DGIM Innere Medizin
Autoren
Stephan Scharla

Osteomalazie

Die Osteomalazie ist eine Knochenstoffwechselerkrankung im Erwachsenenalter, die durch eine gestörte Mineralisierung der durch Osteoblasten gebildeten organischen Knochenmatrix und durch eine reduzierte Knochenneubildung gekennzeichnet ist. Es kommt zu einer vermehrten Präsenz von nicht mineralisiertem Knochengewebe (= Osteoid). Das Krankheitsbild ist nicht einheitlich, da verschiedene Ursachen und andere Grunderkrankungen zur Osteomalazie führen können, wobei jedoch Vitamin-D-Mangel oder Vitamin-D-Stoffwechselstörungen am häufigsten sind. Bei Kindern führen Störungen des Vitamin-D-Stoffwechsels und/oder Störungen des Phosphatstoffwechsels zum Krankheitsbild der Rachitis, die durch Mineralisationsstörung und Desorganisation der Wachstumsfugen mit daraus folgenden Skelettveränderungen (Knochenverbiegungen) gekennzeichnet ist.

Definition

Die Osteomalazie ist eine Knochenstoffwechselerkrankung im Erwachsenenalter, die durch eine gestörte Mineralisierung der durch Osteoblasten gebildeten organischen Knochenmatrix und durch eine reduzierte Knochenneubildung gekennzeichnet ist. Es kommt zu einer vermehrten Präsenz von nicht mineralisiertem Knochengewebe (= Osteoid). Das Krankheitsbild ist nicht einheitlich, da verschiedene Ursachen und andere Grunderkrankungen zur Osteomalazie führen können, wobei jedoch Vitamin-D-Mangel oder Vitamin-D-Stoffwechselstörungen am häufigsten sind.
Bei Kindern führen Störungen des Vitamin-D-Stoffwechsels und/oder Störungen des Phosphatstoffwechsels zum Krankheitsbild der Rachitis, die durch Mineralisationsstörung und Desorganisation der Wachstumsfugen mit daraus folgenden Skelettveränderungen (Knochenverbiegungen) gekennzeichnet ist.

Pathophysiologie

Die Mineralisierung der Knochenmatrix hängt von der Verfügbarkeit der Mineralien (Kalzium, Phosphat), der Zusammensetzung der Knochengrundsubstanz (z. B. Kollagennetzwerk, Knochenmatrixprotein), der zellulären Aktivität (Osteozyten, Osteoblasten) und der Steuerung durch Hormone ab. Dabei spielt das aus Vitamin D gebildete Hormon, das 1,25-Dihydroxyvitamin D (Synonym: Calcitriol) eine wichtige Rolle.

