DGIM Innere Medizin
Autoren
Annkristin Heine und Peter Brossart

Nierenzellkarzinom

Das Nierenzellkarzinom ist ein vom Nierenparenchym ausgehender maligner Tumor, der ca. 2–3 % aller bösartigen Erkrankungen des Erwachsenen ausmacht. Es ist im Frühstadium symptomarm bzw. symptomlos. Aufgrund des breiten Einsatzes bildgebender Verfahren werden derzeit mehr als 50 % aller Nierenzellkarzinome zufällig und diese somit meist in frühen Stadien entdeckt. Neben einer sorgfältigen Anamnese und körperlichen Untersuchung sollten eine Laboruntersuchung des Blutes sowie eine Urinuntersuchung erfolgen. Meist wird an bildgebenden Verfahren zunächst eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens und der Nieren durchgeführt, später auch CT und MRT. Die Einteilung erfolgt nach dem TNM-System. Die operative Entfernung des Tumors stellt die einzige kurative Option bei der Behandlung des Nierenzellkarzinoms dar. Das Nierenzellkarzinom ist ein wenig strahlenempfindlicher Tumor und eine primäre Strahlentherapie spielt beim Nierenzellkarzinom somit keine essenzielle Rolle. In den letzten Jahren hat sich die Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms aufgrund der Zulassung zahlreicher neuer Substanzen (Multikinaseinhibitoren, selektive Angiogenesehemmer, mTOR-Inhibitoren), die oftmals zu einer deutlichen Verlängerung des progressionsfreien Überlebens führen, stark gewandelt. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate liegt in Deutschland zwischen 65 und 75 %, diese ist abhängig vom Stadium bei Erstdiagnose und dem histologischen Subtyp.

Definition

Das Nierenzellkarzinom (NCC) ist ein vom Nierenparenchym ausgehender maligner Tumor, der ca. 2–3 % aller bösartigen Erkrankungen des Erwachsenen ausmacht. Es entspricht dem siebthäufigsten Tumor des Mannes und dem neunthäufigsten Tumor der Frau (Rini et al. 2009).

Epidemiologie

Die Inzidenz des Nierenzellkarzinoms war bis Mitte der 1990er-Jahre steigend und zeigt sich nun seit einigen Jahren konstant. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei Männern zwischen 65 und 70 Jahren, bei Frauen über 70 Jahre. Männer sind etwa 1,5-mal häufiger betroffen. Das Nierenzellkarzinom tritt in den Industrieländern häufiger auf. Neben genetischen Risikofaktoren wie dem von-Hippel-Lindau-Syndrom (Prädisposition für ein klarzelliges Nierenzellkarzinom) und dem Birt-Hogg-Dubé-Syndrom (Prädisposition für ein chromophobes Nierenzellkarzinom) (Linehan et al. 2009) gibt es erworbene Risikofaktoren (Cho et al. 2011). Hierzu zählen aktiver und passiver Nikotinkonsum, Adipositas, chronische Niereninsuffizienz, arterielle Hypertonie, auch eine antihypertensive Therapie, die berufliche Exposition gegenüber halogenierten Kohlenwasserstoffen sowie eine langjährige Röntgenbestrahlung.

Pathophysiologie

Die Angiogenese spielt eine entscheidende Rolle beim Wachstum und Überleben von Tumoren beim Menschen. Dieser Vorgang wird durch ein Gleichgewicht von proangiogenetischen (z. B. „vascular endothelial growth factor“ (VEGF), „platelet-derived growth factor“ (PDGF) und „fibroblast growth factor“ (FGF) und antiangiogenetischen Faktoren (z. B. Angiostatin, Endostatin und Thrombospondin) gesteuert. VEGF ist der stärkste proangiogenetische Faktor, der in fast allen soliden Tumoren überexprimiert wird. Aufgrund einer Mutation im von Hippel-Lindau Gen, die vor allem beim klarzelligen Nierenzellkarzinom sowie hereditären Formen auftritt, kommt es in der Folge zu einer Akkumulation von hypoxieinduzierenden Faktoren (HIF), die zu einer Hochregulation dieser Wachstums- und proangiogenetischen Faktoren führen. Es sind mehrere chromosomale Abnormalitäten identifiziert worden, die mit den verschiedenen histologischen Subtypen des Nierenzellkarzinoms vergesellschaftet sind. Die Signaltransduktionswege von HIF und „mammalian target of rapamycin“ (mTOR) sind vor allem beim klarzelligen und papillären Typ-II-Nierenzellkarzinom entscheidend, der Signaltransduktionsweg von c-KIT-RAF-MEK-ERK beim chromophoben Nierenzellkarzinom und der Signaltransduktionsweg von cMet-RAF-MEK-ERK beim papillären Typ-I- und translozierten Nierenzellkarzinom. All diese Signaltransduktionswege können als potenzielle Zielstrukturen für die neuen zielgerichteten Substanzen zur Verfügung stehen.

