DGIM Innere Medizin
Autoren
Hilmar Wisplinghoff und Oliver A. Cornely

Organmykosen

Organmykosen oder invasive Pilzinfektionen sind eine große und sehr heterogene Gruppe von Infektionen. Im Wesentlichen können zwei Subgruppen unterschieden werden: Infektionen durch primär pathogene Pilze und Infektionen durch fakultativ pathogene Pilze. Während in Europa die Infektionen durch primär pathogene Pilze selten sind und es sich hierbei meist um importierte Fälle handelt, haben invasive Pilzinfektionen insgesamt deutlich zugenommen. Sie stellen bei Intensivpatienten und insbesondere bei hämatologischen und onkologischen Patienten eine wichtige Komplikation dar, die weitreichenden Einfluss auf Morbidität, Mortalität, Dauer des Krankenhausaufenthaltes und nicht zuletzt auf die Kosten für Diagnostik und Therapie hat. In diesem Kapitel werden vor allem die häufigen invasiven Organmykosen dargestellt, die auf Aspergillus spp., Candida spp., Mucorales/Zygomyceten, Cryptococcus spp. sowie Pneumocystis spp. zurückzuführen sind.

Einleitung

Organmykosen oder invasive Pilzinfektionen („invasive fungal diseases“) sind eine große und sehr heterogene Gruppe von Infektionen. Im Wesentlichen können hier zwei Subgruppen unterschieden werden: Infektionen durch primär pathogene Pilze, z. B. Histoplasmose (Histoplasma capsulatum), Blastomykose (Blastomyces dermatitidis), Kokzidioidomykose (Coccidioides immitis), Parakokzidioidomykose (Paracoccidioides brasiliensis), und Infektionen durch fakultativ pathogene Pilze, z. B. Aspergillus spp., Candida spp., Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jirovecii), wobei innerhalb der zweiten Gruppe aus diagnostischen und therapeutischen Gründen zwischen primär immunsupprimierten, onkologischen und nicht onkologischen bzw. neutropenen und nicht neutropenen Patienten differenziert werden muss.
Während in Europa die Infektionen durch primär pathogene Pilze selten sind und es sich hierbei meist um importierte Fälle handelt, haben invasive Pilzinfektionen insgesamt deutlich zugenommen. Sie stellen bei Intensivpatienten und insbesondere bei hämatologischen und onkologischen Patienten eine wichtige Komplikation dar, die weitreichenden Einfluss auf Morbidität, Mortalität, Dauer des Krankenhausaufenthaltes und nicht zuletzt auf die Kosten für Diagnostik und Therapie hat.
In diesem Kapitel sollen vor allem die häufigen invasiven Organmykosen dargestellt werden. Für die große Gruppe der Dermatomykosen und für kutane Manifestationen anderer Pilzinfektionen sei auf entsprechende Lehrbücher verwiesen (Tab. 1).
Tab. 1
Übersicht über wesentliche invasive Mykosen und Spezies, die in diesem Kapitel nicht behandelt werden
Erkrankung
Erreger
Sporothrix schenckii
Chromoblastomykose
Fonsecaea pedrosoi
Cladophialophora carrionii
Scedosporium prolificans
Mycetom
Madurella spp.
Exophiala spp.
Leptosphaeria spp.
Curvalaria spp.
Actinomadura spp.
Pseudallescheria boydii
Acremonium spp.
Fusarium spp.
Histoplasma capsulatum
Blastomyces dermatitidis
Coccidioides spp.
Parakokzidioidomykose
Paracoccidioides brasiliensis
Lobomykose
Lacazia loboi
Systemische Mykose/Fungämie
Penicillim marneffei
Fusarium spp.
Trichosporon spp.
Saprochaete spp.

Epidemiologie

Die meisten fakultativ pathogenen Pilze kommen weltweit ubiquitär vor. Die Inzidenz der Infektionen variiert stark in Abhängigkeit von der betrachteten Patientenpopulation und ist eng mit der Prävalenz der primären Risikofaktoren verknüpft. Viele der primär pathogenen Pilze weisen regionale Häufungen auf. So wurde Paracoccidioides brasiliensis bisher nur aus einigen Regionen in Südamerika beschrieben, und das Vorkommen von Blastomyces dermatitidis und Coccidioides immitis beschränkt sich im Wesentlichen auf Teile Nordamerikas, wohingegen andere Spezies, wie z. B. Histoplasma capsulatum, weltweit beschrieben werden. Eine Prädilektion mit Bezug auf Alter und Geschlecht besteht bei invasiven Mykosen mit wenigen Ausnahmen (z. B. Paracoccidioides brasiliensis und Cryptococcus spp. häufiger bei Männern) nicht, allerdings sind durch die Assoziation mit Risikofaktoren wie hämatologische oder onkologische Grunderkrankung, Immunsuppression und Stammzelltransplantation Erwachsene häufiger betroffen als Kinder.

Aspergillus spp.

Aspergillus spp. kommen ubiquitär weltweit vor und können aus nahezu allen Umweltproben (Boden, Wasser, Luft) kultiviert werden. Während die tägliche Belastung mit Aspergillus-Sporen aus Pflanzen, Lebensmitteln und anderen Umweltquellen für immungesunde Patienten in der Regel unproblematisch ist und Aspergillus spp. mit der Ausnahme von A. niger als Erreger der Otitis externa hier klinisch nahezu keine Rolle spielen, besteht bei Personen mit eingeschränkter Immunantwort (u. a. Neutropenie, Abschn. 3.1) generell ein erhöhtes Risiko für eine dauerhafte Kolonisation und nachfolgende (invasive) Infektion mit Aspergillus spp. Arbeiten der letzten Jahre haben gezeigt, dass das relative Risiko einer Infektion in Abhängigkeit von Art und Dauer der Immunsuppression zwischen einzelnen Patientengruppen deutlich variiert.
Die Inzidenz der invasiven pulmonalen Aspergillose als häufigste Manifestation einer invasiven Infektion mit Aspergillus spp. steigt parallel mit der steigenden Anzahl an Patienten mit Chemotherapie und Stammzelltransplantation. Aktuelle Studien berichten von 7–8 Fällen/100 Patienten mit allogener Stammzelltransplantation in den USA; in Europa kann von einer ähnlichen Inzidenz ausgegangen werden (Maschmeyer et al. 2007; Pagano et al. 2007; Kontoyiannis et al. 2010; Donnelly 2013).

Candida spp.

