DGIM Innere Medizin
Autoren
Anja Mühlfeld

Nierentransplantation: Immunologische Prinzipien und Immunsuppression

Eine Transplantatabstoßung ist definiert als eine Gewebeschädigung, die durch die Effektorfunktionen der Fremderkennung hervorgerufen wird und so zur Schädigung des Transplantates führt. Die Transplantatabstoßung entsteht als ein Zusammenspiel antigenabhängiger und antigenunabhängiger Faktoren. Um Abstoßungsreaktionen und damit einen Organverlust zu vermeiden, muss bei allen Empfängern eines Fremdorgans dauerhaft eine Immunsuppression durchgeführt werden. Eine optimale immunsuppressive Therapie nach allogener Nierentransplantation ist noch nicht etabliert. Die Immunsuppression wird je nach Komorbiditäten, immunsuppressiver Effektivität bzw. Nebenwirkungen und Komplikationen im Verlauf bei jedem Patienten individuell angepasst.

Einleitung

Das menschliche Immunsystem besteht aus einer angeborenen, unspezifischen Immunität sowie einer erlernten, spezifischen Immunität. Die angeborene Immunität bekämpft Pathogene durch eine unspezifische Rekrutierung von Makrophagen, Neutrophilen und natürlichen Killerzellen sowie die Sekretion bzw. Aktivierung von Zytokinen, zellulären Rezeptoren und des Komplementsystems. Die erlernte Immunität erkennt spezifische Antigene, bekämpft diese selektiv und geht mit einer späteren Gedächtnisfunktion einher. T-Zellen erkennen hierbei spezifisch durch MHC(„major histocompatibility complex“)-Proteine präsentierte Antigene, während B-Zellen über Immunglobulinrezeptoren Antigene erkennen.

Major-Histokompatibilitätskomplex (MHC)

Beim MHC handelt es sich um hoch polymorphe Gene, die auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6 liegen. Die Proteinprodukte dieser Gene werden auf der Oberfläche einer Vielzahl verschiedener Zelltypen exprimiert. Dieses System wird beim Menschen „human leucocyte antigen“(HLA)-System genannt und stellt die wichtigste Komponente der Transplantatabstoßung dar. Organe, die zwischen HLA-identischen Individuen (z. B. eineiigen Zwillingen) transplantiert werden, werden immer angenommen, während Organe MHC-differenter Individuen ohne Immunsuppression unwiderruflich abgestoßen würden.
Die Proteinprodukte der MHC-Gene werden in die Klassen I und II eingeteilt. Klasse-I-MHC-Moleküle präsentieren zytoplasmatische Peptide der gleichen Zelle oder intrazytoplasmatischer Parasiten, vor allem Viren, an CD8-positive Zellen, die diese dann lysieren bzw. Apoptose induzieren. Klasse-I-Moleküle werden auf allen Zelltypen mit Ausnahme von Erythrozyten exprimiert. Im Bereich der Klasse-I-Moleküle unterscheidet man die Subtypen A, B und C mit jeweils vielen hundert bisher bekannten Polymorphismen. MHC-Klasse-II-Moleküle binden vor allem extrazelluläre, exogene Peptide und präsentieren sie auf ihrer Oberfläche. Sie werden konstitutiv nur auf dendritischen Zellen, Makrophagen und B-Zellen exprimiert. Endothel- und Epithelzellen können jedoch MHC-Klasse-II-Proteine als Antwort auf proinflammatorische Zytokine exprimieren. Hier unterscheidet man die Subtypen DP, DQ und DR. Für den Bereich der Transplantation scheinen vor allem die HLA-A-, HLA-B- und HLA-DR-Antigene von Bedeutung zu sein, da eine fehlende Übereinstimmung in diesen Bereichen mit Rejektionen assoziiert ist. Ein besonders gutes Match in sechs dieser sechs Antigene führt zu einem Überlebensvorteil für das Transplantat von 10 % nach 10 Jahren (Opelz 1997).