Vitamin-D-Stoffwechsel

Vitamin D wird in der Haut aus 7-Dehydrocholesterol synthetisiert, wobei für diesen Schritt UV-Licht (295–305 nm) zur Aufspaltung des Ringsystems zwingend notwendig ist. Alternativ wird Vitamin D aus der Nahrung aufgenommen (Tab. 1). Für die Vitamin-D-Versorgung in Deutschland spielt aber die Eigensynthese in der Haut die weitaus größere Rolle (Scharla und Scheidt-Nave 1996).
Tab. 1
Vitamin D-Gehalt von Nahrungsmitteln (IE, internationale Einheit; Tr., Trockengewicht) (nach: Burckhardt et al. 2015)
Lebensmittel
μg Vitamin D/100 g
IE Vitamin D/100 g
Portionengröße (in g)
μg Vitamin D/Portion
IE Vitamin D/Portion
Hering, gegart
25
1000
150
38
1500
Aal
20
800
150
30
1200
Forelle
19
760
150
29
1140
Sardinen
11
440
150
17
660
Lachs, gegart
4
160
150
6
240
Avocado
3,4
136
225
7,7
306
Hühnerei
2,9
116
60
1,7
70
Margarine
2,5
100
10
0,3
10
Goudakäse, 45 % Fett in Tr.
1,3
52
30
0,4
16
Butter
1,2
48
10
0,1
5
Hartkäse, 45 % Fett in Tr.
1,1
44
30
0,3
12
Kuhmilch, 3,5 %
0,1
4
150
0,15
6
Das in der Haut gebildete oder aus der Nahrung aufgenommene Vitamin D wird über die Blutbahn abtransportiert, wobei es an das Vitamin-D-Bindungsprotein (DBP) gebunden ist. In der Leber wird das 25-Hydroxyvitamin D (25-OH-Vitamin D) gebildet, das die Speicherform von Vitamin D darstellt. 25-OH-Vitamin D ist der Vitamin-D-Metabolit mit der höchsten Konzentration in der Zirkulation, und seine Messung gibt Auskunft über die Versorgung mit Vitamin D. Das 25-OH-Vitamin D ist in der Zirkulation zu 85–90 % an das Vitamin-D-Bindungsprotein (DBP) gebunden, zu einem Teil auch an Albumin. Nur ca. 1 % des 25-OH-Vitamin D liegt in freier Form vor (Powe et al. 2013). Die weitere Aktivierung erfolgt in der Niere, wo mittels des Enyzms 1α-Hydroxylase die Hormonform von Vitamin D, das 1α,25-Dihydroxyvitamin D (Synonym: Calcitriol oder auch D-Hormon) entsteht. Die Bildung des Hormons Calcitriol (D-Hormon) wird an die Erfordernisse des Stoffwechsels und der Mineralhomöostase angepasst, wobei die Enzymaktivität der renalen 1α-Hydroxylase durch die Kalziumkonzentration und durch eine Reihe von anderen Hormonen (Parathormon, FGF-23 [„fibroblast growth factor 23“], Östradiol, u. a.) reguliert wird (Abb. 1). Alternativ kann in der Niere auch 24,25-Dihydroxyvitamin D entstehen, das als kataboles Stoffwechselprodukt angesehen wird.
Neben dieser klassischen endokrinen Bildung des D-Hormons in der Niere gibt es auch in einer Vielzahl von Geweben (Immunzellen, aber auch Knochenzellen) eine extrarenale 1α-Hydroxylase, die im Sinne einer autokrinen oder parakrinen Wirkung die Bildung von D-Hormon auf lokaler Ebene im Gewebe ermöglicht. Dieser Mechanismus ist von einer ausreichenden Verfügbarkeit des Ausgangsmetaboliten (25-OH-Vitamin D) abhängig.
Obwohl das 1,25-Dihydroxyvitamin D die biologisch aktivste Form von Vitamin D ist, hat auch die Vorstufe 25-Hydroxyvitamin D infolge der ca. 1000-fach höheren Serumkonzentration bereits biologische Aktivität. So korreliert z. B. die enterale Kalziumabsorption, die über die Aktivierung des Vitamin-D-Rezeptors gesteigert wird, mit dem 25-Hydroxyvitamin D im Serum.
Wirkung von D-Hormon (Calcitriol) auf die Mineralhomöstase und Knochen:
  • Steigerung der intestinalen Kalzium- und Phosphatabsorption
  • Differenzierung von osteoblastären Zellen
  • Stimulation der Knochenmatrixsynthese
  • Stimulation der Mineralisierung der Knochenmatrix
  • Stimulation der FGF-23-Bildung in Osteozyten (Regulation Phosphatstoffwechsel)
Dabei ist die Regulation des Knochenstoffwechsels ein aktiver von Calcitriol gesteuerter Vorgang, der nicht nur aus der Bereitstellung der Mineralien besteht. Calcitriol reguliert in Knochenzellen (Osteozyten, Osteoblasten) eine Vielzahl von Genen, deren Produkte lokal den Knochenstoffwechsel regulieren oder als systemische Hormone den Mineralstoffwechsel und andere endokrine Systeme beeinflussen (Haussler et al. 2013). Calcitriol führt zur Freisetzung von FGF-23, das in der Niere die Phosphatausscheidung steigert und im Sinne einer negativen Rückkopplung die renale 1α-Hydroxylase hemmt und zu einem verstärkten Katabolismus von Calcitriol führt. Im Knochen stimuliert Calcitriol die Expression der alkalischen Phosphatase, einem Schlüsselenzym für die Mineralisierung. Alkalische Phosphatase spaltet das Pyrophosphat, das ein Inhibitor der Mineralisierung ist. Weiterhin stimuliert Calcitriol die Bildung von Osteocalcin, das ein Bestandteil der Matrix ist und die Knochenfestigkeit erhöht. Calcitriol steigert auch die Bildung von LRP5 („lipoprotein receptor-related protein 5“), das über den Wnt-Signalweg die Osteoblastenproliferation steigert. Auf der anderen Seite wird über die Sekretion von IGF-Bindungsproteinen (IGF = „insulin-like growth factor“) die Proliferation osteoblastärer Zellen vermindert und die Differenzierung gefördert (Scharla et al. 1993). Ein weiteres Calcitriol-induziertes Protein ist Osteopontin, welches das Überleben von Osteoblasten verbessert.
Dosisabhängig hat Calcitriol aber auch katabole Effekte im Knochen. Es ist seit Langem etabliert, dass Calcitriol in hohen Konzentrationen die Knochenresorption stimuliert. Diese Wirkung wird u. a. über die gesteigerte Bildung von RANKL vermittelt (RANK-Ligand ist ein Kopplungsfaktor, der von Osteoblasten gebildet wird und die Osteoklastenbildung und Knochenresorption steigert). Weiterhin unterdrückt Calcitriol die Runx2-Expression und behindert somit die Osteoblastendifferenzierung (Haussler et al. 2013).

Wirkung von D-Hormon auf den Muskel

Ein klinisches Merkmal der Osteomalazie ist die Muskelschwäche. Diese resultiert nicht nur aus der Störung des Mineralhaushaltes, sondern auch aus der fehlenden Hormonwirkung von Vitamin D am Muskel. Muskelzellen besitzen den nukleären Vitamin-D-Rezeptor (VDR), daneben gibt es aber auch nicht genomische Wirkungen über einen anzunehmenden Membranrezeptor, der über den MAP-Kinase und PLC-Signalweg Effekte wie den raschen Eintritt von Kalzium in die Zelle induziert. Über den klassischen VDR-vermittelten Weg wird eine Reihe von Genen reguliert, wie z. B. Calmodulin (Verbesserung der Kontraktion), „insulin-like growth factor 2“ (IGF-2, Proliferation von Muskelfasern), Myogenin, Myostatin u. a. Calcitriol führt zu einer Änderung der Muskelfaserzusammensetzung mit Zunahme der schnellen Typ-2-Fasern (Scharla 2016).

