DGIM Innere Medizin
Autoren
Claus Mai und Manfred Lutz

Pankreaskarzinom: Klinik, Labordiagnostik und bildgebende Diagnostik

Über 90 % aller soliden Pankreastumoren sind duktale Adenokarzinome. Typische Erstsymptome sind persistierende, dumpfe Oberbauchschmerzen mit Ausstrahlung in den Rücken und bei Karzinomen im Pankreaskopf auch ein Verschlussikterus durch Obstruktion des Gallengangs. Spezifische laborchemische Tests fehlen. Tumormarker (insbesondere CA19-9) dienen vor allem zur Verlaufsbeurteilung bei bereits gesichertem Tumor, da auch bei benignen cholestatischen Erkrankungen deutlich erhöhte Werte beobachtet werden. Wesentliche bildgebende Verfahren sind die Abdomensonografie zum Screening bzw. zum Ausschluss von Begleiterkrankungen und die kontrastverstärkte Computertomografie in hochauflösender Dünnschichttechnik zur Beurteilung der Operabilität. Die Endosonographie eignet sich wegen ihrer hohen Ortsauflösung vor allem zur Früherkennung kleiner Tumoren und zur differenzialdiagnostischen Klärung beispielsweise bei zystischen Läsionen mit der Möglichkeit zur gezielten Punktion. Als Alternativerfahren ist die MRT vor allem bei zystischen Läsionen hilfreich.

Einleitung

Über 90 % aller soliden Pankreastumoren sind duktale Adenokarzinome des exokrinen Pankreas. Ihre Prognose ist nach wie vor schlecht, vor allem weil die Mehrzahl der Tumoren bereits bei Erstdiagnose lokal fortgeschritten oder metastasiert ist. Allein die frühzeitige komplette chirurgische Resektion, wenn möglich mit (neo)adjuvanter Chemotherapie, bietet die Chance auf ein längeres Überleben (Lutz et al. 2017). Differenzialdiagnostisch abzugrenzen sind zystische und neuroendokrine Tumoren sowie Azinuszellkarzinome und Papillen- bzw. Gallenwegskarzinome, die alle eine meist wesentliche bessere Prognose aufweisen. Pankreasmetastasen anderer Primärtumoren finden sich in bis zu 5 % aller Resektionspräparate.

Klinik

Die Symptome eines duktalen Pankreaskarzinoms sind uncharakteristisch. Eindeutige Frühsymptome fehlen. Meist berichten die Patienten über persistierende tiefe Oberbauch- oder Rückenschmerzen seit Wochen oder Monaten, oft assoziiert mit Inappetenz, Völlegefühl und Gewichtsverlust (Tab. 1). Bereits kleine Tumoren verursachen typischerweise dumpfe, ziehende Schmerzen, die gürtelförmig über den gesamten Oberbauch oder in den Rücken ausstrahlen. Die Beschwerden halten auch nachts an und verstärken sich durch Nahrungsaufnahme. Gelegentlich kann ein Lagewechsel, insbesondere in die Hocke oder durch Anziehen der Beine, Linderung verschaffen (Bakkevold et al. 1992; Seufferlein et al. 2013).
Tab. 1
Häufige klinische Symptome bei Diagnosestellung
Klinisches Symptom
Häufigkeit (%)
Verschlechterung des Allgemeinzustandes
 
