DGIM Innere Medizin
Autoren
Anja Mühlfeld

Nierentransplantation: Rekurrenz der Grunderkrankung

Bei der Nierentransplantation handelt es sich um eine Behandlung einer Erkrankung (der dialysepflichtigen Niereninsuffizienz), nicht um eine Heilung. Deshalb kann durch die Nierentransplantation zwar die Nierenfunktion weitgehend wieder hergestellt werden, dies führt aber nicht zwangsläufig dazu, dass die Grunderkrankung des Patienten, die zur terminalen Niereninsuffizienz geführt hat, nicht mehr besteht. Die beiden führenden Ursachen der terminalen Niereninsuffizienz sind Diabetes mellitus und Glomerulonephritiden. Beide Erkrankungen können auch im Nierentransplantat wieder auftreten und zu einer Funktionsverschlechterung bzw. einem Transplantatverlust führen. Aber auch das de novo-Auftreten einer Glomerulonephritis oder eine neu diagnostizierter Diabetes mellitus nach Nierentransplantation (NODAT – „new onset diabetes mellitus after transplanation“) können das Transplantat beeinflussen.

Definition und Einleitung

Bei der Nierentransplantation handelt es sich um eine Behandlung einer Erkrankung (der dialysepflichtigen Niereninsuffizienz), nicht um eine Heilung. Deshalb kann durch die Nierentransplantation zwar die Nierenfunktion weitgehend wieder hergestellt werden, dies führt aber nicht zwangsläufig dazu, dass die Grunderkrankung des Patienten, die zur terminalen Niereninsuffizienz geführt hat, nicht mehr besteht. Die beiden führenden Ursachen der terminalen Niereninsuffizienz sind Diabetes mellitus und Glomerulonephritiden. Beide Erkrankungen können auch im Nierentransplantat wieder auftreten und zu einer Funktionsverschlechterung bzw. einem Transplantatverlust führen. Aber auch das de novo-Auftreten einer Glomerulonephritis oder eine neu diagnostizierter Diabetes mellitus nach Nierentransplantation (NODAT – „new onset diabetes mellitus after transplanation“) können das Transplantat beeinflussen.

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie der einzelnen Erkrankungen, die im Transplantat rekurrieren können, ähnelt den Mechanismen der Krankheitsentstehung in den Eigennieren. Allerdings bestehen bei einigen Erkrankungen auch substanzielle Unterschiede, wie z. B. bei einer Rekurrenz eines nephrotischen Syndroms bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz im Rahmen eines kongenitalen nephrotischen Syndroms. Die Ursache dieser Grunderkrankung ist ein Gendefekt mit einer fehlenden Expression von Nephrin, einem Protein der glomerulären Schlitzmembran. Nach erfolgter Nierentransplantation kann es bei den betroffenen Patienten zu einer Antikörperbildung gegen das nach Transplantation nun erstmals exprimierte Neoantigen kommen. Eine ähnliches Phänomen ist beim Auftreten einer Anti-GBM-Erkrankung bei Patienten mit Alport-Syndrom bekannt, die Antikörper gegen die α-Kette des Typ IV-Kollagens der Transplantatniere entwickeln können.

Epidemiologie

Die Wahrscheinlichkeit einer Rekurrenz der Grunderkrankung steigt mit der Dauer der Nierentransplantation an. In einer Analyse des US Renal Allograft Disease Registry zeigte sich eine Prävalenz der Rekurrenz einer Glomerulonephritis von 3 % nach 2 Jahren, 10 % nach 5 Jahren und von fast 20 % 8 Jahre nach Nierentransplantation (Hariharan et al. 1999). Allerdings erfordert die Diagnose der Rekurrenz einer Glomerulonephritis zwingend eine histologische Diagnosesicherung der Erkrankung in den Eigennieren und im Transplantat. Häufig ist jedoch bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz die Grunderkrankung nicht bioptisch gesichert. Auch wird nicht bei allen Patienten mit Abnahme der Transplantatfunktion und Proteinurie eine histologische Diagnosesicherung durchgeführt, so dass die wahre Inzidenz der Rekurrenz der Grunderkrankung nicht bekannt ist und sicherlich in der Literatur eher unterschätzt wird.
Eine Rekurrenz der Grunderkrankung hat einen großen Einfluss auf das Transplantatüberleben. Patienten mit einer Rekurrenz einer Glomerulonephritis im Transplantat haben beispielweise ein doppelt so hohes Risiko des Transplantatverlustes wie Patienten ohne Rekurrenz (Briganti et al. 2002).