Mechanismen der Fremderkennung

Die Transplantatabstoßung entsteht als ein Zusammenspiel antigenabhängiger und antigenunabhängiger Faktoren. Am Anfang der Kaskade der Fremderkennung führen nicht immunologische Schädigungsmechanismen, wie zum Beispiel der Ischämiereperfusionsschaden, zu einer unspezifischen inflammatorischen Antwort, die zu einer vermehrten Antigenpräsentation an T-Zellen führt. Dies wird durch eine Heraufregulation der Expression von Adhäsionsmolekülen, Klasse-II-MHC-Proteinen, Chemokinen und Zytokinen vermittelt. Gleichzeitig führt diese unspezifische Entzündungsreaktion zu einer Freisetzung von löslichem HLA. CD4-positive Helferzellen stoßen daraufhin eine Hypersensitivitätsreaktion vom Spättyp an und unterstützen so B-Zellen bei der Alloantikörperproduktion. Eine durch CD8-positive Zellen vermittelte Zytotoxizität kann entweder durch direkte Zelllyse oder durch Induktion des Apoptoseweges zum Zelltod führen.

Transplantatabstoßung

Eine Transplantatabstoßung ist definiert als eine Gewebeschädigung, die durch die Effektorfunktionen der Fremderkennung hervorgerufen wird und so zur Schädigung des Transplantates führt. Man unterscheidet zwei Arten von Abstoßungsreaktionen: die T-Zell-vermittelte Rejektion und die Antikörper-vermittelte Rejektion (Kap. Nierentransplantation: Rejektion). Beide Rejektionsarten können früh oder spät nach Nierentransplantation auftreten, fulminant oder schleichend vorkommen sowie isoliert oder gemeinsam nachweisbar sein. Ihre Diagnose erfolgt primär nach histologischen Kriterien, ggf. ergänzt durch den serologischen Nachweis von gegen den Spender gerichteten Antikörpern (donorspezifische Antikörper, DSA).