Appetit- und Gewichtsverlust
 
Abdominelle Schmerzen
 
Epigastrisches Völlegefühl
 
Rückenschmerzen
 
 
Diarrhoe/Steatorrhoe
 
Thrombophlebiti
 
Das klinische Bild wird durch die Lokalisation des Tumors beeinflusst. Ungefähr 70 % der Pankreaskarzinome sind im Pankreaskopf lokalisiert, ca. 20 % im Pankreasschwanz. Tumoren im Pankreaskopf manifestieren sich meist mit einem Verschlussikterus ohne akutes Schmerzereignis und lassen sich so von einem Gallensteinleiden oder einer akuten Pankreatitis differenzieren. Verdauungsstörungen als Zeichen einer exokrinen Insuffizienz sind häufig. Eine Steatorrhoe wird bei knapp 30 % der Patienten beobachtet.
Tumoren im Pankreaskorpus oder -schwanz sind oligosymptomatisch und häufig bereits bei der Erstdiagnose peritoneal oder hepatisch metastasiert. Typische Spätsymptome der Metastasierung sind diffuse abdominelle Beschwerden, Druckschmerzen im Bereich der Leberloge und Aszites.
Häufige Begleiterkrankung eines Pankreaskarzinoms ist ein atypischer Diabetes mellitus Typ 2a, dessen Diagnose ein oder zwei Jahre zurückliegt. Die Kausalität ist nach wie vor unklar. Pathogenetisch wird ein tumorassoziierter, noch nicht eindeutig benennbarer humoraler Faktor vermutet, da selbst bei großen Tumoren ausreichend endokrines Gewebe erhalten bleibt (Sah et al. 2013; Singhi et al. 2019).
Als Spätsymptom der Tumorerkrankung kommt es gehäuft zu paraneoplastischen venösen Thrombosen und Thrombophlebitiden, gelegentlich auch zu einer anderweitig nicht erklärbaren akuten Pankreatitis (Munigala et al. 2014).

Labordiagnostik

Ein spezifischer laborchemischer Test für die Diagnose eines Pankreaskarzinoms ist nicht verfügbar. Bei tumorbedingtem Verschlussikterus sind Gamma-Glutamyltransferase (GGT), alkalische Phosphatase und direktes Bilirubin erhöht. Nach längerer Cholestase kann – durch die reduzierte Resorption des fettlöslichen Vitamin K – die als INR oder Quick-Wert gemessene plasmatische Gerinnung eingeschränkt sein. Eine aregeneratorische Tumoranämie ist häufig. Wesentlich seltener sind Erhöhungen von Lipase oder Amylase. Einzige Ausnahme sind die Azinuszellkarzinome mit Lebermetastasen, bei denen die Lipase exzessiv erhöht sein kann. Jede primär unklare Lipasämie sollte deshalb als Hinweis auf eine mögliche Pankreasraumforderung weiter abgeklärt werden.
Wichtigster Tumormarker im Serum ist das Carbohydrat-Antigen 19–9 (CA 19-9, auch „cancer antigen 19–9“), das vor allem zur Verlaufskontrolle bei gesichertem Pankreaskarzinom eingesetzt wird. Andere Marker werden wesentlich seltener exprimiert und besitzen aktuell keinen klinischen Stellenwert. Während die Sensitivität und Spezifität von CA 19-9 werden mit 70–92 % und 23 % (beim Vergleich mit Gesunden ohne Pankreaserkankung) angegeben (Capello et al. 2017). Damit ist die Bestimmung von CA 19-9 weder zur Früherkennung noch zur Differenzialdiagnose geeignet, da der Nachweis zudem mit der Tumorgröße korreliert und die Expression an das Antigen der Lewis-Blutgruppe gebunden ist (Tempero et al. 1987; DiMagno et al. 1999). Patienten mit kleinen Tumoren und die 5–10 % der Bevölkerung ohne Lewis-Antigen exprimieren entsprechend wenig oder kein CA 19-9. Auch kann das CA 19-9 bei anderen Lebererkrankungen, bei Cholestase und bei der akuten und chronischen Pankreatitis zum Teil deutlich erhöht sein. Werte bis über 1000 I.E./ml sind, bei einem Normwert von 37 I.E./ml, bei benignen Erkrankungen keine Seltenheit.
Als prognostischer Faktor und Verlaufsparameter bei gesichertem Tumor ist CA 19-9 etabliert. Die Höhe des CA 19-9 korreliert direkt mit der Tumorgröße und mit der Prognose. Werte über 1000 I.E./ml bei anderweitig als operabel eingeschätzten Patienten sind häufig Zeichen einer unterschätzten Tumorlast (z. B. einer Peritonealkarzinose). Postoperativ eignet sich CA 19-9 zur Bewertung der Vollständigkeit der Resektion, zur Erkennung von Rezidiven und mit Einschränkungen auch als Bestätigung des Ansprechens auf eine Chemotherapie (Bauer et al. 2013).
Symptomatische Patiente mit tumortypischen Beschwerden (Schmerzen, Gewichtsverlust oder Ikterus) leiden in 50 % an einem Pankreaskarzinom. Bei ihnen ist CA19-9 in 57 % der Fälle erhöht. Damit beträgt der positive Vorhersagewert (PPV) für ein Pankreaskarzinom bei symptomatischen Patienten 71 %, und der negativer Vorhersagewert (NPV) ist mit 81 % so niedrig, dass generell auf eine bildgebende Diagnostik nicht verzichtet werden kann (Malesci et al. 1992).
Der Nutzen von CA 19-9 zur Früherkennung wurde in 2 großen Serien an asymptomatischen Personen getestet. In 1,5 % der 70.000 Proben wurden erhöhte CA-19-9-Werte gemessen. Von den positiv getesteten Probanden hatten 28 % benigne Erkrankungen, und 70 % der Messungen wurden im Verlauf als falsch-positiv gewertet. Bei weniger als 0,01 % (4 von 70.000 Probanden) wurde ein Pankreaskarzinom festgestellt. Somit beträgt der positive Vorhersagewert eines erhöhten CA-19-9-Werts bei sonst asymptomatischen Personen lediglich 0,9 % (Kim et al. 2004, 2009; Grossberg et al. 2020).
Weitere Bio- bzw. Tumormarker (z. B. ctDNA, TIMP-1, IGFBP2, LRG1) besitzen aktuell noch keinen Stellenwert in der klinischen Routinediagnostik (Singhi et al. 2019).

