Osteomalazie

Vitamin D wird in der Haut aus 7-Dehydrocholesterol synthetisiert, wobei für diesen Schritt UV-Licht (295–305 nm) zur Aufspaltung des Ringsystems zwingend notwendig ist. Alternativ wird Vitamin D aus der Nahrung aufgenommen (Tab. 1). Für die Vitamin-D-Versorgung in Deutschland spielt aber die Eigensynthese in der Haut die weitaus größere Rolle (Scharla und Scheidt-Nave 1996).

Das in der Haut gebildete oder aus der Nahrung aufgenommene Vitamin D wird über die Blutbahn abtransportiert, wobei es an das Vitamin-D-Bindungsprotein (DBP) gebunden ist. In der Leber wird das 25-Hydroxyvitamin D (25-OH-Vitamin D) gebildet, das die Speicherform von Vitamin D darstellt. 25-OH-Vitamin D ist der Vitamin-D-Metabolit mit der höchsten Konzentration in der Zirkulation, und seine Messung gibt Auskunft über die Versorgung mit Vitamin D. Das 25-OH-Vitamin D ist in der Zirkulation zu 85–90 % an das Vitamin-D-Bindungsprotein (DBP) gebunden, zu einem Teil auch an Albumin. Nur ca. 1 % des 25-OH-Vitamin D liegt in freier Form vor (Powe et al. 2013). Die weitere Aktivierung erfolgt in der Niere, wo mittels des Enyzms 1α-Hydroxylase die Hormonform von Vitamin D, das 1α,25-Dihydroxyvitamin D (Synonym: Calcitriol oder auch D-Hormon) entsteht. Die Bildung des Hormons Calcitriol (D-Hormon) wird an die Erfordernisse des Stoffwechsels und der Mineralhomöostase angepasst, wobei die Enzymaktivität der renalen 1α-Hydroxylase durch die Kalziumkonzentration und durch eine Reihe von anderen Hormonen (Parathormon, FGF-23 [„fibroblast growth factor 23“], Östradiol, u. a.) reguliert wird (Abb. 1). Alternativ kann in der Niere auch 24,25-Dihydroxyvitamin D entstehen, das als kataboles Stoffwechselprodukt angesehen wird.

Neben dieser klassischen endokrinen Bildung des D-Hormons in der Niere gibt es auch in einer Vielzahl von Geweben (Immunzellen, aber auch Knochenzellen) eine extrarenale 1α-Hydroxylase, die im Sinne einer autokrinen oder parakrinen Wirkung die Bildung von D-Hormon auf lokaler Ebene im Gewebe ermöglicht. Dieser Mechanismus ist von einer ausreichenden Verfügbarkeit des Ausgangsmetaboliten (25-OH-Vitamin D) abhängig.

Obwohl das 1,25-Dihydroxyvitamin D die biologisch aktivste Form von Vitamin D ist, hat auch die Vorstufe 25-Hydroxyvitamin D infolge der ca. 1000-fach höheren Serumkonzentration bereits biologische Aktivität. So korreliert z. B. die enterale Kalziumabsorption, die über die Aktivierung des Vitamin-D-Rezeptors gesteigert wird, mit dem 25-Hydroxyvitamin D im Serum.

Wirkung von D-Hormon (Calcitriol) auf die Mineralhomöstase und Knochen:

Dabei ist die Regulation des Knochenstoffwechsels ein aktiver von Calcitriol gesteuerter Vorgang, der nicht nur aus der Bereitstellung der Mineralien besteht. Calcitriol reguliert in Knochenzellen (Osteozyten, Osteoblasten) eine Vielzahl von Genen, deren Produkte lokal den Knochenstoffwechsel regulieren oder als systemische Hormone den Mineralstoffwechsel und andere endokrine Systeme beeinflussen (Haussler et al. 2013). Calcitriol führt zur Freisetzung von FGF-23, das in der Niere die Phosphatausscheidung steigert und im Sinne einer negativen Rückkopplung die renale 1α-Hydroxylase hemmt und zu einem verstärkten Katabolismus von Calcitriol führt. Im Knochen stimuliert Calcitriol die Expression der alkalischen Phosphatase, einem Schlüsselenzym für die Mineralisierung. Alkalische Phosphatase spaltet das Pyrophosphat, das ein Inhibitor der Mineralisierung ist. Weiterhin stimuliert Calcitriol die Bildung von Osteocalcin, das ein Bestandteil der Matrix ist und die Knochenfestigkeit erhöht. Calcitriol steigert auch die Bildung von LRP5 („lipoprotein receptor-related protein 5“), das über den Wnt-Signalweg die Osteoblastenproliferation steigert. Auf der anderen Seite wird über die Sekretion von IGF-Bindungsproteinen (IGF = „insulin-like growth factor“) die Proliferation osteoblastärer Zellen vermindert und die Differenzierung gefördert (Scharla et al. 1993). Ein weiteres Calcitriol-induziertes Protein ist Osteopontin, welches das Überleben von Osteoblasten verbessert.

Dosisabhängig hat Calcitriol aber auch katabole Effekte im Knochen. Es ist seit Langem etabliert, dass Calcitriol in hohen Konzentrationen die Knochenresorption stimuliert. Diese Wirkung wird u. a. über die gesteigerte Bildung von RANKL vermittelt (RANK-Ligand ist ein Kopplungsfaktor, der von Osteoblasten gebildet wird und die Osteoklastenbildung und Knochenresorption steigert). Weiterhin unterdrückt Calcitriol die Runx2-Expression und behindert somit die Osteoblastendifferenzierung (Haussler et al. 2013).

Ein klinisches Merkmal der Osteomalazie ist die Muskelschwäche. Diese resultiert nicht nur aus der Störung des Mineralhaushaltes, sondern auch aus der fehlenden Hormonwirkung von Vitamin D am Muskel. Muskelzellen besitzen den nukleären Vitamin-D-Rezeptor (VDR), daneben gibt es aber auch nicht genomische Wirkungen über einen anzunehmenden Membranrezeptor, der über den MAP-Kinase und PLC-Signalweg Effekte wie den raschen Eintritt von Kalzium in die Zelle induziert. Über den klassischen VDR-vermittelten Weg wird eine Reihe von Genen reguliert, wie z. B. Calmodulin (Verbesserung der Kontraktion), „insulin-like growth factor 2“ (IGF-2, Proliferation von Muskelfasern), Myogenin, Myostatin u. a. Calcitriol führt zu einer Änderung der Muskelfaserzusammensetzung mit Zunahme der schnellen Typ-2-Fasern (Scharla 2016).

Die häufigste Ursache von Vitamin-D-Mangel ist die verminderte Vitamin-D-Bildung in der Haut, die man bei älteren Menschen oft findet. Ein Grund ist z. B. der Mangel an 7-Dehydrocholesterol in der „trockenen Haut“ der Älteren (Scharla et al. 2006). Weitere wichtige Gründe für mangelnde kutane Vitamin-D-Synthese sind dunkle Hautpigmentierung oder verhüllende Bekleidung (Ursachen der so genannten Immigrantenosteomalazie). Eine weitere, nicht so seltene Ursache für Vitamin-D-Mangel sind Dünndarmerkrankungen (z. B. einheimische Sprue/Zöliakie oder Morbus Crohn) aufgrund verminderter enteraler Vitamin-D-Resorption und Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs. Auch Zustand nach Gastrektomie und die Adipositaschirurgie bedingen Vitamin-D-Mangel.

Nicht unterschätzt werden sollte auch der Effekt von UV-Licht-absorbierenden Kosmetika und von Sonnencremes, die zum Schutz vor Hautkrebs angewendet werden.