Immunsuppression

Um Abstoßungsreaktionen und damit einen Organverlust zu vermeiden, muss bei allen Empfängern eines Fremdorgans dauerhaft eine Immunsuppression durchgeführt werden. In vielen Fällen wird die Intensität der Immunsuppression im Langzeitverlauf nach Organtransplantation, wenn das Risiko von Rejektionen sinkt, langsam reduziert, um das Risiko von Infektionen und Malignitäten zu verringern. Im Allgemeinen wird eine Kombination aus mehreren, niedrig dosierten, immunsuppressiv wirksamen Substanzen benutzt, um so die Wirksamkeit zu steigern und unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen zu minimieren.
Die hierbei primär eingesetzten Präparate sind in Tab. 1 dargestellt. Eine optimale immunsuppressive Therapie nach allogener Nierentransplantation ist noch nicht etabliert. In den USA werden ungefähr 85 % der Patienten primär auf eine Kombination aus Tacrolimus und Mykophenolsäure mit (58 %) oder ohne Steroide (42 %) eingestellt. In vielen Fällen, vor allem bei Patienten mit hohem immunologischen Risiko (immunisierte Patienten, Zweittransplantation etc.), wird diese immunsuppressive Dauertherapie durch eine nur perioperativ verabreichte Induktionstherapie mit gegen T-Zellen gerichteten Präparaten ergänzt.
Tab. 1
Immunsuppressive Medikamente in der Nierentransplantation.
Wirkstoff
Wirkmechanismus
Pharmakokinetik
Nebenwirkungen
Kortikosteroide
- Agonismus am Kortikoidrezeptor, in hohen Dosen auch rezeptorunabhängige Wirkung
- Inhibition der Produktion von Zytokinen und vasoaktiven Substanzen durch Regulation von Transkriptionsfaktoren
- Gute orale Bioverfügbarkeit
- Kurze Plasmahalbwertszeit (60–180 min)
- Lange biologische Halbwertszeit (18–36 h)
- Elimination via hepatischer Konjugation und renaler Elimination inaktiver Metabolite
- Katarakt
- Aseptische Knochennekrose
- Hyperglykämie
- Hyperlipidämie
- Psychiatrische Veränderungen
- Gastrointestinale Ulzerationen
- Gewichtszunahme
- Wachstumsretardierung
- Myopathie
Calcineurininhibitoren
(CNI: Cyclosporin A, Tacrolimus)
- Bindung an Immunophiline, die wiederum Calcineurin binden
- Calcineurinunabhängige Blockade intrazellulärer T-Zell-Signalwege
Cyclosporin A:
- Bindung an Erythrozyten und Lipoproteine
- Metabolisierung über CYP3A4 (Cytochrome-P450-Familie) in der Leber → hohe Variabilität der Enzymaktivität und multiple Interaktionen
- Halbwertszeit 19 h
- Ausscheidung über die Galle
- Tacrolimus:
- Ebenfalls hoch variable Adsorption und Bioverfügbarkeit
- Bindung an Erythrozyten
- Metabolisierung über CYP3A4
Allgemein:
- Enges therapeutisches Fenster
- Messung von Cyclosporin A oder Tacrolimus-Talspiegeln
- Nephrotoxizität
- Hyperkaliämie
- Renal tubuläre Azidose
- Hypertonie
- Hyperurikämie
- Hyperlipidämie
- Tremor
- Glukoseintoleranz
- Gingivahyperplasie
- Thrombotische Mikroangiopathie
Mykophenolate
(Mycophenolat Mofetil, MMF; „enteric coated“ Mykophenolsäure EC-MPA)
Reversible Inhibition der Inosin Monophosphat Dehydrogenase (IMPDH) → inhibiert die De-novo-Synthese von Guanosinmonophosphat (GMP)
- Rasche gastrointestinale Absorption
- Enterohepatische Zirkulation
- Hepatische Metabolisierung
- Kein etabliertes therapeutisches Drugmonitoring
- Gastrointestinale Beschwerden
- Knochenmarksuppression (Leukopenie)
Azathioprin
- Metabolisierung in der Leber zu 6-Mercaptopurin → Wirkung als Antimetabolit
- Proliferationshemmung aktivierter T- und B-Zellen
- Allopurinol erhöht aktiven Metaboliten Thioionosinsäure
- Knochenmarksuppression
- Erhöhtes Tumorrisiko, vor allem Hautkrebs
- Hepatotoxizität
- Haarausfall
m-TOR-Inhibitoren
(Sirolimus, Everolimus)
- Bindung an Immunophilin FKBP12
- Hemmung der Zytokinrezeptor-vermittelten Signaltransduktion und Zellproliferation
- Schlechte orale Bioverfügbarkeit
- Hohe intra-/interindividuelle Variabilität
- Lange Halbwertszeit von Sirolimus (ca. 62 h)
- Metabolisierung über CYP3A4 → multiple Interaktionen
- Enges therapeutisches Fenster → therapeutisches Spiegelmonitoring nach Talspiegeln
- Hyperlipidämie
- Leukopenie
- Orale Ulzerationen
- Reduzierte Testosteronspiegel
- Pneumonitis
- Diarrhoe
- Proteinurie
- Verzögerte Ausheilung eines akuten Tubulusschadens
- Thrombotische Mikroangiopathie
Belatacept
- Fusionsprotein, das an CD80 und CD86 auf antigenpräsentierenden Zellen bindet
- Nur intravenöse Verabreichung
- Erhöhtes Risiko akuter Rejektionen im Vergleich zu Cyclosporin A
- Besseres metabolisches Risikoprofil
- Erhöhtes Risiko für Posttransplantationslymphome bei EBV-negativen Patienten
- Anämie
- Leukopenie
- Gastrointestinale Beschwerden
- Hypo-/Hyperkaliämie
Die Elite-Symphonie-Studie konnte zeigen, dass eine Immunsuppression mit einer Induktionstherapie aus Interleukin-2-Rezeptorantagonisten (Daclizumab) gefolgt von einer Erhaltungstherapie aus Tacrolimus, Mycophenolat Mofetil (MMF) und Prednisolon einer Therapie ohne Induktionsbehandlung bzw. mit Cyclosporin oder Sirolimus anstatt Tacrolimus hinsichtlich Transplantatfunktion und Transplantatüberleben überlegen ist (Ekberg 2007). Letztendlich wird die Immunsuppression jedoch je nach Komorbiditäten, immunsuppressiver Effektivität bzw. Nebenwirkungen und Komplikationen im Verlauf bei jedem Patienten individuell angepasst werden. Aufgrund der Komplexität dieser Abwägungen sollte die Einstellung der Immunsuppression nach Nierentransplantation nur spezialisierten Transplantationszentren überlassen werden.
Literatur
Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, Vitko S, Nashan B, Gurkan A et al (2007) Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med 357(25):2562–2575CrossRefPubMed
Opelz G (1997) Impact of HLA compatibility on survival of kidney transplants from unrelated live donors. Transplantation 64(10):1473–1475CrossRefPubMed