Candida spp. kommen weltweit vor und können aus menschlichen und tierischen Proben sowie aus Umweltproben nachgewiesen werden. Candida spp., vor allem C. albicans, sind Bestandteil der normalen Standortflora des Menschen und besiedeln den kompletten Gastrointestinaltrakt sowie die angrenzende Haut und Schleimhaut. Dementsprechend werden Candida spp. häufig aus Abstrichen von Mund, Rachen, Rektum und Vagina sowie aus Sputum und Urinproben angezüchtet, ohne dass diesem Nachweis bei immunkompetenten Patienten eine pathogene Bedeutung zukommen muss. Die meisten invasiven Candida-Infektionen sind endogenen Ursprungs, allerdings ist eine Übertragung von Mensch zu Mensch möglich.
Beschreibungen von (wahrscheinlich) oralen Candida-Infektionen finden sich bereits bei Hippokrates, eine weitreichende Bedeutung erlangten die Infektionen zum ersten Mal mit der Einführung der Antibiotika und dem damit verbundenen deutlichen Anstieg der Inzidenz. Der zweite große Anstieg hängt mit der Einführung und Weiterentwicklung komplexer chirurgischer und immunsuppressiver Therapien zusammen. Dieser Trend korreliert unabhängig von der Region mit dem Standard der medizinischen Versorgung.
Wahrscheinlich bedingt durch den zunehmenden Einsatz von Antimykotika (Abschn. 5) zeichnet sich in den letzten Jahren eine Steigerung der invasiven Infektionen durch Nicht-C.-albicans-Spezies ab, z. B. C. krusei, C. glabrata, C. parapsilosis (Lortholary et al. 2014; Montagna et al. 2014).

Mucorales/Zygomyceten

Die unterschiedlichen Spezies, die mit dem klinischen Bild der Mukormykose (auch Zygomykose) assoziiert sein können, sind opportunistische Umweltpilze, die sich im Wesentlichen bei der Zersetzung von organischen Substanzen wie Kompost, Tierexkrementen und Nahrungsmitteln (z. B. Obst, Brot) finden. Die epidemiologischen Daten (Tab. 2) sind aufgrund der eingeschränkten In-vitro-Kultivierbarkeit der unterschiedlichen Spezies nur bedingt aussagekräftig, durch den zunehmenden Einsatz von molekularbiologischen Verfahren sind hier zukünftig belastbarere Daten zu erwarten. Unabhängig von der auslösenden Spezies werden diese Infektionen in Anlehnung an den gängigen Sprachgebrauch im Folgenden unter Mucorinfektionen subsumiert.
Tab. 2
Speziesverteilung von kulturell bestätigten Infektionen
Spezies
% (Kontoyiannis et al. 2010)
% (Vehreschild et al. 2013)
Rhizopus spp.
47
31
Mucor spp.
18
15
Lichtheimia spp., Absidia spp., Mycocladus spp.
5
12
Rhizomucor spp.
4
6
Apophysomyces elegans
5
3
Saksenaea vasiformis
5
3
Cunninghamella bertholletiae
7
1
Sonstige/keine Speziesidentifizierung
3
30
Die Infektionen sind insgesamt selten, Studien zeigen eine Inzidenz von 1,7 Fällen/1.000.000 Einwohner in den USA beziehungsweise 5 Fällen/10.000 Autopsien, womit Infektionen durch Aspergillus spp. oder Candida spp. etwa 10- bis 50-fach häufiger sind (Kontoyiannis et al. 2010). In prospektiven Erhebungen in Risikopopulationen lagen die Inzidenzen bei Patienten mit Organ- bzw. Stammzelltransplantation mit 0,6/1000 bzw. 3,8/1000 deutlich höher (Kontoyiannis et al. 2010; Pappas et al. 2010). Die meisten Mucorinfektionen sind ambulant erworben und entstehen nach Kontamination von (Brand-)Wunden oder Ingestion von mit Sporen kontaminierten Lebensmitteln, allerdings sind auch Fälle von nosokomialer Übertragung, z. B. durch kontaminierte Verbände oder Injektionsnadeln, beschrieben. Wesentliche patientenseitige prädisponierende Faktoren sind Diabetes mellitus, ketoazidotische Stoffwechsellage, Erkrankungen mit Eisenüberladung (Hämosiderose) und Therapie mit Glukokortikosteroiden.

Cryptococcus spp.

C. neoformans (var. neoformans und var. grubii) und C. gattii sind die beiden wesentlichen Erreger von Cryptococcus-Infektionen, auch wenn es vereinzelte Berichte von Infektionen mit anderen Cryptococcus spp. wie z. B. C. laurentii gibt. C. neoformans und C. gattii finden sich im Boden und in zerfallenden organischen Substanzen, C. neoformans kann zusätzlich aus Vogelkot isoliert werden, wobei unklar ist, ob die Vögel Teil des natürlichen Habitats sind oder nur passager kolonisiert werden. C. gattii wurde initial nur an Eukalyptusbäumen und Koalabären in Australien und Südostasien nachgewiesen, in neueren Studien allerdings auch in Wasser und Bodenproben in Nordamerika (Engelthaler et al. 2014). Es gibt wenige Daten zur generellen Inzidenz von Cryptococcus spp. beim Menschen, offensichtlich sind klinisch inapparente Infektionen häufig – die Antikörperprävalenz liegt z. B. bei Kindern in New York mit zehn Jahren bei >90 % –, aber die Durchseuchung und Verteilung der unterschiedlichen Spezies variiert in Abhängigkeit von geografischer Region und Patientenkollektiv stark (Perfect 2010; McKenney et al. 2014; Sanchini et al. 2014). Invasive Infektionen treten zu etwa 80 % bei immunkompromittierten Patienten auf, bei ca. 20 % der Patienten sind keine zugrunde liegenden Immundefekte nachweisbar. Außerhalb der Risikopopulationen liegt die Inzidenz bei 0,8/1.000.000 Personen und ist bei Männern höher als bei Frauen (Perfect 2010). Durch die Assoziation von Cryptococcus-Infektionen mit HIV/AIDS variiert die Inzidenz weltweit stark in Abhängigkeit von der Verbreitung und den Therapiemöglichkeiten für HIV/AIDS. Eine Übertragung von Mensch zu Mensch erfolgt nicht, allerdings wurden Fälle von transplantatassoziierten Infektionen beschrieben.

Pneumocystis spp.