Ursachen von Osteomalazie

Vitamin-D-Mangel und Störungen des Vitamin-D-Stoffwechsels sind die häufigsten Ursachen von Osteomalazie. Leichter Vitamin-D-Mangel (erniedrigtes 25-OH-Vitamin D) führt zunächst, bedingt durch eine verminderte enterale Kalziumabsorption und ein (geringes) Absinken der Serumkalziumkonzentration, zu einem sekundären Hyperparathyreoidismus. Das erhöhte Parathormon stimuliert die renale 1α-Hydroxylase und kompensiert damit den Substratmangel, wodurch die Calcitriolkonzentration noch lange normal bleibt oder kompensatorisch sogar hoch sein kann. Erst bei ausgeprägtem Vitamin-D-Mangel treten Mineralisationsstörungen und verminderte Knochenmatrixsynthese hinzu, die Zeichen der Osteomalazie.
Die häufigste Ursache von Vitamin-D-Mangel ist die verminderte Vitamin-D-Bildung in der Haut, die man bei älteren Menschen oft findet. Ein Grund ist z. B. der Mangel an 7-Dehydrocholesterol in der „trockenen Haut“ der Älteren (Scharla et al. 2006). Weitere wichtige Gründe für mangelnde kutane Vitamin-D-Synthese sind dunkle Hautpigmentierung oder verhüllende Bekleidung (Ursachen der so genannten Immigrantenosteomalazie). Eine weitere, nicht so seltene Ursache für Vitamin-D-Mangel sind Dünndarmerkrankungen (z. B. einheimische Sprue/Zöliakie oder Morbus Crohn) aufgrund verminderter enteraler Vitamin-D-Resorption und Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs. Auch Zustand nach Gastrektomie und die Adipositaschirurgie bedingen Vitamin-D-Mangel.
Nicht unterschätzt werden sollte auch der Effekt von UV-Licht-absorbierenden Kosmetika und von Sonnencremes, die zum Schutz vor Hautkrebs angewendet werden.
Seltenere Ursachen betreffen die Metabolisierung von Vitamin D. Lebererkrankungen und Medikamente (Antiepileptika) verursachen eine verminderte Bildung von 25-Hydroxyvitamin D und/oder eine vermehrte Katabolisierung (Krause et al. 1982). Theophyllin und Rifambin führen durch P-450-Enzyminduktion zu einem rascheren Abbau des Vitamin D. Eiseninfusionen können manchmal eine Osteomalazie hervorrufen, wahrscheinlich durch eine Steigerung der FGF-23-Bildung (Yamamoto et al. 2013). Eine Niereninsuffizienz resultiert in einer verminderten Aktivität der 1α-Hydroxylase der Niere, weshalb Nierenerkrankungen zu Osteopathien mit osteomalazischer Komponente führen. Wegen der Komplexität des Krankheitsbildes (Mischbild aus Osteomalazie, Osteoporose, Hyperparathyreoidismus und Urämie) wird die so genannte renale Osteopathie jedoch als eigenständiges Krankheitsbild aufgefasst.
Sehr selten sind genetische Defekte der 1α-Hydroxylase, die zu einem Mangel an 1,25-Dihydroxyvitamin D führen. Ebenso ist die Endorganresistenz aufgrund genetischer Defekte des Vitamin-D-Rezeptors selten.
Ein extremer Kalziummangel kann auch ohne Vorliegen eines Vitamin-D-Defizits zur Osteomalazie führen (Marie et al. 1982).
Nutritiver Phosphatmangel oder Phosphatstoffwechselstörungen sind ebenfalls Ursachen der Osteomalazie. Ein Phosphatverlust tritt bei renalen Tubulusfunktionsstörungen auf, oft begleitet von Veränderungen des Vitamin-D-Stoffwechsels. Ursachen sind u. a. Mutationen im Gen für FGF-23 und im PHEX-Gen (Phosphat-regulierendes Gen) (s. Abb. 2).

Tumoren

Tumoren können ebenfalls, durch die Sekretion von humoralen Faktoren wie FGF-23, zu einem renalen Phosphatverlust und zu einer verminderten Bildung von 1,25-Dihydroxyvitamin D führen (Abb. 2). Weitere Faktoren sind „frizzled-related protein 4“ und „matrix extracellular phosphoglycoprotein“ (Carpenter 2003). Die für diese „onkogene Osteomalazie“ verantwortlichen Tumoren sind meist benigne und mesenchymalen Ursprungs und oft schwierig zu lokalisieren.
Selten wurde auch bei der Neurofibromatose von Recklinghausen eine hypophosphatämische Rachitis beschrieben, die vermutlich ebenfalls FGF-23-vermittelt ist (Gupta et al. 2015).
Einige Medikamente verursachen Osteomalazie: Antiepileptika, Aluminium in Dialyseflüssigkeit oder in Phosphatbindern, Antazida, Eiseninfusionen, Fluor und Etidronat.
Ein eigenes Krankheitsbild stellt die Hypophosphatasie dar, die auf einem Mangel oder einem Defekt des in Leber, Knochen, Knorpel und Niere gebildeten Isoenzyms der alkalischen Phosphatase beruht (nicht gewebespezifische alkalische Phosphatase). Verschiedene Formen der Hypophosphatasie (aufgrund unterschiedlicher Mutationen) sind bekannt, die sich schon in Säuglingsalter oder erst im Erwachsenenalter durch Mineralisierungsstörungen von Knochen und Zähnen, Skelettdeformierungen, Ermüdungsbrüche, Krampfanfälle manifestieren. Verschiedene Vererbungsmodi sind beschrieben (Belachew et al. 2013).
Im Folgenden ist eine Übersicht über die verschiedenen Osteomalazieformen gegeben (nach Scharla 2015).
Pathophysiologische Einteilung der Osteomalazie:
  • Osteomalazie bei Vitamin-D-Mangel:
    • Nutritiv, mangelnde Sonnenexposition, Verwendung von Sonnencremes, Alter, Lebensstil
    • Gastrointestinale Erkrankungen:
    • Lebererkrankungen:
    • Totale parenterale Ernährung
    • Antiepileptika-Dauertherapie (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin), Isoniazid, Theophyllin, Rifampin (P-450-Enzyminduktion, rascherer Abbau von Vitamin D)
  • Renale Tubulusfunktionsstörungen (Vitamin-D-resistente Rachitis):
    • Phosphatdiabetes:
      • X-chromosomal vererbte hypophosphatämische Rachitis
      • Hereditäre hypophosphatämische Rachitis mit Hyperkalziurie
      • Adulte Form der hypohosphatämischen Rachitis
      • Autosomal dominant vererbte hypophosphatämische Rachitis
    • Renal tubuläre Azidose
  • Defekt der 1α-Hydroxylase (Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ 1)
  • Endorganresistenz für Vitamin D (Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ 2)
  • Hypophosphatasie
  • Medikamentöse/toxische Effekte:
    • Fluor
    • Aluminium
    • Etidronat
    • Antazida
    • Eiseninfusionen
  • Onkogene Osteomalazie