Seltenere Ursachen betreffen die Metabolisierung von Vitamin D. Lebererkrankungen und Medikamente (Antiepileptika) verursachen eine verminderte Bildung von 25-Hydroxyvitamin D und/oder eine vermehrte Katabolisierung (Krause et al. 1982). Theophyllin und Rifambin führen durch P-450-Enzyminduktion zu einem rascheren Abbau des Vitamin D. Eiseninfusionen können manchmal eine Osteomalazie hervorrufen, wahrscheinlich durch eine Steigerung der FGF-23-Bildung (Yamamoto et al. 2013). Eine Niereninsuffizienz resultiert in einer verminderten Aktivität der 1α-Hydroxylase der Niere, weshalb Nierenerkrankungen zu Osteopathien mit osteomalazischer Komponente führen. Wegen der Komplexität des Krankheitsbildes (Mischbild aus Osteomalazie, Osteoporose, Hyperparathyreoidismus und Urämie) wird die so genannte renale Osteopathie jedoch als eigenständiges Krankheitsbild aufgefasst.

Sehr selten sind genetische Defekte der 1α-Hydroxylase, die zu einem Mangel an 1,25-Dihydroxyvitamin D führen. Ebenso ist die Endorganresistenz aufgrund genetischer Defekte des Vitamin-D-Rezeptors selten.

Ein extremer Kalziummangel kann auch ohne Vorliegen eines Vitamin-D-Defizits zur Osteomalazie führen (Marie et al. 1982).

Nutritiver Phosphatmangel oder Phosphatstoffwechselstörungen sind ebenfalls Ursachen der Osteomalazie. Ein Phosphatverlust tritt bei renalen Tubulusfunktionsstörungen auf, oft begleitet von Veränderungen des Vitamin-D-Stoffwechsels. Ursachen sind u. a. Mutationen im Gen für FGF-23 und im PHEX-Gen (Phosphat-regulierendes Gen) (s. Abb. 2).

Bei klinischen Symptomen, bei Risikogruppen (Abschn. 3) sowie bei radiologischen Auffälligkeiten sollte eine labordiagnostische Abklärung erfolgen. Dabei sollten als häufigste Ursache Vitamin-D-Mangelzustände abgeklärt werden.

Typische Laborbefunde bei Vitamin-D-Mangel sind in der Tab. 2 aufgeführt.

Für den direkten Nachweis eines Mangels eignet sich die Bestimmung von 25-Hydroxyvitamin D (Speicherform des Vitamin D; Tab. 3). Mittlerweile laufen die Bestimmungen von 25-Hydroxyvitamin D auf automatisierten Plattformen verschiedener Hersteller, sodass auch größere Probenmengen gemessen werden können. Dennoch ist das 25-Hydroxyvitamin D immer noch ein kostenaufwendiger Parameter. Ein weiteres Problem ist die Varianz der Messmethoden und die immer noch mangelnde Standardisierung. Die Interferenz mit anderen Vitamin-D-Metaboliten sowie die Probenextraktion (Abtrennung vom Vitamin-D-Bindungsprotein) sind ebenfalls immer noch ein Problem (Farrell et al. 2012; Scharla und Lempert 2016). Die Messwerte für 25-Hydroxyvitamin D müssen deshalb immer im klinischen Kontext und unter Beachtung der übrigen Laborwerte interpretiert werden.

So ist auch zu beachten, dass die in der klinischen Routine verwendeten Methoden nur die Gesamtkonzentration messen, die jedoch erheblich durch das Vitamin-D-Bindungsprotein (DBP) beeinflusst wird. Das DBP wird durch Erkrankungen (z. B. der Niere) und durch Medikamente/Hormone (z. B. Östrogene) sowie durch genetische Polymorphismen beeinflusst. So haben Afroamerikaner niedrigere DBP-Konzentrationen und damit auch ein niedrigeres 25-Hydroxyvitamin D als weiße Amerikaner, ohne dass sie deshalb häufiger an Skeletterkrankungen leiden würden – die Knochendichte ist im Gegenteil sogar höher (Powe et al. 2013).

Bei Messung des DBP und des Albumins lassen sich freies und bioverfügbares 25-Hydroxyvitamin D abschätzen, aber auch hierfür fehlen Standardisierung und Referenzwerte.

Bei hinreichendem klinischem Verdacht auf Vitamin-D-Mangel (z. B. ältere Menschen mit Osteoporose) ist es gerechtfertigt, eine Vitamin-D-Supplementation auch ohne Messung des 25-Hydroxyvitamin D durchführen.