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (vormals P. carinii, PCP) wurde initial bei unterernährten Kindern und Frühgeborenen beschrieben, eine Exposition gegenüber dem Erreger erfolgt offensichtlich in frühester Kindheit (Walzer 1999; Vargas et al. 2001), die Übertragung erfolgt wahrscheinlich von Mensch zu Mensch infizierten oder subklinisch kolonisierten Patienten. Eine klinisch apparente Infektion tritt in der Regel nur bei immunkompromittierten Patienten als Folge einer akuten Ansteckung auf, eine langfristige Kolonisation und Reaktivierung wurde wiederholt diskutiert, ist aufgrund der aktuellen Datenlage aber sehr unwahrscheinlich.

Klinik

Aspergillus spp.

Aspergillus spp. können nahezu jedes Organsystem befallen. Das klinische Bild ist wesentlich von zugrunde liegenden prädisponierenden Faktoren abhängig und reicht von transienter Kolonisation über leichte/oberflächliche Infektionen bis hin zu fulminanten invasiven Infektionen mit hoher Letalität.
Allergische bronchopulmonale Aspergillose und Aspergillom.
Die allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) und das Aspergillom sind im eigentlichen Sinne keine Organmykosen, sollen aufgrund des invasiven Charakters aber dennoch kurz erwähnt werden. Die ABPA manifestiert sich als Komplikation infolge einer Langzeitexposition gegenüber Aspergillus spp. und wird insbesondere bei Patienten mit chronischem Asthma oder Mukoviszidose beobachtet. Das Aspergillom bezeichnet ein massives Wachstum von Aspergillus spp. innerhalb einer vorbestehenden Kaverne und wird dementsprechend häufiger bei Patienten mit destruierenden Lungenerkrankungen, wie z. B. bullöses Emphysem, Sarkoidose oder Tuberkulose, beobachtet.
Invasive pulmonale Aspergillose.
Die invasive pulmonale Aspergillose (IPA) ist die häufigste Form einer invasiven Infektion mit Aspergillus spp. und ist zugleich mit der schlechtesten Prognose der akuten oder chronischen Aspergillus-Infektionen assoziiert (Desoubeaux et al. 2014; Kousha et al. 2011). Die IPA entwickelt sich in der Regel bei Patienten mit tiefer Immunsuppression (Chemotherapie, allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation, Organtransplantation), wobei Neutropenie nicht mehr als Hauptrisikofaktor anzusehen ist, da in neueren Arbeiten nur noch ein Drittel der Patienten bei Diagnosestellung neutropen ist (Patterson et al. 2000; Garnacho-Montero et al. 2013; Perfect 2013; Mousset et al. 2014) und eine zunehmende Inzidenz bei Patienten mit lymphoproliferativen Erkrankungen und Intensivpatienten unter Glukokortikosteroidtherapie zu beobachten ist (Desoubeaux et al. 2014; Lortholary et al. 2011; Freifeld et al. 2010). Klinische Symptome sind weitgehend unspezifisch (Fieber, trockener Husten, Dyspnoe, Brustschmerzen) und können in Abhängigkeit von Grunderkrankung und Therapie (Steroide) fehlen. Bei Mitbeteiligung der Gefäße kann sich die IPA klinisch auch wie eine pulmonale Embolie (Brustschmerz, Dyspnoe, Hämoptysis) darstellen (Desoubeaux et al. 2014).
Aspergillus-Sinusitis
Eine Aspergillus-Sinusitis (ggf. mit Invasion in die paranasalen Sinus, Orbita oder Gehirn) tritt häufig in Kombination mit der IPA auf. Das klinische Bild ist auch hier geprägt von unspezifischen Symptomen wie Fieber, Husten, Nasenbluten, nasale Sekretion oder Kopfschmerzen (Patterson 2010; Tunnicliffe et al. 2013; Thery et al. 2012).
Weitere Organmanifestionen
Andere Organmanifestationen von Aspergillus-Infektionen sind deutlich seltener als die IPA und umfassen im Wesentlichen die zerebrale Aspergillose, die meist als Komplikation bei Patienten mit disseminierter Aspergillose und persistierender Immunsuppression auftritt und mit einer hohen Letalität (bis 100 %) assoziiert ist sowie in Einzelfällen Osteomyelitis, Endokarditis oder isolierte Infektionen an anderen Organen, wie z. B. Niere, Leber und Darm, verursachen kann.

Candida spp.

