdurch vermittelte IF/TA zu vermeiden (Kee et al. 2006).
Zusätzlich kann eine effektive Kontrolle der Komorbiditäten helfen, die Transplantatnierenfunktion zu erhalten. Im Vordergrund sollen hier die Optimierung von Blutdruck und Blutzucker, die Behandlung von Hyperlipdiämien sowie die Nikotinkarrenz stehen. Registerdaten deuten darauf hin, dass die Nikotinkarrenz, die Reduktion des Cholesterins auf unter 200 mg/dl sowie die Absenkung des Blutdrucks auf unter 130/80 mmHg zu einer Verbesserung des Langzeittransplantatüberlebens führen.

Erhaltungsimmunsuppression

Die Behandlung der etablierten IF/TA stützt sich auf die Modifikation der immunsuppressiven Protokolle. Hier steht v. a. die Vermeidung bzw. Minimierung der Calcineurin-Inhibitoren im Vordergrund. Eine Metaanalyse konnte einen positiven Effekt der CNI-Elimination und Ersatz durch MMF zeigen (Naesens et al. 2009). Ein weiteres Therapiekonzept stellt die CNI-Elimination und Ersatz durch einen mTOR-Inhibitor dar. Eine Behandlung mit MMF, mit oder ohne CNI, resultiert in einer Verbesserung der Transplantatfunktion (Nankivell et al. 2007). In der SYMPHONY-Studie konnte gezeigt werden, dass niedrig dosiertes Tacrolimus in der Kombination mit MMF und Prednisolon bei Patienten mit normalem immunologischen Risiko das beste Resultat erzielt (Ekberg et al. 2007). Patienten ohne Hinweis auf Rejektion profitieren unter Umständen von einer niedrig dosierten Tacrolimustherapie oder von einer CNI-Elimination und Ersatz durch einen mTOR-Inhibitor.

Proteinurie

ACE-Hemmer und AT1-Blocker können bei Erkrankungen der Eigennieren die Proteinurie reduzieren und die Progression des Nierenfunktionsverlustes bremsen. Bei Transplantatnieren konnte dieser Effekt noch nicht gezeigt werden. Eine große Registerarbeit konnte keine Verlangsamung der Progression des Funktionsverlustes von Transplantatnieren durch die Hinzunahme eines ACE-Hemmers oder AT1-Blockers demonstrieren (Opelz et al. 2006). Eine große Metaanalyse verschieder Studien deutet auf eine Reduktion von Transplantatverlust und Verbesserung der GFR unter Kalziumkanalblockern hin (Cross et al. 2009).
Literatur
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