Klinik und Diagnostik

Ähnlich wie bei der Erkrankung der Eigennieren sind ein Abfall der Transplantatfunktion sowie die Entwicklung einer signifikanten Proteinurie und/oder Hämaturie die wesentlichen klinischen Manifestationen einer Rekurrenz der Grunderkrankung. Leider treten diese laborchemischen Veränderungen bei einer Vielzahl von pathologischen Veränderungen im Transplantat auf, so dass sie keine Differenzialdiagnose erlauben (s. Kap. Nierentransplantation: Chronische Transplantatschädigung). Aus diesem Grunde ist zur Diagnosestellung einer Rekurrenz der Grunderkrankung im Transplantat in den meisten Fällen eine Transplantatnierenbiopsie notwendig. Mittels der Histologie kann eine Rekurrenz bestätigt werden und andere Differenzialdiagnose ausgeschlossen werden. Mit Hilfe der Histologie können aber auch prognostische Aussagen hinsichtlich des Transplantatüberlebens oder einer potentiellen Retransplantation gemacht werden. Hierzu ist eine volle histologische Evaluation der Nierenbiopsie inklusive Lichtmikroskopie, Immunhistochemie und Elektronenmikroskopie notwendig. Gelegentlich ist auch eine rein klinische/laborchemische Diagnostik ausreichend, wie z. B. bei der Rekurrenz einer thrombotischen Mikroangiopathie. Allerdings wird auch in solchen Fällen häufig eine bioptische Diagnosesicherung angestrebt, auch um durch Einschätzung des Schweregrades der Veränderungen eine Prognoseabschätzung treffen zu können.
Das Muster an renalen und extrarenalen Manifestationen der Grundkrankheit ähnelt sich häufig bei der primären Erkrankung und der Rekurrenz im Transplantat. So kann z. B. auch bei einer Rekurrenz einer thrombotische Mikroangiopathie eine Thrombozytopenie und Hämolyse auftreten oder es bei der Rekurrenz einer Wegener-Granulomatose zu extrarenalen Vaskulitismanifestationen kommen. Eine serologische Diagnostik kann in manchen Fällen hilfreich sein, z. B. beim Nachweis von Anti-GBM-Antikörpern beim Goodpasture-Syndrome. In anderen Fällen, wie bei der Lupusnephritis, liegt aber keine direkte Assoziation von Antiköpertiter und Krankheitsaktivität vor.

Differenzialdiagnostik

Nahezu alle Formen der Glomerulonephritis können nach Nierentransplantation rekurrieren. Die Differenzialdiagnostik der verschiedenen Erkrankung ist klinisch wichtig, um das therapeutische Vorgehen festzulegen. Rekurrente und de novo-Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, hypertensive Schädigung, aber auch immunologische Erkrankungen wie die Transplantatglomerulopathie können durch eine Verschlechterung der Transplantatfunktion bzw. die Entwicklung einer Hypertonie, Proteinurie oder Mikrohämaturie in Erscheinung treten. Hinsichtlich des klinischen Erscheinungsbildes sind die unterschiedlichen Differenzialdiagnosen demzufolge nicht voneinander zu unterscheiden, ziehen jedoch z. T. deutlich andere Formen der Therapie mit sich (Tab. 1).
Tab. 1
Differenzialdiagnosen der Rekurrenz einer Glomerulonephritis
Diagnose
Frequenz und Zeitpunkt des Auftretens
Klinische Manifestationen
Labor
Histologische Merkmale
Therapie
Rekurrenz einer Glomerulonephritis
Häufig, variabel (Tage bis Jahre)
Proteinurie, Hämaturie, Nierenfunktionsverschlechterung, Hypertonie
 