Wie auch bei anderen Pilzinfektionen hat die Zahl der Infektionen durch Candida spp. in den letzten Jahrzehnten stetig zugenommen. Die klinischen Manifestationen lassen sich in oberflächliche Infektionen von Haut und Schleimhaut einerseits und tiefe, systemische Infektionen andererseits einteilen. Für die häufigeren oberflächlichen Infektionen, wie Mukositis, Vaginitis, Follikulitis, Intertrigo oder Onychomykose, sei auf entsprechende dermatologische oder infektiologische Lehrbücher verwiesen.
Candida-Meningitis
Tiefe Infektionen mit Candida spp. sind mittlerweile an nahezu jeder Lokalisation und jedem Organ beschrieben worden. Ähnlich wie bei bakteriellen Infektionen besteht häufig eine systemische Infektion mit Candidämie, sodass sich die Manifestation nicht nur auf ein Organsystem beschränkt. Bei etwa der Hälfte aller Patienten mit Candida-Meningitis lassen sich auch (Mikro-)Abszesse in anderen Organen nachweisen, sodass die Meningitis und/oder Enzephalitis eher als Komplikation der Candidämie gesehen werden muss. Andere Infektionswege sind Traumata, neurochirurgische Eingriffe oder infizierte Shuntsysteme. Die klinische Präsentation ist von der Ausdehnung und der Lokalisation abhängig, Symptome reichen von denen einer klassischen Meningitis (Kopfschmerzen, Nackensteife) bis hin zu einer diffusen neurologischen Symptomatik, ggf. kompliziert durch einen Hydrozephalus.
Endo-, Peri- und Myokarditis
Bei einem Teil von Patienten mit systemischer Candida-Infektion und Candidämie kann eine kardiale Beteiligung im Sinne einer Endo-, Peri- und/oder Myokarditis nachgewiesen werden. Die Inzidenz der Myokarditis variiert in verschiedenen Studien zwischen 8,4 % und 93 % aller Patienten mit nachgewiesener systemischer Candida-Infektion. Vor dem Hintergrund, dass nur ca. 2–4 % aller Endokarditiden durch Pilze verursacht werden, ist auch die Endokarditis durch Candida spp. insgesamt selten. Umgekehrt sind Candida spp. aber für die Mehrzahl der durch Pilze verursachten Endokarditiden verantwortlich, wobei sich in den letzten Jahren eine Verschiebung der Speziesverteilung von C. albicans zu anderen Candida spp. gezeigt hat. Wesentliche Risikofaktoren sind vorbestehende Erkrankungen der Herzklappen und Klappenersatz, intravenöser Drogenabusus, Chemotherapie, lange Liegezeiten von zentralen Venenkathetern sowie vorbestehende bakterielle Endokarditis, wobei die meisten Fälle von Candida-Endokarditis als „healthcare-associated“ einzustufen sind (Gould et al. 2012; Tacke et al. 2013). Die klinischen Symptome sind unspezifisch und umfassen Fieber, Dyspnoe und andere Allgemeinsymptome.
Urogenitale Candidiasis
Eine weitere häufige Manifestation der systemischen Candida-Infektionen ist die urogenitale Candidiasis, die allerdings alternativ auch als abszedierende Infektion entstehen kann. Die Symptome einer Candida-Pyelonephritis, −Zystitis, −Prostatitis oder -Orchitis sind die klassischen der jeweiligen Erkrankung, allerdings muss der Verdacht einer solchen Infektion und der Nachweis von Candida spp. im Urin bei entsprechenden Patienten den Fokus auf eine möglicherweise bestehende systemische Candida-Infektion lenken und eine entsprechende lokale und systemische Abklärung (Abschn. 4.2) nach sich ziehen.
Candida-Endophthalmitis
Die Candida-Endophthalmitis entsteht als weitere Manifestation einer systemischen Candida-Infektion oder als direkte Infektion infolge von Traumata oder chirurgischen Eingriffen. Neben der Endophthalmitis können Candida-Infektionen alle Strukturen des Auges betreffen. Klinische Symptome sind visuelle Beeinträchtigungen wie verschwommenes Sehen und, je nach Lokalisation, Schmerzen, wobei viele Patienten, bedingt durch die Begleitumstände (z. B. Therapie auf Intensivstation), subjektive Symptome nicht oder relativ spät wahrnehmen oder artikulieren können.
Weitere Organmanifestionen
Die Manifestation systemischer Candida-Infektionen in anderen Organsystemen ist seltener, allerdings ist auch bei intravasalen Infektionen, Myositis, Osteomyelitis oder Infektionen von Peritoneum, Leber, Milz (hepatolienale Candidiasis) und Gallenblase in den letzten Jahren ein Anstieg zu verzeichnen.

Mucorales/Zygomyceten

Die klinische Manifestation einer Mucorinfektion hängt wesentlich mit den zugrunde liegenden prädisponierenden Faktoren zusammen und reicht von primär lokalisiertem Befall bis hin zur fulminant disseminierten gefäßinvasiven Infektion mit hoher Letalität. Man unterscheidet neben den disseminierten und kutanen Manifestationen im Wesentlichen rhinozerebrale, pulmonale oder gastrointestinale Infektionen. Die klinischen Symptome sind in keiner Weise pathognomonisch; so finden sich bei der rhinozerebralen Form Schmerzen im betroffenen Bereich und Schwellungen der Schleimhäute, bei einer pulmonalen Beteiligung auch trockener Husten. Disseminierte Infektionen verlaufen initial häufig inapparent oder sind durch die Lokalsymptome der befallenen Organe gekennzeichnet.

Cryptococcus spp.

Während Infektionen mit C. neoformans vor allem bei immunkompromittierten Patienten beschrieben werden, wird C. gattii häufig bei immunkompetenten Patienten isoliert. Die klinische Manifestation wird von den zugrunde liegenden Risikofaktoren und dem Erregersubtyp beeinflusst. Die Meningoenzephalitis stellt die häufigste Manifestation dar, gefolgt von pulmonalen Infektionen, wobei Cryptococcus spp. prinzipiell jedes Organ befallen können. Manifestationen außerhalb des Zentralnervensystems sind bei Patienten ohne HIV-Infektion häufiger, bei transplantationsassoziierten Infektionen dominieren pulmonale Infektionen. Bei etwa 40 % der Patienten mit Meningitis durch Cryptococcus spp. findet sich eine Mitbeteiligung der Augen, meist in Form einer Uveitis oder disseminierten Chorioretinitis (Sloan und Parris 2014).

Pneumocystis spp.

Die Pneumocystis-Pneumonie verläuft häufig schleichend, die Patienten bleiben für längere Zeit asymptomatisch. Initiale Symptome sind unspezifisch und bestehen in Abgeschlagenheit, Fieber, Kurzatmigkeit und trockenem Husten. Bei HIV-Patienten ist die Progredienz in der Regel sehr langsam (Monate), allerdings besteht hier wie bei allen Patientengruppen eine hohe Variabilität. Bei Patienten mit Immunsuppression anderer Genese treten Symptome häufig in Zusammenhang mit einer Modifikation der immunsuppressiven Therapie auf, im Vordergrund steht eine zunehmende Dyspnoe mit einer Verminderung der maximalen Inspiration, ohne dass Schmerzen bestehen. Auch hier ist der initiale Verlauf schleichend (1–2 Wochen).
Folgende Patientengruppen haben ein deutlich erhöhtes Risiko, eine Pneumocystis-Pneumonie zu entwickeln und sollten daher wenn möglich eine entsprechende Prophylaxe erhalten: Patienten mit primären Immundefekten (z. B. ideopathische CD4-T-Lymphzytopenie), Patienten unter immunsuppressiver, CD4-Zellen-vermindernder Therapie (z. B. mit Steroiden, TNF-alpha-Inhibitoren, Alemtuzumab, Temozolomid, Fludarabine oder Cyclophosphamid), HIV-positive Patienten mit bekannter Pneumocystis-Anamnese, einer CD4-Zellzahl <200/μl oder einer oropharyngealen Candidiasis sowie Patienten nach Transplantation in einem Zeitraum von drei bis zwölf Monaten.

Diagnostik

Aspergillus spp.