Epidemiologie

Es gibt für Deutschland keine gute Statistik hinsichtlich Inzidenz und Prävalenz der Osteomalazie. Bei Säuglingen und Kleinkindern wird der schwere Vitamin-D-Mangel bzw. die Rachitis infolge der Präventionsmaßnahmen (Vitamin-D-Supplementation) nur noch selten diagnostiziert. Es werden ca. 100 Rachitisfälle pro Jahr in Deutschland berichtet, aber da die Vitamin-D-Mangelrachitis in Deutschland nicht systematisch erfasst wird, sind diese Zahlen mit Vorbehalt zu sehen. Auch handelt es sich dabei nicht nur um die klassische durch Vitamin D-Mangel verursachte Rachitis, sondern auch um genetische Syndrome sowie chronische Erkrankungen und Fehlernährung (Hiort 2007).
Es gibt jedoch inzwischen eine Anzahl von Publikationen zur Häufigkeit von Vitamin-D-Mangel in Deutschland, was der Verfügbarkeit automatisierter Messmethoden zu verdanken ist. Ein laboranalytisch diagnostizierter Vitamin-D-Mangel ist aber nicht mit einer Osteomalazie gleichzusetzen, sondern lediglich ein prädisponierender Faktor. Eine der ersten Arbeiten zur Vitamin-D-Versorgung in einer randomisierten Bevölkerungsstichprobe (Alter >50 Jahre) fand im Winter bei mehr der Hälfte der Probanden einen Vitamin-D-Mangel (25-OH-Vitamin D <15 ng/ml) (Scharla und Scheidt-Nave 1996). Neuere Studien fanden, dass etwa die Hälfte der Bevölkerung in Deutschland den Zielwert einer guten Vitamin-D-Versorgung mit einer Serumkonzentration von 25-Hydroxyvitamin D >50 nmol/l (>20 ng/ml) nicht erreicht (Hintzpeter et al. 2008).
Bei älteren, immobilen Menschen, insbesondere Altersheimbewohnern, beträgt die Prävalenz von Vitamin-D-Mangel aufgrund der fehlenden Eigenproduktion (Altershaut, fehlende UV-Exposition, Mangelernährung) fast 100 %. Von einer relativ hohen Prävalenz der Osteomalazie bei dieser Gruppe ist auszugehen, was sich auch in der hohen Inzidenz von proximalen Femurfrakturen widerspiegelt (Scharla et al. 1999; de Koning et al. 2013). Bei älteren Patienten mit proximaler Femurfraktur fanden histologische Untersuchungen in mehr als einem Drittel der Fälle eine Osteomalazie (Aaron et al. 1974).
Eine weitere von Osteomalazie häufiger betroffene Population sind Einwanderer mit dunkler Hautfarbe (geringere Vitamin-D-Bildung aufgrund der Absorption von UV-Licht durch das Melanin in der Haut), wobei kulturelle Besonderheiten (Tragen von verhüllender Kleidung, Vermeidung von Aufenthalt im Freien) den Vitamin-D-Mangel noch verstärken. So betrifft die so genannte Immigrantenosteomalazie bis zu 10 % der türkischen Einwanderer auch in jüngeren Altersgruppen, wobei Frauen besonders betroffen sind. Prädisponierende Faktoren sind Tragen von Kopftuch, hoher Breitengrad, Körpermassenindex, mangelnde Sonnenexposition und Kinderzahl (Erkal et al. 2006; Offermann 1978; Hintzpeter et al. 2008).

Klinik

Leichtgradiger Vitamin-D-Mangel kann schon zu Müdigkeit, generellen Muskelschmerzen und neuromuskulären Koordinationsstörungen führen.
Bei schwergradigem Vitamin-D-Mangel sind typische klinische Symptome Muskelschwäche (Gangstörungen, Watschelgang, Hängebauch) sowie generalisierte und diffuse Skelettschmerzen, die sich beim Anspannen der Muskeln, bei Tragen von Gewichten oder durch Druck verstärken. Bei der klinischen Untersuchung kann man diesen Schmerz durch seitlichen Druck auf den Thorax oder durch Druck auf die Symphyse auslösen. Die Skelettschmerzen werden als Periostdehnungsschmerz interpretiert, der durch die Deformierung des Knochens bei Krafteinwirkung entsteht. Als weitere Ursache für den generalisierten Knochenschmerz wird eine Aufquellung der hydrierten demineralisierten Matrix unter dem Periost diskutiert (Holick 2007).
Der Skelettschmerz bei Osteomalazie kann deshalb auch ohne das Vorhandensein von eigentlichen Frakturen bestehen. Bei unklaren Skelett- und Muskelschmerzen sollte man deshalb an das Vorliegen einer Osteomalazie denken, bevor man die Beschwerden als „psychogen“ fehlinterpretiert.
Bei ca. 5–10 % der Patienten kommt es zu Pseudofrakturen (Looser-Umbauzonen), die sich im Röntgenbild als band- oder spaltförmige Aufhellungen oder Unschärfen darstellen (Abb. 3 und 4).
Psychische Symptome wie Leistungsschwäche und depressive Verstimmungen können mit Vitamin-D-Mangel assoziiert sein (Imai et al. 2015). Allerdings haben kontrollierte Studien keinen Effekt von Vitamin D auf die Depressionssymptomatik nachweisen können, sodass ein direkter kausaler Zusammenhang nicht bewiesen ist (vielmehr könnte Vitamin-D-Mangel ein Indikator für Lichtmangel sein: Mangel an Sonnenschein verursacht sowohl Vitamin-D-Mangel als auch Depressionen – die Therapie ist folgerichtig eine Lichtbehandlung) (Kjærgaard et al. 2012)
Ausgeprägte Hypokalziämien mit Tetanien und Konvulsionen kommen bei der Osteomalazie des Erwachsenen selten vor.
Bei Kindern mit Vitamin-D-Mangel kommt es aufgrund der Wachstumsstörungen zu Knorpelauftreibungen an den Rippen (rachitischer Rosenkranz) und Verbiegungen der langen Röhrenknochen und des Beckens.
Die Hypophosphatasie als Sonderform der Osteomalazie ist bei Auftreten im Kindesalter durch Skelettmissbildungen, Hyperkalzämie, Nephrokalzinose, Nierenfunktionsstörungen und Krampfanfälle gekennzeichnet. Bei Erwachsenen mit Hypophosphatasie treten zu den Symptomen der Osteomalazie gehäuft schlecht heilende Stressfrakturen, atypische Femurfrakturen, Zahnverlust und Chondrokalzinose hinzu. Auch Osteomyelitis wurde beschrieben (Belachew et al. 2013; Yavuz et al. 2013). Die Ausprägung der Symptome kann je nach zugrunde liegender Mutation sehr unterschiedlich sein.
Die Endorganresistenz für Vitamin D (Vitamin-D-Rezeptordefekt) führt oft zu einer Alopezie.