Bei jüngeren Erwachsenen mit Vitamin-D-Mangel sollte eine Suchdiagnostik hinsichtlich Zöliakie erfolgen, geeignet sind hierfür die Antikörper gegen Gewebstransglutaminase.

Bei typischer Konstellation für Osteomalazie, aber normalem 25-Hydroxyvitamin D, sollte die Bestimmung von 1,25-Dihydroxyvitamin D angeschlossen werden: Bei niedrigem 1,25-Dihydroxyvitamin D trotz niedrigem Kalzium und hohem Parathormon kann von einem Defekt der 1α-Hydroxylase der Niere ausgegangen werden (auch Nierenfunktionswerte zum Ausschluss einer renalen Osteopathie messen!). Bei hohen Werten für 1,25-Dihydroxyvitamin D muss ein Defekt des Vitamin-D-Rezeptors vermutet werden (s. Tab. 4).

Bei den Osteomalazieformen mit Phosphatverlust fällt der sehr niedrige Phosphatspiegel im Serum bei hoher Urinphosphatausscheidung auf. Die alkalische Phosphatase kann leicht erhöht sein, und das 1,25-Dihydroxyvitamin D ist inadäquat niedrig. Ein charakteristischer Marker für die hypophosphatämischen Rachitisformen ist der FGF-23 (Jonsson et al. 2003).

Die Hypophosphatasie geht oft mit leicht erhöhten Kalziumkonzentrationen im Serum einher. Wegweisend ist hier die niedrige Aktivität der alkalischen Phosphatase (bei gleichzeitigen gastrointestinalen Erkrankungen ist die Isoenzymauftrennung der alkalischen Phosphatase sinnvoll). Charakteristische Laborveränderungen bei der Hypophosphatasie sind der erhöhte Vitamin-B6-Spiegel im Blut (Pyridoxal-5-Phosphat) und die vermehrte Urinausscheidung von Phosphoethanolamin. Die Bestätigung der Diagnose kann heute durch eine molekulargenetische Untersuchung erfolgen – verschiedene Labore führen die Untersuchung des Gens für die alkalische Phosphatase auch im Rahmen der klinischen Diagnostik auf Überweisung durch.

Knochenbiopsien mit histologischer Aufarbeitung des unentkalkten Knochens sind heute kaum noch notwendig. Charakteristisch ist die Osteoidvermehrung. Bis 6 % Osteoid in Relation zum Gesamtvolumen an Knochenmatrix wird noch als normal angesehen, gestützt auf die Korrelation histologischer und biochemischer Befunde (Chalmers et al. 1969). Am ehesten hat die Knochenbiopsie noch eine Bedeutung bei der Abklärung der renalen Osteopathie.

Im Röntgenbild ist die apparente Knochendichte sowohl des kortikalen als auch des spongiösen Knochens vermindert, und die vermehrte Osteoidmenge resultiert in typischen Befund des verwaschenen, milchglasartigen Knochens. Pathognomonisch für Vitamin-D-Mangel sind Pseudofrakturen (auch Looser-Umbauzonen genannt; Abb. 3), die allerdings nur in einem geringen Prozentsatz (5–10 %) auftreten. Typische Lokalisationen sind der laterale Skapularand, das Becken (v. a. Schambeinäste; Abb. 4), die Metatarsalien und die langen Röhrenknochen. In schweren Fällen kommt es zu Deformierungen stark belasteter Knochenabschnitte, z. B. zur Kartenherzform des Beckens, zu einer Protrusio acetabuli oder Platybasie (Abplattung der Schädelbasis).

Bei der Hypophosphatasie treten Ermüdungsfrakturen v. a. im Bereich der unteren Extremitäten auf (Abb. 5). Neuere Untersuchungen zeigen, dass bei sonst wenig symptomatischen heterozygoten Genträgern für Hypophosphatasie im Erwachsenenalter atypische Femurfrakturen auftreten können, die denjenigen unter Bisphosphonattherapie als Nebenwirkung beobachteten Frakturen ähneln (Sutton et al. 2012).