Allergische bronchopulmonale Aspergillose
Die charakteristischen Kriterien sind Asthma, zentrale Bronchiektasen (CT), auffällige Serologie (Gesamt-IgE >1000 ng/ml (417 IU/ml) und erhöhtes Aspergillus-IgG und/oder -IgE) sowie Eosinophilie.
Aspergillom
Das Aspergillom (Abb. 1) wird in der Regel durch den Nachweis einer typischen Raumforderung in der Computertomographie (CT) oder im Röntgen-Thorax und häufig in Kombination mit dem wiederholten kulturellen Nachweis von Aspergillus spp. aus tiefen Atemwegssekreten (Sputum, bronchoalveoläre Lavage) diagnostiziert. In Abhängigkeit vom Verlauf werden drei Formen unterschieden: das kavitäre (Aspergillus-Wachstum in mehreren Kavitäten), das fibrosierende (mit starker Fibrosierung in der Umgebung) und das nekrotisierende (langsam progredient mit Infiltration des umgebenden Gewebes) Aspergillom.
Invasive pulmonale Aspergillose
Eine definitive Diagnose einer invasiven Aspergillose (Abb. 2) kann nur durch eine Biopsie mit nachfolgendem mikroskopischen und/oder kulturellen Nachweis der Aspergillus spp. im/aus dem Gewebe gestellt werden. Kulturen von primär sterilen Körperflüssigkeiten (Liquor, Blut) bleiben häufig steril, auch wenn eine entsprechende Infektion vorliegt. Da eine invasive Diagnostik aufgrund der Lokalisation der Infektion und/oder dem Allgemeinzustand des betroffenen Patienten häufig nicht möglich ist, werden radiologische und laborchemische Verfahren zur Diagnostik herangezogen.
Die Diagnose einer invasiven pulmonalen Aspergillose (IPA) stützt sich neben den (unspezifischen) klinischen Symptomen (Abschn. 3.1) primär auf die radiologische Bildgebung. Charakteristische Befunde sind das relativ früh auftretende „Halo“-Zeichen und das im Verlauf der Erkrankung später auftretende „Air-crescent“-Zeichen sowie multiple diffuse Infiltrationen bei ausgedehntem Befall der Lunge. Da diese Zeichen einerseits nicht pathognomonisch sind (ähnliche Befunde finden sich z. B. bei Infektionen mit Mucorales oder Fusarium spp.) und eine möglichst frühe Diagnose prognostisch entscheidend ist, sollten nach Empfehlung von EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) und ECIL-3 (European Conference for Infection in Leukemia) auch laborchemische Parameter (Galactomannan) zur Diagnostik herangezogen werden (Desoubeaux et al. 2014; Maschmeyer et al. 2014; He et al. 2014).
Während eine antikörperbasierte Diagnostik, unter anderem bedingt durch die eingeschränkte Antikörperbildung bei immunsupprimierten Patienten, nur eingeschränkt verwertbar ist, haben antigenbasierte Verfahren eine hohe Sensitivität und/oder Spezifität bei der Diagnostik invasiver Aspergillus-Infektionen. Quantitative kommerzielle Testsysteme stehen aktuell für Galactomannan und Beta-D-Glucan zur Verfügung, zusätzlich gibt es einen qualitativen Lateral-Flow-Test auf der Basis des monoklonalen Antikörpers JF5. Im Rahmen von neueren Studien wurden durch Kombination unterschiedlicher serologischer und zum Teil molekularbiologischer Verfahren hohe positive und negative Vorhersagewerte erzielt. Einschränkend muss allerdings angemerkt werden, dass die Studien eine geringe Anzahl von Patienten mit gesicherter invasiver Aspergillose eingeschlossen haben (Aguado et al. 2014; Hoenigl et al. 2014).
Der Stellenwert von molekularbiologischen Verfahren wird in verschiedenen Studien unterschiedlich bewertet. Da der momentane Stand der diagnostischen Möglichkeiten bei der IPA (aktuelle ausführliche Zusammenfassung siehe Desoubeaux et al. 2014 und Maschmeyer et al. 2014) nicht befriedigend ist, sei hier mit Blick auf die Weiterentwicklung neuer Verfahren in besonderem Maße auf die jeweils aktuelle Literatur verwiesen.
Aspergillus-Sinusitis und zerebrale Aspergillose
Die Diagnostik der Aspergillus-Sinusitis und der zerebralen Aspergillose sollte durch eine Bildgebung (CT) und, wenn möglich, eine kulturelle Diagnostik (Biopsie, Liquor) gesichert werden, auch wenn die Sensitivität der Kultur häufig unbefriedigend bleibt.

Candida spp.

Die Diagnose von invasiven Candida-Infektionen erfolgt in der Regel durch eine Kombination aus Klinik, Bildgebung und dem kulturellen Nachweis von Candida spp. aus Punktions- oder Biopsiematerial. Da bei der Mehrzahl der Fälle Organmanifestationen Teil einer systemischen Infektion mit Candidämie sind, sollten bei entsprechendem Verdacht immer Blutkulturen gewonnen werden.
Bei einer Candida-Meningitis oder -Enzephalitis lassen sich im Liquor in der Regel erhöhte Zellzahlen nachweisen, in etwa 60 % der Fälle einhergehend mit erniedrigten Glukose- und erhöhten Eiweißwerten. Ein Erregernachweis aus dem Liquor gelingt in etwa 40 % der Fälle.
Die Diagnostik der Candida-Endokarditis sollte neben der Bildgebung (transösophageale Echokardiographie) mehrfache Blutkulturen (höchste Sensitivität) und die mikroskopische und kulturelle Aufarbeitung von Gewebeproben umfassen.
Der Nachweis von Candida spp. im Urin ist häufig ein Zufallsbefund und Ausdruck sekundärer Kontamination ohne pathologische Bedeutung, muss aber bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren (z. B. Immunsuppression, Urindauerkatheter, Diabetes mellitus, Nierensteine) eine weitere lokale Abklärung (z. B. Zystoskopie) und/oder den Ausschluss einer systemischen Candida-Infektion (Blutkulturen) nach sich ziehen (Kauffman et al. 2011; Ruhnke et al. 2012; Cornely et al. 2012; Lortholary et al. 2012; Ullmann et al. 2012).
Aufgrund der häufigen Beteiligung des Auges bei systemischen Candida-Infektionen ist auch ohne klinische Symptome eine Ophthalmoskopie in jedem Fall indiziert. Obwohl die einzelnen Organmanifestationen in hohem Maße mit einer systemischen Candidiasis assoziiert sind, bleibt die Diagnostik problematisch, insbesondere da in einer Vielzahl der Fälle Blutkulturen negativ bleiben und die Interpretation von Candida-Nachweisen aus nicht primär sterilen Proben häufig schwierig ist, sodass weniger als die Hälfte der disseminierten Candida-Infektionen rechtzeitig diagnostiziert wird.