Diagnostik

Laborchemische Untersuchungen

Bei klinischen Symptomen, bei Risikogruppen (Abschn. 3) sowie bei radiologischen Auffälligkeiten sollte eine labordiagnostische Abklärung erfolgen. Dabei sollten als häufigste Ursache Vitamin-D-Mangelzustände abgeklärt werden.
Typische Laborbefunde bei Vitamin-D-Mangel sind in der Tab. 2 aufgeführt.
Tab. 2
Laborchemische Leitbefunde des Vitamin-D-Mangels (nach: Scharla 2015)
Parameter
Kommentar
Urinkalziumausscheidung (24-Stunden-Sammelurin) erniedrigt
Frühes Zeichen
Urinphosphatausscheidung niedrig
Bei Vitamin-D-Mangel niedrig, bei Phosphatverlustsyndromen erhöht!
Serumkalzium erniedrigt
Bei leichtem, subklinischem Vitamin-D-Mangel liegt das Kalzium noch im untersten Normbereich
Serumphosphat im unteren Normbereich oder erniedrigt
 
Alkalische-Phosphatase-Aktivität erhöht
Kann bei leichtem Vitamin-D-Mangel noch im oberen Normbereich liegen
25-Hydroxyvitamin D im Serum erniedrigt
Die Bestimmung von 25-Hydroxyvitamin D ist zum Nachweis eines Vitamin-D-Mangels besser geeignet als die Messung von 1,25-Dihydroxyvitamin D, weil letzteres infolge der parathormoninduzierten Enzymstimulation oft noch im Normbereich liegt
Parathormon (intakt) erhöht
Steigt bereits bei leichtem Vitamin-D-Mangel frühzeitig an
Biochemische Knochenumbaumarker erhöht (z. B. Osteocalcin; Demiaux et al. 1992)
Nicht spezifisch für Vitamin-D-Mangel, in der Regel nicht erforderlich
Für den direkten Nachweis eines Mangels eignet sich die Bestimmung von 25-Hydroxyvitamin D (Speicherform des Vitamin D; Tab. 3). Mittlerweile laufen die Bestimmungen von 25-Hydroxyvitamin D auf automatisierten Plattformen verschiedener Hersteller, sodass auch größere Probenmengen gemessen werden können. Dennoch ist das 25-Hydroxyvitamin D immer noch ein kostenaufwendiger Parameter. Ein weiteres Problem ist die Varianz der Messmethoden und die immer noch mangelnde Standardisierung. Die Interferenz mit anderen Vitamin-D-Metaboliten sowie die Probenextraktion (Abtrennung vom Vitamin-D-Bindungsprotein) sind ebenfalls immer noch ein Problem (Farrell et al. 2012; Scharla und Lempert 2016). Die Messwerte für 25-Hydroxyvitamin D müssen deshalb immer im klinischen Kontext und unter Beachtung der übrigen Laborwerte interpretiert werden.
Tab. 3
Einteilung des Vitamin-D-Mangels anhand der gemessenen 25-Hydroxyvitamin D-Konzentration (nach Rizzoli et al. 2013)
Definition
Serum 25-Hydroxyvitamin D Konzentration
Einfluss auf die Knochengesundheit
Vitamin-D-Mangel (Insuffizienz)
<25 nmol/l (<10 ng/ml)
Mineralisationsdefekt
Vitamin-D-Insuffizienz
<50 nmol/l (<20 ng/ml)
Erhöhter Knochenumbau und/oder erhöhtes Parathormon
Physiologische Vitamin-D-Versorgung (Suffizienz)
50–75 nmol/l (20–30 ng/ml)
Neutraler Effekt auf den Knochen, wünschenswerte Effekte auf Frakturrate, Stürze, und Mortalität
≥75 nmol/l (≥30 ng/ml)
Wünschenswertes Ziel bei gebrechlichen Älteren, um optimale Effekte auf Frakturrate, Stürze, und Mortalität zu erreichen
Obere physiologische Grenze
125 nmol/l (50 ng/ml)
Möglichkeit von negativen Effekten/Nebenwirkungen oberhalb dieses Spiegels
So ist auch zu beachten, dass die in der klinischen Routine verwendeten Methoden nur die Gesamtkonzentration messen, die jedoch erheblich durch das Vitamin-D-Bindungsprotein (DBP) beeinflusst wird. Das DBP wird durch Erkrankungen (z. B. der Niere) und durch Medikamente/Hormone (z. B. Östrogene) sowie durch genetische Polymorphismen beeinflusst. So haben Afroamerikaner niedrigere DBP-Konzentrationen und damit auch ein niedrigeres 25-Hydroxyvitamin D als weiße Amerikaner, ohne dass sie deshalb häufiger an Skeletterkrankungen leiden würden – die Knochendichte ist im Gegenteil sogar höher (Powe et al. 2013).
Bei Messung des DBP und des Albumins lassen sich freies und bioverfügbares 25-Hydroxyvitamin D abschätzen, aber auch hierfür fehlen Standardisierung und Referenzwerte.
Bei hinreichendem klinischem Verdacht auf Vitamin-D-Mangel (z. B. ältere Menschen mit Osteoporose) ist es gerechtfertigt, eine Vitamin-D-Supplementation auch ohne Messung des 25-Hydroxyvitamin D durchführen.