Wie primäre GN
Spezifisch je nach GN, Antiprogressionsstrategien
De novo-Glomerulonephritis
Selten, variabel, häufig später als Rekurrenz
Proteinurie, Hämaturie, Nierenfunktionsverschlechterung, Hypertonie
 
Wie primäre GN
Spezifisch je nach GN, Antiprogressionsstrategien
Chronische Allograftnephropathe/IF/TA
Sehr häufig, Zunahme der Inzidenz mit der Zeit
Proteinurie, Hämaturie, Nierenfunktionsverschlechterung, Hypertonie
 
Tubulointerstitielle Fibrose, arterioläre Hyalinose, Transplantatglomerulopathie
Antiprogressionsstrategien, CNI-Minimierung oder CNI-Eliminierung
Transplantatpyelonephritis
Selten, häufiger im frühen Stadium nach Transplantation
Fieber, Leukozyturie, Nierenfunktionsverschlechterung
Leukozytose, CRP-Erhöhung, positive Blut- und Urinkulturen
Infiltration mit neutrophilen Granulozyten
Antibiotische Therapie
Polyomavirusnephropathie
Selten, meist nach 3–12 Monaten
Nierenfunktionsverschlechterung, Decoy-Zellen im Urin
Positive PCR für BK-Virus in Plasma und Urin
Tubulitis mit Atypien und Einschlüssen der Tubulusepithelzellen, Glomeruli unverändert
Minimierung der Immunsuppression
Akute Rejektion
Häufig, meistens im 1. Jahr
Nierenfunktionsverschlechterung, Oligurie
Unspezifisch
Tubulitis ± Vaskulitis
Verstärkung der Immunsuppression
Nierentumoren /PTLD
Selten, zu jedem Zeitpunkt
Nierenfunktionsverschlechterung, Nierentumor
Anämie, LDH↑, EBV-positiv
Atypische Zellen, Mitosen, Monoklonalität
Minimierung der Immunsuppression, Chemotherapie, mTOR-Inhibitoren
Fast alle Erkrankungen, die zu einer terminalen Niereninsuffizienz führen, können eine Rekurrenz im Transplantat zeigen. Allerdings variiert die Häufigkeit einer Rekurrenz und deren klinische Bedeutung hinsichtlich eines Transplantatverlustes deutlich zwischen den einzelnen Erkrankungsentitäten (Tab. 2).
Tab. 2
Rekurrenz der Grunderkrankung: Frequenz, Verlauf, Therapie
Erkrankung
Besonderheiten
Rekurrenzrate
Transplantatverlust
Therapie
IgA-Nephropathie und Purpura Schönlein-Hennoch
Klinischer Verlauf: variabel
30–40 %, Anstieg der Frequenz bei langem Follow-up, 30–60 % histologische Rekurrenz
16–33 %, selten Transplantatverlust innerhalb der ersten 3 Jahre, Risiko des Transplantatverlustes ca. 10 % innerhalb von 10 Jahren nach Transplantation
Keine spezifische Therapie etabliert, supportiv, ACE-Hemmer/Angiotensinrezeptorblocker bei Proteinurie
De novo-membranöse Glomerulonephritis in 2–15 % der Transplantatempfänger, spontane Remissionen selten
10–30 %, histologische Rekurrenz u. U. höher
Bis zu 50 %, hohes Risiko für Transplantatverlust bei vorherigem Transplantatverlust durch Rekurrenz
Keine spezifische Therapie etabliert, supportiv, ACE-Hemmer/Angiotensinrezeptorblocker bei Proteinurie
Fokal-segmentale Glomerulonephritis
Typischerweise frühe Rekurrenz (innerhalb des ersten Monats); ursächlich zirkulierendes Plasmaprotein (50 kDa), das an IgG gebunden ist
20–30 % im ersten Transplantat, >75 % bei Zweittransplantation nach Transplantatverlust durch Rekurrenz
40–50 %