Mucorales/Zygomyceten

Neben der Klinik (Abb. 3) und Bildgebung (CT) ist zur Sicherung der Diagnose und ggf. zur Abgrenzung gegen andere Infektionen durch Pilze oder Bakterien mit ähnlichen klinischen und bildmorphologischen Befunden eine mikrobiologische Untersuchung von Gewebeproben notwendig. Eine kulturelle Anzucht ist prinzipiell möglich, häufig ermöglicht der mikroskopische Nachweis von Pilzen im Gewebe schon eine entsprechende Diagnose. Eine schnelle Diagnosestellung ist entscheidend, da sich die Therapie von anderen invasiven Mykosen unterscheidet. Bei der kutanen und der rhinozerebralen Verlaufsform kommt es, insbesondere bei rascher Progredienz, zur Bildung schwarzer, nekrotischer Areale, die allerdings nur bei etwa der Hälfte der Patienten nachgewiesen werden.

Cryptococcus spp.

Die Diagnose der Meningitis durch Cryptococcus spp. kann durch mikroskopischen (Tuschefärbung) oder kulturellen Nachweis des Erregers aus dem Liquor erfolgen, laborchemisch imponiert meist eine erhöhte Zellzahl, wobei normale Werte eine Cryptococcus-spp.-Meningoenzephalitis, insbesondere bei HIV-Patienten, nicht ausschließen. Der Nachweis von Cryptococcus-spp.-Antigen aus dem Liquor und/oder dem Serum, falls eine Liquorpunktion nicht möglich ist, ermöglicht eine schnelle Diagnostik mit hoher Sensitivität und Spezifität, eignet sich allerdings nicht zur Therapiekontrolle. Die Bildgebung ist bei der Meningoenzephalitis häufig unspezifisch (normales CT in ca. 50 % der Fälle). Im Gegensatz dazu zeigen sich im CT bei der pulmonalen Manifestation lokale oder diffuse Infiltrationen, besonders bei HIV-Patienten sollte hier auch eine Koinfektion mit Pneumocystis spp. in Betracht gezogen werden.

Pneumocystis spp.

In den letzten Jahrzehnten hat die molekularbiologische Diagnostik (PCR, quantitative PCR) die klassische Mikroskopie aufgrund der deutlich höheren Sensitivität und Spezifität abgelöst. Eine negative PCR aus der bronchoalveoläre Lavage schließt eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie weitgehend aus. Im Röntgen-Thorax zeigen sich typische bilaterale, perihiläre, diffuse Infiltrate, wobei auch eine Reihe anderer Bildmorphologien beschrieben werden, sodass die Radiologie nicht zum Ausschluss herangezogen werden kann. Laborchemisch zeigt sich in der Regel eine mangelnde Oxigenierung, die über den alveolär-arteriellen Sauerstoffgradienten zur Einschätzung des Schweregrades herangezogen werden kann, sowie eine deutliche LDH-Erhöhung, die mit dem Grad der Parenchymschädigung in der Lunge korreliert, allerdings aufgrund der geringen Spezifität nur von eingeschränktem Nutzen ist.

Therapie

Grundlagen der antimykotischen Therapie sind in der Tab. 3 zusammengestellt. Aufgrund der sich rasant entwickelnden Datenlage muss hier auf die jeweils aktuellen Publikationen zu Indikationen und Resistenzen sowie die Empfehlungen der jeweiligen Fachgesellschaften verwiesen werden.
Tab. 3
Grundlagen der antimykotischen Therapie
Klasse
Präparat/
Handelsnamen (Beispiele)
i.v./p.o.
Dosis
Indikation / Resistenzen / Bemerkung
Nebenwirkungen / Wechselwirkungen
Azole
Fluconazol
Diflucan Fluconazol (Generikum)
i.v./p.o.
Candidiasis:
- 1× 200 mg
Invasive Candidiasis/Candidämie:
- 1× 800 mg i.v.
- dann 1× 400 mg i.v.
Kryptokokken-Meningitis:
- 1× 800 mg i.v.
- dann 1× 400 mg i.v.
Oberflächliche Schleimhaut-Candidose:
- 1× 50–100 mg p.o.
Prophylaxe nach allogener Stammzelltransplantation bis Ende der Neutropenie:
- 1× 400 mg p.o.
Rezidivprophylaxe:
- 1× 200 mg p.o.
- Candida-Infektionen („step-down“ nach Resistenztestung bei Fluconazol-empfindlichen Erregern)
- Zweitlinientherapie bei Kryptokokken-Meningitis
- Resistenz/eingeschränkte Empfindlichkeit bei C. glabrata, C. krusei und Schimmelpilzen
- Potenter CYP2C9-lnhibitor und mäßiger CYP3A4-lnhibitor: Risiko erhöhter Plasmaspiegel für andere Arzneimittel (z. B. Ergotalkaloide, Chinidin); aufgrund der langen Halbwertszeit kann der Effekt 4–5 Tage nach Absetzen andauern
- Magen-Darm-Beschwerden, Leberfunktionsstörungen
- Antikoagulanzien (CYP2C9-Substrat): Senkung des Quick- Wertes
- Sulfonylharnstoffe (CYP2C9-Substrat): Halbwertzeit verlängert
- Midazolam (CYP3A4-Substrat): Anstieg der Plasmaspiegel
- Rifampicin (CYP450-Induktor): Senkung Plasmaspiegel
- Rifabutin: Erhöhung des Rifabutinspiegels, Uveitis
- Tacrolimus (CYP3A4-Substrat): Erhöhung Tacrolimusspiegels, Nephrotoxizität
- Sirolimus: Erhöhung des Sirolimusspiegels
- Phenytoin: Erhöhung des Phenytoinspiegels
- Xanthin-Basen, weitere Antiepileptika, Isoniazid: Kontrolluntersuchungen
- Durchführen, nach Absetzen von Fluconazol Zunahme des Abbaus von Prednison, Addison-Krise
- Statine: Myopathie, Rhabdomyolyse
 
Posaconazol
Noxafil
p.o.
Therapie:
- 4× 200 mg
Nach Stabilisierung:
- 2× 400 mg
Prophylaxe:
- 3× 200 mg
- Oropharyngeale Candidose
- Zweitlinientherapie der invasiven Aspergillose, Fusariose, Chromoblastomykose, Myzetom, Kokzidioidomykose
- Prophylaxe invasiver Mykosen bei remissionsinduzierender Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom und bei allogener Stammzelltransplantation mit Graft-versus-Host-Disease
- Magen-Darm-Beschwerden, Leberfunktionsstörungen
- Plasmaspiegelerhöhung von Kalziumantagonisten, Ciclosporin, Digoxin, Midazolam und anderen Benzodiazepinen, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin, Sirolimus, Sulfonylharnstoffen, Tacrolimus, Vincaalkaloiden, Virustatika etc.
- Plasmaspiegelsenkung von Posaconazol durch Antiepileptika, Cimetidin, Rifabutin, Rifampicin
 