Klinik

Das Nierenzellkarzinom ist im Frühstadium symptomarm bzw. symptomlos. Aufgrund des breiten Einsatzes bildgebender Verfahren wie Ultraschall, Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) werden derzeit mehr als 50 % aller Nierenzellkarzinome zufällig und diese somit meist in frühen Stadien entdeckt. Bei der Diagnose weisen ca. 45 % der Patienten einen lokalisierten Tumor und jeweils ca. 25 % einen lokal fortgeschrittenen bzw. einen metastasierten Tumor auf.
Fortgeschrittene Tumoren können neben einer Makrohämaturie auch Flankenschmerzen, eine palpable Raumforderung oder eine neu aufgetretene Varikozele aufweisen. Zudem können allgemeine Krankheitssymptome wie Gewichtsabnahme, Müdigkeit und Anämie auftreten. Darüber hinaus können sich paraneoplastische Syndrome wie eine Polyzythämie, unklares Fieber, Neuropathie oder Hyperkalzämie manifestieren. Viele Nierenzellkarzinome bleiben jedoch über lange Zeit asymptomatisch. Beim Auftreten von Metastasen kann es je nach Lokalisation zu Knochenschmerzen bei Skelettbefall, Erhöhung der Cholestase- oder Leberparameter bei hepatischen Filiae, Husten und Dyspnoe bei Lungenbeteiligung oder neurologischen Ausfällen bei zerebraler Manifestation kommen.

Diagnostik

Neben einer sorgfältigen Anamnese und körperlichen Untersuchung sollten eine Laboruntersuchung des Blutes sowie eine Urinuntersuchung inklusive 24-Stunden-Sammelurin erfolgen, siehe auch Tab. 1. Meist wird an bildgebenden Verfahren zunächst eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens und der Nieren durchgeführt. Im Anschluss sollte bei hochgradigem Verdacht auf ein Nierenzellkarzinom ein CT des Abdomens mit Kontrastmittel zur Bestätigung erfolgen. Ein MRT des Abdomens kann ggf. zusätzliche Informationen bezüglich der lokalen Ausbreitung oder bei der Frage nach venösen Tumorthromben ergeben und ist außerdem indiziert bei Patienten, bei denen die Gabe von CT-Kontrastmittel z. B. aufgrund einer Jodallergie oder Niereninsuffizienz kontraindiziert ist.
Tab. 1
Diagnostik des Nierenzellkarzinoms
Laboruntersuchung
Blutbild, Kreatinin, Laktatdehydrogenase (LDH), Elektrolyte, Leberparameter, Albumin, C-reaktives Protein (CRP), Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), Gerinnung
Urinuntersuchung
Urinstatus, Kreatininclearance
Ultraschall-Abdomen/Nieren
1. Wahl bei Verdacht auf Nierenzellkarzinom
CT-Thorax/Abdomen mit Kontrastmittel (bei normaler glomerulärer Filtrationsrate)
1. Wahl zur Befundbestätigung (CT-Abdomen) und zur Ausbreitungsdiagnostik (CT-Thorax/Abdomen)
Magnetresonanztomographie
Bei Kontraindikationen für CT
Skelettszintigraphie
Initial nur bei Verdacht auf Metastasen
CT-Schädel
Initial nur bei Verdacht auf Metastasen
Im zweiten Schritt sollte dann, wenn noch nicht erfolgt, eine Ausbreitungsdiagnostik mittels CT-Thorax und -Abdomen inklusive des kleinen Beckens, alternativ ein MRT, erfolgen. Ohne spezifischen Verdacht auf Metastasen ist initial die Durchführung einer Knochenszintigraphie oder eines Schädel-CT nicht obligat. Das PET-CT gehört nicht zur Standarddiagnostik des Nierenzellkarzinoms.
Eine Biopsie von Metastasen ist nur indiziert, wenn das weitere therapeutische Vorgehen vom histologischen Ergebnis beeinflusst wird, wie etwa vor lokal ablativen Verfahren oder vor Einleitung einer systemischen Therapie bei primär metastasierter Erkrankung. Vor einer chirurgischen Sicherung der Diagnose durch Freilegung der Niere ist eine Biopsie hingegen nicht erforderlich. Die durchzuführende Diagnostik ist in Tab. 1 dargestellt.