Bei jüngeren Erwachsenen mit Vitamin-D-Mangel sollte eine Suchdiagnostik hinsichtlich Zöliakie erfolgen, geeignet sind hierfür die Antikörper gegen Gewebstransglutaminase.
Bei typischer Konstellation für Osteomalazie, aber normalem 25-Hydroxyvitamin D, sollte die Bestimmung von 1,25-Dihydroxyvitamin D angeschlossen werden: Bei niedrigem 1,25-Dihydroxyvitamin D trotz niedrigem Kalzium und hohem Parathormon kann von einem Defekt der 1α-Hydroxylase der Niere ausgegangen werden (auch Nierenfunktionswerte zum Ausschluss einer renalen Osteopathie messen!). Bei hohen Werten für 1,25-Dihydroxyvitamin D muss ein Defekt des Vitamin-D-Rezeptors vermutet werden (s. Tab. 4).
Tab. 4
Differenzialdiagnostik der Osteomalazie. AP, alkalische Phosphatase
Basislaborparameter bei Verdacht auf Osteomalazie
Erweitertes Labor
Krankheitsbild
Serumkalzium ↓ ←→
Serumphosphat ↓
Alkalische Phosphatase ↑
Urinkalziumausscheidung ↓
Urinphosphatausscheidung ↓
Parathormon ↑
25-OH-Vitamin D ↓
An gastroenterologische Ursachen denken: Antikörper gegen Gewebstransglutaminase (Sprue), Leberfunktionswerte, Stuhlfett, Pankreaselastase im Stuhl, Laktosetoleranztest
Serumkalzium ←→
Serumphosphat ↓
Alkalische Phosphatase ↑
Urinkalziumausscheidung ↓↑
Urinphosphatausscheidung ↑
Parathormon ←→ ↓
25-OH-Vitamin D ←→
1,25-Dihydroxyvitamin D ↓
Osteomalazie mit Phosphatverlust (renale Tubulusfunktionsstörung)
Bei Manifestation im Erwachsenalter: an onkogene Osteomalazie denken, Bestimmung von FGF-23
Serumkalzium ↑ ←→
Serumphosphat ↑ ←→
Alkalische Phosphatase ↓
Urinkalziumausscheidung ↑
Urinphosphatausscheidung ↓
Parathormon ←→ ↓
25-OH-Vitamin-D ←→
Knochenisoenzym AP ↓
Phosphoethanolamin im Urin ↑
Pyridoxal-5-Phosphat im Plasma ↑
Hypophosphatasie
(Differenzialdiagnose: an primären Hyperparathyreoidismus denken, dort jedoch AP erhöht und Parathormon zumindest leicht erhöht)
Serumkalzium ↓
Serumphosphat ↓
Alkalische Phosphatase ↑
Urinkalziumausscheidung ↓
Urinphosphatausscheidung ↓ ←→
Parathormon ↑
25-OH-Vitamin-D ←→
1,25-Dihydroxyvitamin D ↓
Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ 1
(Defekt der 1α-Hydroxylase)
Serumkalzium ↓
Serumphosphat ↓
Alkalische Phosphatase ↑
Urinkalziumausscheidung ↓
Urinphosphatausscheidung ↓ ←→
Parathormon ↑
25-OH-Vitamin-D ←→
1,25-Dihydroxyvitamin D ↑
Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ 2
(Endorganresistenz, Rezeptordefekt Vitamin D)
Bei den Osteomalazieformen mit Phosphatverlust fällt der sehr niedrige Phosphatspiegel im Serum bei hoher Urinphosphatausscheidung auf. Die alkalische Phosphatase kann leicht erhöht sein, und das 1,25-Dihydroxyvitamin D ist inadäquat niedrig. Ein charakteristischer Marker für die hypophosphatämischen Rachitisformen ist der FGF-23 (Jonsson et al. 2003).
Die Hypophosphatasie geht oft mit leicht erhöhten Kalziumkonzentrationen im Serum einher. Wegweisend ist hier die niedrige Aktivität der alkalischen Phosphatase (bei gleichzeitigen gastrointestinalen Erkrankungen ist die Isoenzymauftrennung der alkalischen Phosphatase sinnvoll). Charakteristische Laborveränderungen bei der Hypophosphatasie sind der erhöhte Vitamin-B6-Spiegel im Blut (Pyridoxal-5-Phosphat) und die vermehrte Urinausscheidung von Phosphoethanolamin. Die Bestätigung der Diagnose kann heute durch eine molekulargenetische Untersuchung erfolgen – verschiedene Labore führen die Untersuchung des Gens für die alkalische Phosphatase auch im Rahmen der klinischen Diagnostik auf Überweisung durch.

Histologie

Knochenbiopsien mit histologischer Aufarbeitung des unentkalkten Knochens sind heute kaum noch notwendig. Charakteristisch ist die Osteoidvermehrung. Bis 6 % Osteoid in Relation zum Gesamtvolumen an Knochenmatrix wird noch als normal angesehen, gestützt auf die Korrelation histologischer und biochemischer Befunde (Chalmers et al. 1969). Am ehesten hat die Knochenbiopsie noch eine Bedeutung bei der Abklärung der renalen Osteopathie.