Voriconazol
Vfend
i.v.
- 2× 6 mg/kg i.v.
- dann 2× 4 mg/kg i.v.
oder bei >40 kg:
- 2× 400 mg p.o.
- dann 2× 200 mg p.o.
bzw. bei <40 kg
- 2× 200 mg p.o.
- dann 2× 100 mg p.o.
- Invasive Aspergillose
- Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten
- Fluconazol-resistente invasive Candidämie
- Scedosporiose
- Fusariose
- Sehstörungen, Magen-Darm-Beschwerden, Hautausschlag, Leberfunktionsstörungen, Halluzinationen, QTc-Verlängerung
- Plasmaspiegelerhöhung von Voriconazol durch Cimetidin, Methadon, HlV-Proteasehemmer
- Plasmaspiegelsenkung von Voriconazol durch Efavirenz, Johanniskraut, Nevirapin, Phenytoin, Rifabutin
- Voriconazol erhöht die Spiegel von Acenocoumarol, Benzodiazepinen, Ciclosporin, Efavirenz, Phenprocuumon, Phenytoin, HIV-Proteasehemmern, Protonenpumpenhemmern, Rifabutin, Statinen, Sulfonylharnstoffen, Tacrolimus, Vincaalkaloide, Warfarin
Echinocandine
Anidulafungin
Ecalta
i.v.
- 1× 200 mg einmalig
- danach 1× 100 mg
- Invasive Candidiasis
- Keine Anwendung bei neutropenischen Patienten oder hereditärer Fruktoseintoleranz
- Hautrötung, Leberfunktionsstörungen
 
Caspofungin
Cancidas
i.v.
- 1× 70 mg
- dann 1× 50 mg (>80 kg: 1× 70 mg)
- Child-Pugh-Score 7–9: 1× 35 mg
- Child-Pugh-Score >9: keine Daten
- Kombination mit Stoffwechselinduktoren: 1× 70 mg
- Invasive Candidiasis
- Zweitlinientherapie der invasiven Aspergillose
- Empirische Behandlung bei persistierendem Fieber in Neutropenie
- Hitzewallung, Leberfunktionsstörungen
- Reduziert Tacrolimusspiegel
- Caspofungin AUC wird reduziert durch Carbamazepin, Dexamethason, Efavirenz, Nevirapin, Phenytoin, Rifampicin (→ Tagesdosis erhöhen auf 70 mg)
 
Micafungin
Mycamine
i.v.
Invasiv:
- 1× 100 mg
Ösophageal:
- 1× 150 mg
Prophylaxe:
- 1× 50 mg
- Invasive Candidasis
- Candidaösophagitis
- Prophylaxe der invasiven Candidiasis nach allogener Stammzelltransplantation
- Fieber, Kopfschmerzen
- Leichte Plasmaspiegelerhöhung von Sirolimus, Nifedipin, Itraconazol
Polyene
Amphotericin B
AmBisome, Amphotericin B (Generikum)
i.v.
- 1× 3 mg/kg KG (Gesamtdosis 20–30 mg/kg KG über 3–4 Wochen)
Mucormykose:
- 1× 5 mg/kg
- Invasive und systemische Mykosen
- Mucormykose
- Kryptokokken-Meningitis (in Kombination mit Flucytosin)
- Empirische Behandlung bei persistierendem Fieber in Neutropenie
- Viszerale Leishmaniose
- Breitestes Wirkungsspektrum von allen Antimykotika
- Niereninsuffizienz (bei 1× 3 mg/kg KG = 13 % reversible Nierenschädigungen)
Sonstige
Flucytosin
Ancotil
i.v.
- 2× 50 mg/kg
- Kryptokokken-Meningitis (in Kombination mit Amphotericin B)
- Magen-Darm-Beschwerden, Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Leberfunktionsstörungen, Niereinsuffizienz
- 5-Fluorouracil erhöht Phenytoinspiegel, Brivudin erhöht 5-Fluorouracilspiegel
Antibiotikum
Trimethoprim-Sulfametoxazol
i.v.
- 3× 400/2000 mg über 2–3 Wochen
- Primärtheraie bei Pneumocystis spp.
- Überempfindlichkeitsreaktionen, cholestatische Hepatitis, Hyperkaliämie, fixes Arzneimittelexanthem

Aspergillus spp.

Die Therapie bei der allergischen bronchopulmonalen Aspergillose zielt primär auf eine Verbesserung der Grunderkrankung. Bei aktuell eingeschränkter Datenlage werden im akuten Schub in der Regel Glukokortikosteroide, ggf. in Kombination mit einer Aspergillus-wirksamen antimykotischen Therapie, eingesetzt.
Therapie der Wahl beim Aspergillom ist die vollständige chirurgische Entfernung, wobei die Lage der Raumforderung, die Adhäsion der Pilze an das umgebende Gewebe und die häufig bestehende pulmonale Gesamtsituation der Patienten berücksichtigt werden.
Aktuelle Empfehlungen zur Therapie der invasiven Aspergillose richten sich nach Grunderkrankung und Manifestationsort und umfassen Voriconazol (Evidenzgrad AI, ECIL-3, AGIHO, IDSA) und liposomales Amphotericin B (ECIL-3, AGIHO, IDSA), ggf. in Kombination mit chirurgischer Therapie (zerebrale Aspergillose, AGIHO) (Pappas et al. 2009; Ruhnke et al. 2011; Cornely et al. 2012; Mousset et al. 2014; Maschmeyer et al. 2014). Aufgrund der sich rasant entwickelnden Datenlage muss auch hier auf die jeweils aktuellen Empfehlungen der unterschiedlichen Fachgesellschaften verwiesen werden.

Candida spp.

Zu nahezu allen Aspekten der Therapie von invasiven Candida-Infektionen gibt es aktuelle Übersichtsarbeiten (Leroux und Ullmann 2013; Maschmeyer et al. 2014) und/oder Leitlinien der unterschiedlichen Fachgesellschaften (ECIL-3, IDSA, AGIHO, PEG/DMykG, ESCMID) mit Fokus auf die unterschiedlichen Patientengruppen, zumeist mit einer Unterteilung in neutropene und nicht neutropene Patienten (Pappas et al. 2009; Ruhnke et al. 2011; Cornely et al. 2012; Mousset et al. 2014; Maschmeyer et al. 2014). Im Wesentlichen stehen für die primäre/empirische Therapie Echinocandine, liposomales Amphotericin B und Voriconazol im Fokus der Empfehlungen, allerdings variieren diese deutlich in Abhängigkeit von Patientengruppe, Grunderkrankung, Lokalisation der Erkrankung und identifizierter Candida-Spezies, sodass eine detaillierte Darstellung hier aus Platzgründen unterbleiben muss.