Die Osteodensitometrie mittels DXA-Methode zeigt deutliche verminderte Mineralbelegungswerte, ist aber nicht spezifisch. Die Szintigrafie zeigt eine vermehrte Nuklidspeicherung im gesamten Skelettsystem und kann der Aufspürung von Frakturen dienen.

Für die Suche nach Tumoren bei onkogener Osteomalazie können Positronenemissionstomographie (PET) und gleichzeitige Computertomografie eingesetzt werden (Hesse et al. 2007).

Vitamin-D-Mangel kann nicht medikamentös durch Bestrahlung der Haut mit ultraviolettem Licht (UV-B-Strahlung 295–305 nm) behandelt werden, eine mit Erfolg bereits Anfang des 20. Jahrhunderts bei Kindern angewandte Methode (Huldschinsky 1919). Bei älteren Menschen ist die Vitamin-D-Synthese in der Haut jedoch vermindert, sodass Bestrahlung mit UV-Licht hier keinen Erfolg verspricht (Scharla et al. 2006).

Nahrungsmittel enthalten nur relativ wenig Vitamin D (s. Tab. 1). Eine gute Vitamin-D-Versorgung ist nur bei häufigem Fischkonsum oder bei Einnahme von Lebertran zur erreichen.

Kalziumreiche Ernährung (Milch/Milchprodukte, bestimmte Gemüse, z. B. Brokkoli, Mineralwässer) ist zur Verbesserung der durch Vitamin induzierten Mineralisierung notwendig.

In der Regel wird Vitamin-D-Mangel mit Medikamenten behandelt (Tab. 5). Dabei wird man in den meisten Fällen mit einer oralen Vitamin-D-Supplementation oder -Medikation auskommen. Zur Vorbeugung oder zur Behandlung eines leichten Vitamin D-Mangels werden heute 800–1000 IE (internationale Einheiten; 1 IE = 25 ng) empfohlen. Als fettlösliches Vitamin ist eine Einnahme des Vitamin D mit Mahlzeiten sinnvoll. Wegen der Speicherung von Vitamin D im Körper ist es prinzipiell auch möglich, höhere Einzeldosen auch wochenweise oder monatsweise zu verabreichen. Nach aktuellen Studien haben zweiwöchentliche oder monatliche Bolusgaben bei älteren Menschen jedoch eher eine schlechtere Wirkung auf Sturz- und/oder Frakturrisiko im Vergleich zur täglichen Gabe (Bischoff-Ferrari et al. 2016; Scharla 2016). Insbesondere sehr hohe Einzeldosen (z. B. 500.000 IE einmal pro Jahr) sollten vermieden werden, da es hierunter in einer kontrollierten Studie zu mehr Stürzen und Frakturen gekommen ist (Sanders et al. 2010).

Vitamin-D3-Präparate sind in der Roten Liste unter der Substanzbezeichnung Colecalciferol aufgeführt.

Bei gastrointestinalen Erkrankungen mit Malabsorption können höhere orale Dosierungen bis 10.000 IE/Tag notwendig sein – alternativ kann Vitamin D parenteral auch i. m. gegeben werden (z. B. 100.000 IE i. m. 3- bis 4-mal im Jahr).

Auch bei antikonvulsiver Therapie sind Dosierungen von bis zu 4000 IE Vitamin D3 notwendig.

Bei klinisch manifester Osteomalazie ist bei Beginn der Therapie ein Auffüllen der Speicher erforderlich, und es sollte mit höheren Anfangsdosen begonnen werden. Je nach Schwere der Erkrankung zunächst 5000–7000 IE/Tag oder 40.000 IE/Woche über die Dauer von 4–6 Wochen.

Wenn eine ausgeprägte Osteomalazie vorliegt, kann bei Behandlungsbeginn eine höhere Kalziumzufuhr von bis zu 2000 mg täglich notwendig sein, da unter der Vitamin-D-Behandlung das vorher unverkalkte Osteoid schnell mineralisiert und dadurch die Serumkalziumkonzentration absinken kann („hungry bone“-Phänomen). Kontrollen des Serumkalziums sind in der Anfangsphase der Therapie deshalb sinnvoll.