Histologie

Histologisch werden die folgenden Subtypen des Nierenzellkarzinoms unterschieden (Cohen und McGovern 2005):
  • Klarzellig (70–90 %)
  • Papillär (10–15 %)
  • Chromophob (2–6 %)
  • Ductus-Bellini-Karzinom (0,5–1 %)
  • Onkozytom 2–5 %, metastasiert nicht und hat eine gute Prognose.

Stadieneinteilung

Die Einteilung erfolgt nach dem TNM-System (Tab. 2). T1- und T2-Tumoren sind auf die Niere beschränkt, T3-Tumoren dehnen sich auf den Hilus und das perinephritische Gewebe aus. Die Metastasierung erfolgt primär in die regionalen Lymphknoten im Bereich des Nierenhilus sowie in die paraaortalen, parakavalen und retroperitonealen Lymphknotenstationen. Fernmetastasen finden sich vor allem in der Lunge (60 %), im Knochen (40 %), in der Leber (30 %) und im zentralen Nervensystem (10 %).
Tab. 2
Stadieneinteilung des Nierenzellkarzinoms nach TNM und UICC
T1
T1a
T1b
Tumor begrenzt auf die Niere und ≤7 cm
Tumor 4 cm oder weniger in größter Ausdehnung
Tumor mehr als 4–7 cm in größter Ausdehnung
T2
T2a
T2b
Tumor begrenzt auf die Niere
Tumor begrenzt auf die Niere und 7–10 cm
Tumor begrenzt auf die Niere, aber >10 cm
T3
T3a
T3b
T3c
Tumor infiltriert das umliegende Gewebe nicht über die Gerota-Faszie hinaus
Tumor infiltriert die Nebenniere oder das perirenale Gewebe
Tumor infiltriert die Nierenvene oder die Vena cava inferior bis unterhalb des Zwerchfells
Tumor infiltriert die Vena cava inferior oberhalb des Zwerchfells
T4
Tumor infiltriert über die Gerota-Faszie hinaus
N0
N1
N2
N3
Keine Lymphknotenmetastase
Metastasen in einem Lymphknoten (<2 cm)
Metastasen in mehr als einem Lymphknoten (>2 cm bis 5 cm)
Metastasen in mehr als einem Lymphknoten (>5 cm)
M0
M1
Keine Fernmetastasen
Fernmetastasen
Stadium I
T1 N0 M0
Stadium II
T2 N0 M0
Stadium III
T3 N0 M0, T1–3 N1 M0
Stadium IV
T4 jedes N M0, jedes T jedes N M1

Prognose-Scores bei lokalisiertem und metastasiertem Nierenzellkarzinom

Das Nierenzellkarzinom kann einen sehr variablen Verlauf nehmen. Im lokalisierten Stadium spielen die Tumorgröße und der histologische Subtyp eine entscheidende Rolle. Zwei verschiedene Systeme können zur Analyse des Progressionsrisikos im lokalisierten Stadium eingesetzt werden: der „Stage Size Grade and Necrosis“(SSIGN)-Score (Leibovich et al. 2003) und das „UCLA-Integrated Staging System“ (UISS) (Patard et al. 2004). Bei Erstdiagnose im T1- und T2-Stadium können mehr als 50 % der Patienten unter kurativem Ansatz operiert werden. Die Langzeitprognose ist bei diesem Patientenkollektiv sehr gut mit Heilungsraten von über 90 %. Sobald Lymphknotenmetastasen vorliegen, ist die Prognose deutlich schlechter, nach fünf Jahren sind in dieser Gruppe maximal 50 % der Patienten tumorfrei. Die 5-Jahres-Überlebensraten im Stadium T3 beträgt maximal 80 %, im Stadium T4 maximal 50 %, beim Vorliegen von Fernmetastasen unter 20 %.
Auch im fortgeschrittenen Stadium wurden verschiedene Bewertungssysteme zur Risikostratifikation etabliert. Der MSKCC- oder Motzer-Score (Motzer et al. 2002) wurde in erster Linie bei Patienten, die eine Immuntherapie erhalten, validiert, diente aber später in einigen Studien in modifizierter Form auch zur Risikoeinschätzung von Patienten unter Therapie mit neuen Substanzen. Aufgrund von fünf Risikofaktoren (Karnofsky-Index <80 %, LDH >1,5-faches der Norm, Hämoglobin unter dem Normbereich, korrigiertes Kalzium über dem Normwert, Zeit von Erstdiagnose bis zum Beginn der systemischen Therapie im Rezidiv unter einem Jahr) wurden die Patienten in drei Gruppen mit guter (0 Faktoren), mittlerer (1–2 Faktoren) und schlechter Prognose (mehr als 3 Faktoren) eingeteilt. Aufgrund des Einsatzes neuer, zielgerichteter Therapien wurde der Motzer-Score zuletzt erneut modifiziert und kann nun als Heng-Kriterien (Heng et al. 2009) unter dem Einschluss von sechs Risikofaktoren angewendet werden:
  • Karnofsky-Index <80 %
  • Hämoglobin unter dem Normbereich
  • Thrombozytenzahl über dem Normwert
  • Neutrophilenzahl über dem Normwert
  • Korrigiertes Kalzium über dem Normwert
  • Zeit von Erstdiagnose bis zum Beginn der systemischen Therapie im Rezidiv unter einem Jahr.
Anhand Tab. 3 ist ersichtlich, wie stark das mediane Gesamtüberleben und das 2-Jahres-Überleben von der entsprechenden Risikogruppe abhängen.
Tab. 3
Risikostratifikation des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (Motzer-Score/Heng-Kriterien (Heng et al. 2009)
Anzahl Risikofaktoren
Risikogruppe
Mittleres Überleben
2-Jahres-Überleben (%)
0
Gut
Nicht angegeben
75
1–2
Intermediär
27 Monate
53
3–6
Schlecht
8,8 Monate
7