Bildgebende Verfahren

Im Röntgenbild ist die apparente Knochendichte sowohl des kortikalen als auch des spongiösen Knochens vermindert, und die vermehrte Osteoidmenge resultiert in typischen Befund des verwaschenen, milchglasartigen Knochens. Pathognomonisch für Vitamin-D-Mangel sind Pseudofrakturen (auch Looser-Umbauzonen genannt; Abb. 3), die allerdings nur in einem geringen Prozentsatz (5–10 %) auftreten. Typische Lokalisationen sind der laterale Skapularand, das Becken (v. a. Schambeinäste; Abb. 4), die Metatarsalien und die langen Röhrenknochen. In schweren Fällen kommt es zu Deformierungen stark belasteter Knochenabschnitte, z. B. zur Kartenherzform des Beckens, zu einer Protrusio acetabuli oder Platybasie (Abplattung der Schädelbasis).
Bei der Hypophosphatasie treten Ermüdungsfrakturen v. a. im Bereich der unteren Extremitäten auf (Abb. 5). Neuere Untersuchungen zeigen, dass bei sonst wenig symptomatischen heterozygoten Genträgern für Hypophosphatasie im Erwachsenenalter atypische Femurfrakturen auftreten können, die denjenigen unter Bisphosphonattherapie als Nebenwirkung beobachteten Frakturen ähneln (Sutton et al. 2012).
Die Osteodensitometrie mittels DXA-Methode zeigt deutliche verminderte Mineralbelegungswerte, ist aber nicht spezifisch. Die Szintigrafie zeigt eine vermehrte Nuklidspeicherung im gesamten Skelettsystem und kann der Aufspürung von Frakturen dienen.
Für die Suche nach Tumoren bei onkogener Osteomalazie können Positronenemissionstomographie (PET) und gleichzeitige Computertomografie eingesetzt werden (Hesse et al. 2007).

Differenzialdiagnostik

Die Osteomalazie sollte gegenüber anderen metabolischen Osteopathien (primärer Hyperparathyreoidismus, renale Osteopathie, Osteoporose) und malignen Erkrankungen (z. B. Plasmozytom) mittels Labor und Bildgebung abgegrenzt werden (Tab. 4).

Therapie

Nicht medikamentöse Therapie

Vitamin-D-Mangel kann nicht medikamentös durch Bestrahlung der Haut mit ultraviolettem Licht (UV-B-Strahlung 295–305 nm) behandelt werden, eine mit Erfolg bereits Anfang des 20. Jahrhunderts bei Kindern angewandte Methode (Huldschinsky 1919). Bei älteren Menschen ist die Vitamin-D-Synthese in der Haut jedoch vermindert, sodass Bestrahlung mit UV-Licht hier keinen Erfolg verspricht (Scharla et al. 2006).
Nahrungsmittel enthalten nur relativ wenig Vitamin D (s. Tab. 1). Eine gute Vitamin-D-Versorgung ist nur bei häufigem Fischkonsum oder bei Einnahme von Lebertran zur erreichen.
Kalziumreiche Ernährung (Milch/Milchprodukte, bestimmte Gemüse, z. B. Brokkoli, Mineralwässer) ist zur Verbesserung der durch Vitamin induzierten Mineralisierung notwendig.

Medikamentöse Therapie

In der Regel wird Vitamin-D-Mangel mit Medikamenten behandelt (Tab. 5). Dabei wird man in den meisten Fällen mit einer oralen Vitamin-D-Supplementation oder -Medikation auskommen. Zur Vorbeugung oder zur Behandlung eines leichten Vitamin D-Mangels werden heute 800–1000 IE (internationale Einheiten; 1 IE = 25 ng) empfohlen. Als fettlösliches Vitamin ist eine Einnahme des Vitamin D mit Mahlzeiten sinnvoll. Wegen der Speicherung von Vitamin D im Körper ist es prinzipiell auch möglich, höhere Einzeldosen auch wochenweise oder monatsweise zu verabreichen. Nach aktuellen Studien haben zweiwöchentliche oder monatliche Bolusgaben bei älteren Menschen jedoch eher eine schlechtere Wirkung auf Sturz- und/oder Frakturrisiko im Vergleich zur täglichen Gabe (Bischoff-Ferrari et al. 2016; Scharla 2016). Insbesondere sehr hohe Einzeldosen (z. B. 500.000 IE einmal pro Jahr) sollten vermieden werden, da es hierunter in einer kontrollierten Studie zu mehr Stürzen und Frakturen gekommen ist (Sanders et al. 2010).
Tab. 5
Vitamin-D-Therapie
Dosierung
Anwendung
800–1000 IE/Tag oral
Osteoporoseprävention
800–2000 IE/Tag oral
Leichter bis mäßiger Vitamin-D-Mangel bei Osteoporose
Für 4–6 Wochen 5000–7000 IE/Tag oder 40.000 IE/Woche; nach 4–6 Wochen 20.000 IE/Woche; im Weiteren Dosierung nach Laborparametern einstellen (Kalzium, alkalische Phosphatase, Parathormon, 25-Hydroxyvitamin D)
Osteomalazie
10.000 IE alle 4 Wochen i. m.
Malabsorption
0,5–1,0 μg 1,25-Dihydroxyvitamin D (Calcitriol) pro Tag
Eingeschränkte Nierenfunktion
Vitamin-D3-Präparate sind in der Roten Liste unter der Substanzbezeichnung Colecalciferol aufgeführt.
Bei gastrointestinalen Erkrankungen mit Malabsorption können höhere orale Dosierungen bis 10.000 IE/Tag notwendig sein – alternativ kann Vitamin D parenteral auch i. m. gegeben werden (z. B. 100.000 IE i. m. 3- bis 4-mal im Jahr).
Auch bei antikonvulsiver Therapie sind Dosierungen von bis zu 4000 IE Vitamin D3 notwendig.
Bei klinisch manifester Osteomalazie ist bei Beginn der Therapie ein Auffüllen der Speicher erforderlich, und es sollte mit höheren Anfangsdosen begonnen werden. Je nach Schwere der Erkrankung zunächst 5000–7000 IE/Tag oder 40.000 IE/Woche über die Dauer von 4–6 Wochen.
Wenn eine ausgeprägte Osteomalazie vorliegt, kann bei Behandlungsbeginn eine höhere Kalziumzufuhr von bis zu 2000 mg täglich notwendig sein, da unter der Vitamin-D-Behandlung das vorher unverkalkte Osteoid schnell mineralisiert und dadurch die Serumkalziumkonzentration absinken kann („hungry bone“-Phänomen). Kontrollen des Serumkalziums sind in der Anfangsphase der Therapie deshalb sinnvoll.
Der Therapieerfolg kann bei Osteomalazie durch die Normalisierung der alkalischen Phosphatase und das Absinken des Parathormons dokumentiert werden (Scharla et al. 1994). Klinisch sollten Knochenschmerzen und Muskelschmerzen gebessert werden, und Frakturen sollten abheilen.