Mucorales/Zygomyceten

Wie bei den Aspergillus-Infektionen ist auch bei Infektionen durch Mucorales eine schnelle Diagnosestellung entscheidend. Für die systemische antimykotische Therapie wird aktuell liposomales Amphotericin B favorisiert. Daten aus einer aktuellen Übersichtsarbeit auf Basis von 96 Fällen aus den Jahren 2003–2011 sprechen für einen Nutzen von Posaconazol als Kombinations- oder Alternativtherapie (Vehreschild et al. 2013). Neben der medikamentösen Therapie ist die Therapie der Grunderkrankung bzw. der prädisponierenden Faktoren essenziell. Je nach Manifestationsort ist eine zusätzliche chirurgische Intervention mit wiederholtem Debridement nekrotischer Gewebsanteile oder radikaler Resektion lebensnotwendig, um eine Ausbreitung in umgebende Strukturen zu verhindern.

Cryptococcus spp.

Die Therapie der Infektionen durch Cryptococcus spp. stützt sich auf die Induktionstherapie mit Amphotericin B in unterschiedlichen Formulierungen in Kombination mit Flucytosin sowie eine anschließende Langzeitbehandlung mit Fluconazol. Für C.-gattii-Infektionen kann eine langzeitige Fluconazoltherapie ausreichend sein. Detaillierte Therapieempfehlungen finden sich z. B. in den aktuellen Leitlinien der IDSA und der WHO (Perfect et al. 2010; WHO 2011).

Pneumocystis spp.

Mittel der Wahl zur Therapie einer Pneumocystis-Infektion ist Trimethoprim-Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol, TMP-SMX), das auch zur Prophylaxe eingesetzt werden kann. Daten zu Therapieregimen mit anderen Substanzen gibt es vor allem für HIV-Patienten. Allerdings ist zu erwarten, dass sich diese auf andere Patientenpopulationen übertragen lassen. Vergleichbare Wirksamkeiten wie TMP-SMX bei der Therapie der Pneumocystis-Infektionen haben unter anderem Kombinationen von Trimethoprim mit Dapson oder Clindamycin mit Primaquin gezeigt. Atovaquon und Pentamidin als Monotherapien zeigten eine geringere Aktivität, sind aber z. B. im Falle einer Unverträglichkeit vorzuziehen. Zur Prophylaxe empfehlen neuere Arbeiten nach wie vor TMP-SMX als Mittel der Wahl, bei Unverträglichkeit können Dapson, inhalatives Pentamidin oder Atovaquon eingesetzt werden (Neumann et al. 2013).

Verlauf und Prognose

Endscheidende Faktoren für Verlauf und Prognose von allen invasiven Mykosen sind der Manifestationsort, die Ausbreitung bei Diagnosestellung (und damit die frühzeitige Diagnose) und die patientenseitig zugrunde liegenden Faktoren. Gelingt es, diese prädisponierenden Faktoren zu eliminieren, ist die Prognose bei zusätzlicher adäquater antimykotischer Therapie in der Regel relativ gut. Die dennoch bei den meisten invasiven Mykosen weiterhin bestehende hohe assoziierte Letalität ist wahrscheinlich zu einem Großteil auf eine zu späte Diagnosestellung oder Therapie zurückzuführen.

Aspergillus spp.

Neben den oben genannten Faktoren wird die Prognose von invasiven Aspergillus-Infektionen maßgeblich durch eine frühzeitige und richtige systemische antimykotische Therapie bestimmt, wobei die medikamentöse Prophylaxe bei Risikopatienten in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen hat.

Candida spp.

Verlauf und Prognose einer invasiven Candida-Infektion hängen wesentlich von der frühzeitigen und richtigen antimykotischen Therapie ab, die gegebenenfalls in Abhängigkeit von Speziesbestimmung und Resistenztestung angepasst werden muss.

Mucorales/Zygomyceten

Die besten Überlebenschancen bestehen bei frühzeitiger Diagnose und einer Kombination aus aggressiver Therapie und rascher Korrektur der zugrunde liegenden Faktoren, wobei die Prognose entscheidend vom Manifestationsort abhängt. Pulmonale Verlaufsformen sind mit einer Letalität von 50–70 % assoziiert, bei disseminierten Formen liegt die Letalität bei 95–100 %.

Cryptococcus spp.

Bei Infektionen durch Cryptococcus spp. ist die Therapie der Grunderkrankung der entscheidende Faktor für die Langzeitprognose, auch der Verlauf und der Stellenwert der primären systemischen antimykotischen Therapie sind eng mit der Grunderkrankung assoziiert. Während ein hoher Anteil der Patienten mit HIV ohne adäquate Therapie innerhalb von zwei Wochen an einer zerebralen Infektion mit Cryptococcus spp. verstirbt (Saag et al. 2000), betrug dieser Zeitraum bei Patienten ohne HIV-Infektion in älteren Studien mehrere Jahre (Perfect 2010). In den USA ist die assoziierte Letalität von Infektionen durch Cryptococcus spp. in den Jahren 2000–2010 drastisch zurückgegangen (Barragan et al. 2014).

Pneumocystis spp.

Ohne adäquate antimykotische Therapie verläuft die durch Pneumocystis jirovecii verursachte Pneumonie tödlich. Wesentliche Prognosefaktoren sind der alveolär-arterielle Sauerstoffgradient und die Schwere zugrunde liegender/begleitender Lungenerkrankungen sowie bei HIV-Patienten interstitielle Fibrose, Ödem, Erhöhung von peripheren Neutrophilenzahlen und Interleukin 8 im Bronchialsekret, erhöhte Laktatdehydrogenase und erniedrigtes Albumin im Serum, Alter über 60 Jahre und CD4-Zellzahl. Auch nach adäquater Therapie besteht eine hohe Rezidivgefahr, solange die zugrunde liegende Immunschwäche nicht beseitigt werden kann. Unter Therapie liegt die Letalität je nach Risikofaktoren, Zeitpunkt und Umfang der Therapie von Infektion und Grunderkrankung bei 30–70 % (Walzer 2010; Tasaka und Tokuda 2012).
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