Bildgebende Diagnostik

Abdomensonografie

Bei allen Patienten ist als erste bildgebende Basisdiagnostik eine transkutane abdominelle Sonografie sinnvoll. Sie ist rasch, kostengünstig und ohne Strahlenbelastung durchführbar. Vor allem bei ikterischen Patienten ist die Sonografie gut geeignet, um eine tumorbedingte extrahepatische Cholestase mit Aufstau des distalen Gallengangs von anderen Ursachen, wie z. B. Gallengangsteinen oder einer Lebererkrankung, zu differenzieren (Seufferlein et al. 2013). Die Aussagekraft der Abdomensonografie ist stark untersucher- und patientenabhängig. Häufigste Einschränkung ist die Überlagerung mit Darmgasen bei bis zu 40 % der Patienten, insbesondere im Pankreaskorpus und -schwanz.
Zum sicheren Ausschluss eines Pankreaskarzinoms ist die Sonografie wegen ihrer begrenzten Sensitivität von 76 % und der Spezifität von 75 % nur bedingt geeignet, vor allem weil kleinere Tumoren meist nicht direkt darstellbar sind. Die Sensitivität für größere Tumoren (>3 cm) beträgt über 95 %. Typische Tumorkriterien sind Konturunregelmäßigkeiten des Organs, eine inhomogene Echostruktur und gelegentlich zystische Einschmelzungen (Vassos et al. 2012). Hilfreich ist die Beurteilung sekundärer Tumorkriterien, wie z. B. die Dilatation des Pankreasgangs mit Atrophie des Restparenchyms.

Endosonographie

Die endoskopische Ultraschalluntersuchung (EUS) erlaubt eine hochauflösende Darstellung der Pankreasregion. Durch die unmittelbare Nähe des Schallkopfs zum Pankreas ist sie vor allem bei kleinen Tumoren (<2 cm) der Computertomografie und auch der Kernspintomografie zum Ausschluss eines Pankreaskarzinoms überlegen (Shrikhande et al. 2012; Canto et al. 2012).
Aufgrund ihrer hohen Auflösung und der Möglichkeit zur gezielten Punktion mit Feinnadelaspiration (EUS-FNA) auch kleiner Läsionen ist die Endosonographie das etablierte Standardverfahren bei der Charakterisierung zystischer Läsionen und zur Differenzialdiagnose kleiner Läsionen unter 2 cm (Dietrich et al. 2008).
Die Endosonographie erlaubt zusätzlich die Abschätzung der Tumorausbreitung, z.  B. in den Gallengang, in das Duodenum oder in Lymphknoten, und auch die Beurteilung der Tumorinfiltration von Vv. portae und lienalis oder die Ummauerung des Truncus coeliacus. Weniger gut darstellbar sind die Arteria und Vena mesenterica superior.
Nachteil der Endosonographie ist ihre Invasivität mit einem zwar geringen, aber durchaus vorhandenen Komplikationsrisiko.