Sonderformen

Im Falle eines Defekts der 1α-Hydroxylase der Niere (Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ 1) ist eine Therapie mit 1,25-Dihydroxyvitamin D (Calcitriol) notwendig (meist 1 μg/Tag). Bei einem Defekt des Vitamin-D-Rezeptors im Sinne einer Endorganresistenz (Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ 2) kann eine hoch dosierte Calcitrioltherapie (5–60 μg/Tag) den Rezeptordefekt in einem Teil der Fälle kompensieren. Alternativ müsste eine hoch dosierte orale oder zentralnervöse Kalziumgabe versucht werden.
Bei der Hypophosphatasie sind Kalzium und Vitamin D nicht indiziert (da ohnehin das Hyperkalzämierisiko erhöht ist). Einzelne kasuistische Behandlungen mit Teriparatid (humanes Parathormon 1–34) zeigten unterschiedlich erfolgreiche Ergebnisse (Scharla et al. 2007; Whyte et al. 2007). Bei Kindern wurde auch schon eine Enzymersatztherapie mit Erfolg angewendet (Whyte et al. 2012), weitere Studien werden an universitäre Zentren durchgeführt. Eine begleitende Osteomyelitis kann mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) behandelt werden (www.hypophosphatasie.net).
Bei Osteomalazie mit Phosphatverlust muss der Phosphatverlust durch orale Phosphatsupplementation ersetzt werden (1–2 g Phosphat/Tag in 4–5 geteilten Dosierungen, z. B. Redukto). Zusätzlich sollte bei Störung der 1α-Hydroxylierung Calcitriol 1–2 μg täglich gegeben werden. In Kürze ist darüber hinaus auch mit der Zulassung eines Antikörpers gegen FGF-23 (Burosumab) zu rechnen. Unter Therapie müssen die Kalzium- und Phosphatkonzentrationen regelmäßig überwacht werden.
Bei onkogener Osteomalazie kann Octreotide erfolgreich sein (Seufert et al. 2001).

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Unterhalb der Dosierung von 10.000 IE täglich ist eine Akkumulation bzw. Intoxikation mit Vitamin D selten (Vieth et al. 2001), eine Hyperkalzämie kann jedoch bei einzelnen Patienten auch schon unter 20.000 IE alle 2 Wochen (entsprechend ca. 1400 IE/Tag) auftreten, möglicherweise auf dem Boden einer schon bestehenden Autonomie der Nebenschilddrüsen (Scharla und Lempert 2013). Hyperkalzämie ist eine Kontraindikation für eine Kalziumsupplementation (vor Behandlung Serumkalzium messen!). Man sollte aber beachten, dass auch ohne Vorliegen einer Hyperkalzämie bei hohen 25-Hydroxyvitamin-D-Konzentrationen eher ungünstige Wirkungen auf Sturz- und Frakturrisiko auftreten könne (s. oben). Eine vermehrte Nierensteinbildung ist unter Kalzium-/Vitamin-D-Supplementation beschrieben worden (Jackson et al. 2006), allerdings im Rahmen einer präventiven allgemeinen Behandlung, nicht im Rahmen der gezielten Therapie bei Osteomalazie.
Bei Patienten mit Sarkoidose sollte vor Vitamin-D-Supplementation eine Hyperkalzämie ausgeschlossen werden. Das Arterioskleroserisiko wird durch übliche Dosen von Vitamin D nicht erhöht. Langfristig sollte die Gesamtkalziumzufuhr nicht höher als 1500 mg täglich liegen, da bei höher dosierter medikamentöser Kalziumzufuhr eine Assoziation mit erhöhtem Myokardinfarktrisiko beschrieben wurde.

Operative und radiologische Therapie

Die onkogene Osteomalazie kann durch die Entfernung des verantwortlichen Tumors geheilt werden. Sind infolge der Osteomalazie Skelettdeformierungen aufgetreten, sind zur Vermeidung von Sekundärarthrose und Behinderungen korrigierende orthopädische Verfahren indiziert.
Eine strahlentherapeutische Zerstörung des verantwortlichen Tumors bei onkogener Osteomalazie ist in Einzelfällen möglich (Hesse et al. 2007).
Skelettdeformierungen und Kieferanomalien bei Hypophosphatasie können durch prothetische Maßnahmen korrigiert werden (Grewal und Gupta 2012). Frakturen können osteosynthetisch versorgt werden (Yavuz et al. 2013).

Physikalische Therapie.

Physikalische Therapiemaßnahmen können je nach Symptomatik unterstützend eingesetzt werden.

Verlauf und Prognose

Die Prognose der durch Vitamin-D-Mangel verursachten Osteomalazie ist im Allgemeinen sehr gut.
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Internetadressen
Dachverband deutschsprachiger osteologischer Fachgesellschaften. www.​dv-osteologie.​org
Hypophosphatasie Deutschland e.V. www.​hypophosphatasie​.​net