Differenzialdiagnostik

Neben gutartigen Tumoren des Nierengewebes wie Zysten oder Angiomyolipomen müssen seltene Tumoren wie Sarkome, Lymphome oder Metastasen anderer Tumoren ausgeschlossen werden.

Therapie

Operative Therapie

Die operative Entfernung des Tumors stellt die einzige kurative Option bei der Behandlung des Nierenzellkarzinoms dar. Als Alternativen stehen diesbezüglich die radikale und die partielle Nephrektomie zur Verfügung, beide können offen oder endoskopisch (retroperitoneoskopisch, laparoskopisch, roboterassistiert) durchgeführt werden. Der Vorteil der laparoskopischen Nephrektomie ist neben der geringeren Invasivität die reduzierte perioperative Morbidität (Nabi et al. 2010), allerdings fehlen große randomisierte Studien zur Gleichwertigkeit beider Verfahren.
Der frühere Goldstandard war die offene radikale Nephrektomie mit Resektion der Gerota-Faszie, der ipsilateralen Nebenniere und der regionalen Lymphknoten.
Die partielle Nephrektomie hat das Ziel, funktionsfähiges Nierengewebe zu erhalten. Es hat sich gezeigt, dass eine postoperative Niereninsuffizienz ein unabhängiger negativer prognostischer Faktor ist (Weight et al. 2010), sodass auch diesbezüglich der partiellen Nephrektomie der Vorzug gegenüber dem radikalen Verfahren gegeben werden sollte, solange dies onkologisch vertretbar ist.
Indikationen für eine partielle Nephrektomie sind daher neben einem T1-Stadium eine anatomische oder funktionelle Einzelniere, ein erhöhtes Risiko für eine Niereninsuffizienz aus anderer Ursache (z. B. Hypertonie, Diabetes mellitus) oder ein hereditäres Nierenzellkarzinomsyndrom (Ljungberg et al. 2010). Im Stadium T2 ist der Erfolg einer partiellen Nephrektomie von der sorgfältigen Patientenselektion und der chirurgischen Expertise abhängig.
Bei T3- und T4-Tumoren stellt die radikale Nephrektomie nach wie vor den Therapiestandard dar. In der Ära der Immuntherapie wird zudem allen Patienten in fortgeschrittenen Stadien in gutem Allgemeinzustand eine zytoreduktive Operation empfohlen (Flanigan et al. 2004). Eine laparoskopische Intervention kann auch hier erwogen werden. Die Entfernung der Nebenniere ist nur erforderlich, wenn bildmorphologisch oder intraoperativ der Verdacht auf eine Tumorinfiltration oder Metastasen besteht (Ljungberg et al. 2010). Die Resektion von Lymphknoten hat keinen Einfluss auf die Prognose (Blom et al. 2009) und wird dementsprechend nur angeraten bei Patienten mit bildgebendem oder intraoperativem Verdacht auf Tumorinfiltration zur Sicherung des TNM-Stadiums sowie bei lokalen Symptomen.