Plasmaseparation, Immunadsorption, Rituximab, Ansprechen ca. 50 % bei Beginn innerhalb von 14 Tagen nach Symptombeginn, kein Effekt einer prophylaktischen Plasmaseparation vor Transplantation
Glomeruläre Ablagerung von Immunkomplexen, z. B. bei Hepatitis C
20–30 %
30–40 %
Therapie der Grundkrankheit (unter Umständen vor NTX bei Hepatitis C), Ribaverin Monotherapie nicht erfolgversprechend, Rejektionsrisiko unter Interferon
Langsamer Krankheitsverlauf, häufig erst später Transplantatverlust, assoziiert mit männlichem Geschlecht, hoher Proteinurie, histologische Halbmondbildung
80 %
20 %
Keine spezifische Therapie etabliert, supportiv, ACE-Hemmer/Angiotensinrezeptorblocker bei Proteinurie
Unterschiedlicher Mechanismus des Nierenfunktionsverlustes zwischen primärer Erkrankung (Genmutation mit fehlender Nephrinexpression) und NTX-Verlust (Antikörperbildung geben Nephrin) durch membranöse GN-ähnliches Bild
?
?
Unter Umständen cyclophosphamidbasierte Therapie (?)
ANCA-assoziierte pauci-immune Vaskulitis
Reduzierte Relapse-Rate nach Transplantation im Vergleich zu Patienten an Dialyse
10–20 %
20–50 %
Cyclophosphamidbasierte Therapie, wie bei Primärerkrankung, ca. 70 % Remissionsinduktion
Selten Rekurrenz bei Anti-GBM-Antikörpern unterhalb der Nachweisgrenze; de novo-Anti-GBM-Erkrankung bei Patienten mit NTX bei Alport-Syndrom (Antikörperbildung bei Neoantigenexposition (α-Kette des Typ-IV-Kollagens)
<5 %
50 %
Behandlung wie Primärerkrankung (Steroide, Cylcophosphamid, Plasmaseparation)
Lupus Nephritis
Rekurrenz im Durchschnitt nach 3,1 Jahren, Verlauf günstiger als bei primärer Erkrankung, Lupusnephritis Klasse II am häufigsten, Antikörper und Komplement nicht prediktiv für Rekurrenz
1–30 %
Selten
Keine spezifische Therapie etabliert, supportiv, ACE-Hemmer/Angiotensinrezeptorblocker bei Proteinurie
Auftreten eines medikamenten-induziertes HUS meist innerhalb der ersten 2 Wochen nach Therapiebeginn
Medikamentenassoziiertes HUS: 28 %;
Medikamenten-assoziiertes HUS: 70 % nach 1 Jahr
Medikamentenassoziiertes HUS: Absetzen auslösender Medikamente, ggf. Plasmaseparation
aHUS bei Mutationen im Komplementsystem oder bei Komplementregulatoren, eventuell Mutationsanalyse vor Transplantation; Rekurrenz meist innerhalb der ersten 6 Monate
Diarrhoe-assoziiertes HUS: Rekurrenz selten
Atyp. HUS: 50 % Transplantatverlust nach 1 Jahr, fast 100 % nach 5 Jahren, besser unter Eculizumab?
Atypisches HUS: Plasmaseparation, Plasmainfusion, Eculizumab
Atyp. HUS: Rekurrenz in >50 % (Faktor-I/H-Mutationen >80 %, MCP-Mutationen ca. 20 %)
62 % 1-Jahres-Transplantatüberleben, 47 % 5-Jahres-Transplantatüberleben
Keine Daten
Keine Daten
Keine spezifische Therapie etabliert, supportiv, ACE-Hemmer/Angiotensin-Rezeptorblocker bei Hypertonie
Amyloidose / Leichtkettenerkrankung / Immunotaktoide Glomerulopathie
AL-Amyloidose: Rekurrenz bei fehlender Kontrolle der Grunderkrankung
Rekurrenz bei Mittelmeerfieber bei ca. 5 %, bei rheumatoider Arthritis ca. 10 % nach 5 Jahren
 