Computertomografie (CT)

Die kontrastverstärkte Dünnschicht-CT der Pankreasregion gilt als Standardverfahren zum Staging bzw. zur präoperativen Diagnostik beim Verdacht auf ein Pankreaskarzinom. Ein wesentlicher Vorteil der CT ist die reproduzierbare Beurteilbarkeit der abdominellen Gefäße. Ihre Spezifität beträgt ca. 90 %, erreicht in einigen Serien sogar 100 %. Die Sensitivität variiert mit der Tumorgröße zwischen 76–96 %.
Technischer Mindeststandard ist die Darstellung des Pankreas nach intravenöser Kontrastmittelgabe mit einem zumindest biphasischen Kontrastmittelprotokoll unter Einschluss einer Parenchymphase und einer portalvenösen Phase. Die Schichtdicken sollten maximal 0,5–1 mm betragen (Lutz et al. 2017). Die meisten Pankreaskarzinome stellen sich dabei als hypodense Areale, bis zu 11 % auch als isodense Läsionen dar. Limitierend ist die unzureichende Darstellung kleiner Raumforderungen, die oft nur indirekt über sekundäre Tumorphänomene, wie z. B. die Dilatation des Gallen- oder Pankreasgangs mit Atrophie des Restparenchyms, darstellbar sind (Tummala et al. 2011; Vassos et al. 2012).

Magnetresonanztomographie (MRT)

Die Genauigkeit von MRT und CT bei der Tumordetektion ist in etwa identisch (84 % vs. 86 %, Takakura et al. 2011; Grossberg et al. 2020). Bei der MRT ist der Weichteilkontrast besser bei etwas verminderter Ortsauflösung. Ergänzend zu den reinen Schnittbildern erlaubt die Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP) die Darstellung des Pankreas- und Gallengangsystems ähnlich wie bei der endoskopisch-retrograden Cholangiographie (ERCP). Relevante Einschränkungen ergeben sich durch Bewegungsartefakte, z. B. bei der Atmung oder durch die Darmmotilität. Vor allem bei älteren oder schwerkranken Patienten lassen sich diese gelegentlich schlecht beherrschen. Indikationen für ein MRT sind im Wesentlichen die Klärung nicht eindeutiger Vorbefunde, die Differenzierung zystischer Läsionen sowie Kontraindikationen für ein CT.
Technischer Standard der MRT bzw. MRCP sind Feldstärken von mindestens 1,5 Tesla mit Standardwichtungen und Schichtdicken zwischen 5 und 7 mm. Wegen der geringeren Ortsauflösung und Atemartefakten ist die Beurteilung der Tumorausdehnung und Operabilität im Vergleich zu CT oder Endosonographie meist weniger eindeutig (Lauenstein und Adamek 2012).

Endoskopisch-retrograde Cholangiographie (ERCP)

Eine diagnostische endoskopisch-retrograde Darstellung des Gallenweg- und Pankreasgangsystems wird nur in seltenen Einzelfällen zur weiteren Diagnostik benötigt. Gelegentlich kann sie zur Differenzierung eines Pankreaskarzinoms von einer chronischen Pankreatitis oder zur Sicherung der Diagnose mittels Biopsie bzw. Bürstenabstrich nützlich sein. Charakteristische Veränderungen beim Pankreaskopfkarzinom sind hochgradige Stenosen sowohl des Gallen- als auch des Pankreasgangs mit prästenotischer Dilatation beider Gänge („double-duct sign“). Allerdings hat auch das „double-duct sign“ für das Pankreaskarzinom nur eine Spezifität von 80 % (Menges et al. 2000).
Hauptindikation der ERCP ist die biliäre Dekompression mittels Stenteinlage bei inoperablen Tumoren und vor einer geplanten Resektion vor allem bei Cholangitis.

Weitere bildgebende Verfahren

Weitere bildgebende Verfahren wie die Kontrastmittelsonograpie (transabdominell oder endosonographisch), die Endosonographie mit Elastografie und die Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomographie (FDG-PET) haben in der klinischen Routinediagnostik noch keinen breiten Einsatz gefunden.