Lokale Therapieverfahren

Eine Tumorembolisation kann z. B. aufgrund eines schlechten Allgemeinzustands als palliative Maßnahme bei persistierender Makrohämaturie, wenn weder eine Operation noch eine systemische Therapie möglich scheint, indiziert sein. In Einzelfällen kann eine chirurgische Embolisation auch vor chirurgischer Resektion lokal fortgeschrittener Tumore erwogen werden.
An weiteren minimal-invasiven Maßnahmen gibt es verschiedene physikalische Verfahren zur perkutanen, gezielten Therapie unter bildgebender Kontrolle (Ljungberg et al. 2010) wie die Kryotherapie, die Radiofrequenzablation, die Lasertherapie und der hochintensive fokussierte Ultraschall. Obwohl zum Teil ein recht gutes Tumoransprechen gezeigt werden konnte, fehlen kontrollierte vergleichende Studien mit Langzeitbeobachtung, sodass diese Verfahren noch als experimentell zu werten sind.

Adjuvante und neoadjuvante Systemtherapie

Weder eine signifikante Reduktion des Rezidivrisikos noch eine Verlängerung der Überlebenszeit wurde durch eine adjuvante Therapie einheitlich erreicht. Ergebnisse aus Phase-III-Studien mit den neueren Substanzen in der adjuvanten Situation stehen aktuell noch aus, sodass aktuell keine Empfehlung für eine adjuvante Therapie außerhalb von klinischen Studien gegeben werden kann.
Aufgrund der Effektivität der neueren Systemtherapien stellt sich die Frage einer primären (neoadjuvanten) Systemtherapie mit anschließender Operation im Sinne eines Downstagings bei primär inoperablen Tumoren. Bisher liegen jedoch weder eindeutige Daten zum Nutzen einer neoadjuvanten Therapie in Bezug auf Operabilität, progressionsfreies und Gesamtüberleben noch zur Auswahl der am besten geeigneten Substanz vor.

Strahlentherapie

Das Nierenzellkarzinom ist ein wenig strahlenempfindlicher Tumor und eine primäre Strahlentherapie spielt beim Nierenzellkarzinom keine essenzielle Rolle. Eine adjuvante oder neoadjuvante Bestrahlung führt nicht zu einer Verlängerung des Überlebens, allerdings kann eine palliative Bestrahlung von Weichteil- oder Knochenmetastasen zur Schmerzreduktion oder zur lokalen Tumorkontrolle eingesetzt werden. Bei inoperablen Hirnmetastasen kann eine stereotaktische Bestrahlung erwogen werden, bei multiplen zerebralen Filiae eine Ganzhirnbestrahlung.

Metastasiertes Nierenzellkarzinom – medikamentöse Therapie

In den letzten Jahren hat sich die Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms aufgrund der Zulassung zahlreicher neuer Substanzen (Multikinaseinhibitoren, selektive Angiogenesehemmer, mTOR-Inhibitoren, Tab. 4), die oftmals zu einer deutlichen Verlängerung des progressionsfreien Überlebens führen, stark gewandelt. Dennoch ist die Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms auch weiterhin fast immer palliativ.
Tab. 4
Therapie des Nierenzellkarzinoms: verfügbare Substanzen und typische Nebenwirkungen
Substanz
Substanzklasse
Zielmoleküle
Typische Nebenwirkungen
Sunitinib
Tyrosinkinaseinhibitor
VEGF, PDGFR, Flt-3, c-KIT
Arterielle Hypertonie, Hand-Fuß-Syndrom, Diarrhoe, Asthenie, Fatigue
Sorafenib
Tyrosinkinaseinhibitor
VEGF, PDGFRB, Flt-3, c-KIT, Serin-Threonin-Kinasen/RAF
Arterielle Hypertonie, Hand-Fuß-Syndrom, Diarrhoe, ggf. Hypothyreose, hämatologische und kardiologische Nebenwirkungen im Verlauf
Axitinib
Tyrosinkinaseinhibitor
VEGFR-1/2/3
Arterielle Hypertonie, Hand-Fuß-Syndrom, Diarrhoe, Fatigue, Hypothyreose
Pazopanib
Tyrosinkinaseinhibitor
VEGFR, PDGFR, c-KIT
Hepatotoxizität, ggf. Hypothyreose, graue Haare, hämatologische und kardiologische Nebenwirkungen im Verlauf
Bevacizumab
Monoklonaler Antikörper
VEGF
Fatigue, Asthenie, Proteinurie, Hypertonie, thromboembolische Ereignisse, Perforationen im Gastrointestinaltrakt
Regorafenib*
Tyrosinkinaseinhibitor
VEGFR-1/2/3, PDGFR, TIE2
Hand-Fuß-Syndrom, Diarrhoe, Nierenversagen, Fatigue, arterielle Hypertonie, Dysphonie
Tivozanib*
Tyrosinkinaseinhibitor
VEGFR-1/2/3
Arterielle Hypertonie, Dysphonie
Temsirolimus
mTOR-Inhibitor
mTOR
Anämie, Asthenie, Hyperglykämie, Dyspnoe, Pneumonitis
Everolimus
mTOR-Inhibitor
mTOR
Infektionen, Dyspnoe, Pneumonitis
Interferon-alpha
Zytokin
 