Der Therapieerfolg kann bei Osteomalazie durch die Normalisierung der alkalischen Phosphatase und das Absinken des Parathormons dokumentiert werden (Scharla et al. 1994). Klinisch sollten Knochenschmerzen und Muskelschmerzen gebessert werden, und Frakturen sollten abheilen.

Im Falle eines Defekts der 1α-Hydroxylase der Niere (Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ 1) ist eine Therapie mit 1,25-Dihydroxyvitamin D (Calcitriol) notwendig (meist 1 μg/Tag). Bei einem Defekt des Vitamin-D-Rezeptors im Sinne einer Endorganresistenz (Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ 2) kann eine hoch dosierte Calcitrioltherapie (5–60 μg/Tag) den Rezeptordefekt in einem Teil der Fälle kompensieren. Alternativ müsste eine hoch dosierte orale oder zentralnervöse Kalziumgabe versucht werden.

Bei der Hypophosphatasie sind Kalzium und Vitamin D nicht indiziert (da ohnehin das Hyperkalzämierisiko erhöht ist). Einzelne kasuistische Behandlungen mit Teriparatid (humanes Parathormon 1–34) zeigten unterschiedlich erfolgreiche Ergebnisse (Scharla et al. 2007; Whyte et al. 2007). Bei Kindern wurde auch schon eine Enzymersatztherapie mit Erfolg angewendet (Whyte et al. 2012), weitere Studien werden an universitäre Zentren durchgeführt. Eine begleitende Osteomyelitis kann mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) behandelt werden (www.hypophosphatasie.net).

Bei onkogener Osteomalazie kann Octreotide erfolgreich sein (Seufert et al. 2001).

Unterhalb der Dosierung von 10.000 IE täglich ist eine Akkumulation bzw. Intoxikation mit Vitamin D selten (Vieth et al. 2001), eine Hyperkalzämie kann jedoch bei einzelnen Patienten auch schon unter 20.000 IE alle 2 Wochen (entsprechend ca. 1400 IE/Tag) auftreten, möglicherweise auf dem Boden einer schon bestehenden Autonomie der Nebenschilddrüsen (Scharla und Lempert 2013). Hyperkalzämie ist eine Kontraindikation für eine Kalziumsupplementation (vor Behandlung Serumkalzium messen!). Man sollte aber beachten, dass auch ohne Vorliegen einer Hyperkalzämie bei hohen 25-Hydroxyvitamin-D-Konzentrationen eher ungünstige Wirkungen auf Sturz- und Frakturrisiko auftreten könne (s. oben). Eine vermehrte Nierensteinbildung ist unter Kalzium-/Vitamin-D-Supplementation beschrieben worden (Jackson et al. 2006), allerdings im Rahmen einer präventiven allgemeinen Behandlung, nicht im Rahmen der gezielten Therapie bei Osteomalazie.

Bei Patienten mit Sarkoidose sollte vor Vitamin-D-Supplementation eine Hyperkalzämie ausgeschlossen werden. Das Arterioskleroserisiko wird durch übliche Dosen von Vitamin D nicht erhöht. Langfristig sollte die Gesamtkalziumzufuhr nicht höher als 1500 mg täglich liegen, da bei höher dosierter medikamentöser Kalziumzufuhr eine Assoziation mit erhöhtem Myokardinfarktrisiko beschrieben wurde.

Die onkogene Osteomalazie kann durch die Entfernung des verantwortlichen Tumors geheilt werden. Sind infolge der Osteomalazie Skelettdeformierungen aufgetreten, sind zur Vermeidung von Sekundärarthrose und Behinderungen korrigierende orthopädische Verfahren indiziert.

Eine strahlentherapeutische Zerstörung des verantwortlichen Tumors bei onkogener Osteomalazie ist in Einzelfällen möglich (Hesse et al. 2007).

Skelettdeformierungen und Kieferanomalien bei Hypophosphatasie können durch prothetische Maßnahmen korrigiert werden (Grewal und Gupta 2012). Frakturen können osteosynthetisch versorgt werden (Yavuz et al. 2013).

Physikalische Therapiemaßnahmen können je nach Symptomatik unterstützend eingesetzt werden.