Vorgehen bei klinischem Verdacht auf ein Pankreaskarzinom

Wird aufgrund von Warnsymptomen (Schmerzen, Inappetenz, Gewichtsverlust, Schwäche) differenzialdiagnostisch ein Pankreaskarzinom vermutet, sollte sich die weiterführende Diagnostik einerseits an den klinischen Symptomen, aber auch am Alter und an der Erkrankungswahrscheinlichkeit ausrichten (Seufferlein et al. 2013; Grossberg et al. 2020). Bei niedriger Erkrankungswahrscheinlichkeit (z. B. bei neu diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 2 ohne weitere Beschwerden oder bei Oberbauchschmerzen ohne Gewichtsverlust) sind die klinische Untersuchung und eine Abdomensonografie ausreichend.
Zum sicheren Ausschluss eines Pankreaskarzinoms (z. B. bei typischen Schmerzen und/oder Gewichtsverlust bzw. bei positiver Familienanamnese) braucht es bildgebende Untersuchungen mit hoher Sensitivität (Tab. 2), in diesem Falle die CT oder – wenn verfügbar – auch die Endosonographie (Cheong et al. 2013). Im Allgemeinen präferieren wir den in Abb. 1 dargestellten klinischen Algorithmus (Lutz und Pourebrahim 2008).
Tab. 2
Sensitivität verschiedener bildgebender diagnostischer Verfahren Singhi et al. (2019)
Verfahren
Sensitivität (%)
Abdomensonografie
ca. 75
Dünnschicht-Computertomographie des Pankreas
76–96
Endosonographie
72–90
Magnetresonanztomographie
83–94

Früherkennung

Aufgrund der geringen Inzidenz gibt es keine epidemiologischen Daten, die einen Nutzen von Vorsorge- bzw. Screeninguntersuchungen belegen könnten. Wünschenswert wäre eine regelmäßige Überwachung von Patienten mit familiärer chronischer Pankreatitis, mit familiärem Pankreaskarzinom oder mit anderen Tumorsyndromen wegen ihres hohen Lebenszeitrisikos von bis zu 70 %. Allerdings liegen keine belastbaren Daten zur besten diagnostischen Methode (z. B. Abdomensonografie, Endosonographie, MRT, CT, CA 19-9, KRAS-Mutationsanalyse) oder zur Beurteilung des optimalen Vorsorgeintervalls (jährlich, alle 2–5 Jahre, und wie lange?) vor.
In 2 nordamerikanischen Studien an jeweils über 200 Patienten mit hohem Erkrankungsrisiko wurde der Nutzen einer jährlichen Vorsorge mittels MRT oder einer einmaligen Untersuchung mittels CT plus MRT plus Endosonographie bewertet. In beiden Studien war die Rate an auffälligen Pankreasbefunden (meist blande Zysten oder intraduktale onkozytische papilläre Neoplasie [IPMN] vom Seitengangtyp) mit 32 % und 42 % relativ hoch. Die Endosonographie war die bei weitem sensitivste Methode (pathologische Befunde bei 43 % der Patienten), gefolgt von der MRT (33 %) und CT (11 %). Während der Beobachtungszeit der ersten Studie wurden 3 Pankreaskarzinome festgestellt, von denen nur eines komplett reseziert werden konnte. Die anderen beiden waren bereits bei Erstdiagnose metastasiert. Insgesamt wurden in beiden Studien bei 8 Patienten zystische Läsionen reseziert, davon nur 3 mit hochgradigen Dysplasien. 4 weitere Patienten hatten neuroendokrine Tumoren. In beiden Studien war die Rate früh erkannter Pankreaskarzinome oder relevanter Vorläuferläsionen so gering, dass ein Nutzen einer Früherkennung für die klinische Praxis nicht sicher evaluierbar ist (Canto et al. 2012; Al-Sukhni et al. 2012). Aktuell wird vom CAPS (International Cancer of the Pancreas Screening Consortium) ein einmaliges Screening mittels EUS und/oder MRT (mit MRCP) empfohlen. Kandidaten sind a) erstgradige Verwandte von Patienten mit Pankreakarzinom und zwei weiteren betroffenen Familienangehörigen, b) Patienten mit Peutz-Jeghers Syndrom, c) Träger von Mutationen von p16, BRCA2 und familiärem nicht-polypösem Kolonkarzinom (HNPCC) mit >= einem weiteren betroffenen Familienangehörigen) (Canto et al. 2013).

Präoperatives Staging

Zur präoperativen Beurteilung der lokalen Tumorausdehnung ist gemäß den aktuellen Leitlinien die Multidetektorcomputertomografie zu bevorzugen. In geübten Händen sind Sonografie und Endosonographie ähnlich aussagekräftig, ebenso wie die MRT/MRCP unter idealen Untersuchungsbedingungen ohne Bewegungsartefakte. Zur Beurteilung der systemischen Tumorausbreitung sind zumindest Abdomensonografie und Röntgen-Thorax notwendig, meist ergänzt durch eine CT des Thorax (Lutz et al. 2017; Grossberg et al. 2020).
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