Asthenie, Anämie, Fatigue
Interleukin-2**
Zytokin
 
Hypotonie, Fieber, Asthenie, Diarrhoe, Anämie, pulmonale Symptome, renale Symptome, neurologische Symptome, kardiale Symptome, Hautveränderungen und Infektionen
FGF „fibroblast growth factor“, mTOR „mammalian target of rapamycin“, PDGF „platelet-derived growth factor“, PDGFR „platelet-derived growth factor receptor“, VEGF „vascular endothelial growth factor“, VEGFR „vascular endothelial growth factor receptor“
*Diese Substanzen sind aktuell noch nicht für die Behandlung des Nierenzellkarzinoms zugelassen
**Interleukin-2 ist nur in den USA für die Behandlung des Nierenzellkarzinoms zugelassen
Aufgrund der neuen medikamentösen Behandlungsoptionen erhält die Mehrzahl der Patienten im Krankheitsverlauf mittlerweile eine Sequenztherapie. Bezüglich der optimalen Sequenz liegen noch keine endgültigen Daten vor, sodass sich die Substanzauswahl neben dem Nebenwirkungsprofil aktuell auch am klinischen Allgemeinzustand des Patienten richtet (Abb. 1).
Die neueren Medikamente wurden meist gegenüber Placebo oder gegenüber Interferon-alpha getestet. Aktuell werden Studien durchgeführt, in denen die verschiedenen neuen Wirkstoffe untereinander verglichen werden.

Erstlinientherapie bei guter oder intermediärer Prognose

Da manche Nierenzellkarzinome einen eher indolenten Verlauf aufweisen, kann initial eine Periode der Beobachtung erfolgen. Bezüglich des Einsatzes einer Systemtherapie haben mehrere Therapieschemata in Phase-III-Studien Effizienz gezeigt und waren Interferon-alpha (IFN-alpha) oder Plazebo bezüglich dem progressionsfreien Überleben überlegen, insbesondere sind Bevacizumab (in Kombination mit IFN-alpha), Sunitinib und Pazopanib (Sternberg et al. 2010; Motzer et al. 2007; Escudier et al. 2007a) hier zu nennen. Pazopanib und Sunitinib haben ähnliche Ansprechraten, aber ein unterschiedliches Sicherheitsprofil. Pazopanib zeigt dabei eine geringere Inzidenz von Hand-Fuß-Syndromen, Fatigue und Mukositis bei einer höheren Inzidenz von Leberwerterhöhungen, aber auch einer besseren Lebensqualität (Motzer et al. 2013a).
Sorafenib und IFN-alpha stellen Alternativen dar, wenn gegen die erstgenannten Substanzen Kontraindikationen bestehen. Interleukin-2 ist nur in den USA zugelassen und wird in Europa selten eingesetzt. Neuere Substanzen wie Tivozanib (Motzer et al. 2013b) und Axitinib waren Sorafenib in Hinblick auf das Gesamtüberleben nicht überlegen und haben keine Zulassung als Erstlinientherapie erhalten.

Erstlinientherapie bei schlechter Prognose

Die höchste Evidenz in diesem Patientenkollektiv besteht für den mTOR-Inhibitor Temsirolimus (Hudes et al. 2007). Alternativ kann auch Sunitinib eingesetzt werden.

Zweitlinientherapie

Die meisten Medikamente der Erst- sind auch in der Zweitlinientherapie wirksam, andere wurden nur bei vorbehandelten Patienten getestet. Die Therapiesequenz richtet sich hier vor allem nach der Art der Vorbehandlung und nach dem Allgemeinzustand des Patienten. Nach Applikation von Zytokinen in der Erstlinientherapie wurde für die Tyrosinkinaseinhibitoren Sorafenib, Pazopanib und Axitinib ein Ansprechen in der Zweitlinientherapie gezeigt (Sternberg et al. 2010; Escudier et al. 2007b; Rini et al. 2011). Auch für Sunitinib gibt es Daten in der Zweitlinientherapie. Die AXIS-Studie konnte eine Überlegenheit von Axitinib über Sorafenib in der Zweitlinientherapie bezüglich des progressionsfreien Überlebens, nicht aber des Gesamtüberlebens zeigen (Motzer et al. 2013c). Zudem konnte diese Studie demonstrieren, dass die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie unter Tyrosinkinaseinhibitortherapie auf ein verbessertes Ansprechen mit verlängertem Gesamtüberleben hinweisen könnte.
Nach VEGF-Therapie, die ein Großteil der Patienten in der Erstlinientherapie erhält, kann sowohl eine Therapie mit Everolimus (Motzer et al. 2008) als auch mit Axitinib (Rini et al. 2011) empfohlen werden. Auch die Umstellung von einem Tyrosinkinaseinhibitor auf einen anderen (z. B. von Sunitinib auf Sorafenib) kann in manchen Fällen zu einem Ansprechen vonseiten des Tumors führen.