AL-Amyloidose: Chemotherapie
AA-Amyloidose: Rekurrenz je nach Kontrolle der Grundkrankheit (z. B. familiäre Mittelmeerfieber, rheumatoide Arthritis)
Häufige Rekurrenz der Leichtketten-nephropathie nach NTX
AA-Amyloidose: Therapie der Grunderkrankung
Immunotaktoide Glomerulopathie: 50 % Rekurrenz
Leichtkettenephropathie: NTX nur nach Chemotherapie mit Stammzelltransplantation
Diabetes mellitus
Kardiovaskuläre Komplikationen stehen klinisch im Vordergrund
25 % klinischer Rekurrenz nach 6 Jahren, Auftreten teils schon nach 3 Jahren; ähnlicher Verlauf bei präexistentem und de novo-Diabetes mellitus
?
Blutzuckerkontrolle, Kontrolle kardiovaskulärer Risikofaktoren
Primäre Hyperoxalurie
Autosomal-rezessiver Defekt der hepatischen Glyoxylataminotransferase
Häufige Rekurrenz bei alleiniger Nierentransplantation
<50 % Transplantatüberleben nach 8 Jahren bei alleiniger NTX
Kombinierte Leber- und Nierentransplantation
X-chromosomal vererbter Defekt der lysosomalen α-Galaktosidase
In der Literatur beschrieben, Inzidenz nicht bekannt
Selten unter Enzymersatztherapie
Therapie mit rekombinanter α-Galaktosidase
Viruserkrankungen
Hepatitis B und C assoziierte MPGN oder MN
  
Risikoreduktion einer Hepatitis-assoziierten GN durch antivirale Therapie vor Transplantation
Polyomavirusnephropathie
  
Polyomavirusnephropathie: Prävention der Reinfektion durch Verzögerung der Retransplantation >1 Jahr und Nephroureterektomie des Transplantates, Reduktion der Immunsupression bei Rekurrenz der PVN

Therapie

Die Therapie einer Rekurrenz der Grunderkrankung im Nierentransplantat besteht aus einer Basistherapie der Progressionshemmung der Nierenerkrankung und, falls möglich, in einer spezifischen Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung. Im Rahmen der supportiven Therapie zur Progressionshemmung steht die Kontrolle des Blutdrucks mit einer Absenkung auf Werte ≤130/80 mmHg im Vordergrund. Bei einer bestehenden Proteinurie sollten hierfür bevorzugt Medikamente, die das Renin-Angiotensin-System hemmen, eingesetzt werden. Zusätzlich kann bei Dyslipidämie eine Statintherapie in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten auf eine strikte Nikotinkarenz hingewiesen werden.
Bezüglich einer spezifischen Therapie einer Rekurrenz der Grunderkrankung ist die Datenlage dünn. In den meisten Fällen beziehen sich die Empfehlungen auf kleine Fallserien oder Fallberichte bzw. auf eine Extrapolation der Therapieverfahren bei Erkrankung der Eigennieren (für Details der einzelnen Erkrankungen s. Tab. 2).
Literatur
Briganti EM, Russ GR, McNeil JJ, Atkins RC, Chadban SJ (2002) Risk of renal allograft loss from recurrent glomerulonephritis. N Engl J Med 347:103–109PubMedCrossRef
Hariharan S, Adams MB, Brennan DC et al (1999) Recurrent and de novo glomerular disease after renal transplantation: a report from Renal Allograft Disease Registry (RADR). Transplantation 68:635–664PubMedCrossRef