Drittlinientherapie

Dieses Patientenkollektiv sollte unbedingt in klinische Studien eingeschlossen werden. Falls ein Patient bereits zwei Tyrosinkinaseinhibitoren oder Bevacizumab und einen Tyrosinkinaseinhibitor erhalten hat, kann Everolimus eingesetzt werden. Für Patienten, die eine Vorbehandlung mit VEGF-Inhibitoren (VEGFi) und einem mTOR-Inhibitor (mTORi) erhalten haben, ist die Gabe eines Tyrosinkinaseinhibitors eine Option. Eine italienische Studie konnte kürzlich zeigen, dass die Sequenz VEGFi-VEGFi-mTORi mit einem besseren Überleben assoziiert ist als die Sequenz VEGFi-mTORi-VEGFi (Iacovelli et al. 2013).

Behandlung von Patienten mit nicht klarzelligem Nierenzellkarzinom

Die meisten Daten zur palliativen Therapie des Nierenzellkarzinoms existieren für Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom als dominierende histologische Entität (Patard et al. 2005). Alle anderen Patienten mit Nierenzellkarzinom sollten wenn möglich in Studien behandelt werden. Außerhalb von Studien wird empfohlen, Patienten mit nicht klarzelligem Nierenzellkarzinom analog dem Algorithmus des klarzelligen Nierenzellkarzinoms zu behandeln. Bei diesen Patienten ist eine besonders kurzfristige Evaluation indiziert, um bei Nichtansprechen ggf. einen Substanzklassenwechsel vornehmen zu können. Basierend auf wenigen retrospektiven Studien mit kleinen Falldaten erscheint der Einsatz von Sunitinib oder Sorafenib oder ggf. Temsirolius bei Patienten mit nicht klarzelligem Nierenzellkarzinom möglich (Escudier et al. 2013; Kroeger et al. 2013).
Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom Typ II haben einen aggressiveren Verlauf und eine kürzere Lebenserwartung. Diese Subgruppe scheint auf Kinaseinhibitoren und antiangiogenetische Substanzen anzusprechen, allerdings mit niedrigeren Remissionsraten und kürzerer progressionsfreier Überlebenszeit.

Zytostatika

Konventionelle Zytostatika haben nur eine sehr geringe Wirksamkeit beim Nierenzellkarzinom. Eingesetzt wurden z. B. 5-Fluorouracil in Kombination mit einer Immuntherapie, Gemcitabin oder auch Vinblastin. Die Remissionsraten der Chemotherapie lagen unter 5 %.

Neue Optionen

In einer kürzlich erschienenen Phase-III-Studie wurde der Tyrosinkinaseinhibitor Tivozanib (blockiert VEGFR-1/2/3) mit Sorafenib bei metastasierten, nephrektomierten Patienten mit Nierenzellkarzinom mit höchstens einer Vortherapie verglichen. Eine Vortherapie mit mTOR- oder anderen VEGFR-Inhibitoren war nicht erlaubt. Tivozanib zeigte zwar ein besseres progressionsfreies, aber nicht Gesamtüberleben, bei einem etwas differenten Sicherheitsprofil (Motzer et al. 2013b).
In einer anderen Phase-II-Studie wurde der üblicherweise beim kolorektalen Karzinom eingesetzte Multikinaseinhibitor Regorafenib als Erstlinientherapie bei Patienten mit unbehandeltem, metastasiertem oder nicht resezierbarem Nierenzellkarzinom untersucht. Die Substanz zeigte auch beim Nierenzellkarzinom eine Antitumoraktivität bei einer recht hohen Rate an Nebenwirkungen (Eisen et al. 2012).
Der PD („programmed death“)-1-Rezeptor ist ein Protein, das die T-Zellaktivierung nach Antigenstimulation bremst. „Immune-checkpoint“-Inhibitoren, wie die PD-1-Inhibitoren, haben beim Nierenzellkarzinom Ansprechraten von bis zu 20 % gezeigt und werden aktuell in Phase-III-Studien geprüft (Brahmer et al. 2012; Topalian et al. 2012).
Aktivierende MET-Mutationen finden sich bei fast allen hereditären papillären Nierenzellkarzinomen und bei ca. 13 % der sporadischen papillären Nierenzellkarzinomen (Diamond et al. 2013). In bisher sehr kleinen Fallstudien führten MET-inhibierende Kinaseinhibitoren in Patienten mit Nierenzellkarzinom zu einem Tumoransprechen.

Chirurgische Therapiemaßnahmen im metastasierten Stadien: Nephrektomie und Resektion von Metastasen

Weiter unklar ist der Wert der Resektion des Primärtumors und von Metastasen bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom. Bei diesen Patienten kann die Nephrektomie in weniger als 2 % der Fälle zum Rückgang von Metastasen führen, zudem kann eine Systemtherapie mit Interferon-alpha nach Nephrektomie die mittlere Überlebenszeit um drei bis zehn Monate verlängern. Auch nach Resektion von Primärtumor und Metastasen, vor allem in Lunge, Leber und Gehirn, und insbesondere wenn diese lange Zeit nach dem Primärtumor aufgetreten sind oder ein zumindest partielles Ansprechen auf eine Therapie gezeigt haben, sind langandauernde Remissionen beobachtet worden. Deshalb wird die Resektion bei gut zugänglichen Metastasen nach sorgfältigem Staging für Patienten empfohlen, bei denen eine R0-Resektion möglich ist. Auch nach systemischer Therapie kann durch eine anschließende komplette Entfernung der Filiae ein langfristiges therapiefreies Intervall erreicht werden. Die Nephrektomie wird Patienten in gutem Allgemeinzustand und mit großem oder symptomatischem Tumor angeraten, wohingegen Patienten in schlechtem Allgemeinzustand eher keine zytoreduktive Operation erhalten sollten.
Allerdings stehen endgültige Ergebnisse großer randomisierter Studien zur Effizienz der Metastasen- und Primärtumorentfernung im Zeitalter der neuen Substanzen noch aus.

Palliative, symptomorientierte Therapie

Bei Schmerzsymptomatik oder Frakturgefährdung bei Knochenmetastasen ist die Bestrahlung die Therapie der Wahl. Diese kann hypofraktioniert unter fortlaufender Systemtherapie erfolgen. Alternativ kann eine operative Versorgung bei pathologischen Frakturen, instabilen Wirbelkörperfrakturen oder als Entlastung bei spinaler Kompression erfolgen. Bei Knochenmetastasen sollte zudem eine Therapie mit knochenmodifizierenden Substanzen (Bisphosphonate, Anti-RANKL-Antikörper) durchgeführt werden (Aapro et al. 2008; Lipton et al. 2003), die das Risiko von Komplikationen und den Progress der ossären Metastasierung verzögern können. Bisphosphonate sind auch bei Hyperkalzämie indiziert.

Hirnmetastasen

Bei symptomatischen zerebralen Metastasen sollte zunächst die Gabe von Steroiden zur Reduktion des perifokalen Ödems erfolgen. Bei isolierten, resektablen Hirnmetastasen wird die lokale chirurgische Therapie empfohlen. Eine Alternative ist die gezielte lokale, konfokale Bestrahlung (stereotaktische Bestrahlung, Gamma-Knife, Cyber-Knife). Eine Teil- oder Ganzhirnbestrahlung kann bei disseminierten Hirnmetastasen diskutiert werden.

Postoperative Nachsorge bei Patienten mit lokal begrenztem Nierenzellkarzinom

Es existiert kein definiertes Nachsorgeprogramm für das Nierenzellkarzinom. Das Rezidivrisiko ist abhängig vom Stadium bei Erstdiagnose. Die Mehrzahl der Rezidive tritt innerhalb der ersten zwei Jahre auf. Zur Beurteilung des Ausmaßes der Metastasierung werden Verlaufskontrollen mittels Schnittbildverfahren empfohlen. Darüber hinaus sollten Spätfolgen und Komplikationen der Nephrektomie und der systemischen Therapie im Mittelpunkt stehen, hierzu gehören auch Symptome der Niereninsuffizienz und der Hypertonie.

Verlauf und Prognose

Die relative 5-Jahres-Überlebensrate liegt in Deutschland zwischen 65 und 75 %, diese ist abhängig vom Stadium bei Erstdiagnose und dem histologischen Subtyp. Eine kurative Option besteht nur bei R0-Resektion bei lokal begrenzten Stadien. Patienten mit einem nicht klarzelligen Nierenzellkarzinom haben eine ungünstigere Prognose. Die mittlere Lebenserwartung von Patienten mit metastasiertem Karzinom hat sich in den letzten Jahren von 6–10 Monate auf 24–30 Monate verlängert.
Literatur
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