DGIM Innere Medizin
Autoren
Claus Mai und Manfred P. Lutz

Pankreaskarzinom: Klinik, Labordiagnostik und bildgebende Diagnostik

Über 90 % aller soliden Pankreastumoren sind duktale Adenokarzinome. Typische Erstsymptome sind persistierende, dumpfe Oberbauchschmerzen mit Ausstrahlung in den Rücken und bei Karzinomen im Pankreaskopf auch ein Verschlussikterus durch Kompression des Gallengangs. Spezifische laborchemische Tests fehlen. Tumormarker (insbesondere CA19-9) nützen vor allem zur Verlaufsbeurteilung bei anderweitig gesichertem Tumor, da auch bei benignen cholestatischen Erkrankungen deutlich erhöhte Werte beobachtet werden. Wesentliche bildgebende Verfahren sind die Abdomensonographie zum Screening bzw. zum Ausschluss von Begleiterkrankungen und die kontrastverstärkte Computertomographie in hochauflösender Dünnschichttechnik zur Beurteilung der Operabilität. Die Endosonographie eignet sich wegen ihrer hohen Ortsauflösung vor allem zur Früherkennung kleiner Tumoren und zur differenzialdiagnostischen Klärung z. B. bei zystischen Läsionen mit der Möglichkeit zur gezielten Punktion. Als Alternativerfahren und zur Verlaufsbeurteilung ist die MRT vor allem bei zystischen Läsionen hilfreich.

Einleitung

Über 90 % aller soliden Pankreastumoren sind duktale Adenokarzinome des exokrinen Pankreas. Ihre Prognose ist nach wie vor schlecht, vor allem weil die Mehrzahl der Tumoren bereits bei Erstdiagnose lokal fortgeschritten oder metastasiert ist. Allein die frühzeitige komplette chirurgische Resektion, ggf. mit nachfolgender adjuvanter Chemotherapie, bietet die Chance auf ein längeres Überleben. Differenzialdiagnostisch abzugrenzen sind zystische und neuroendokrine Tumoren sowie Azinuszellkarzinome und Papillen- bzw. Gallenwegskarzinome die alle eine meist wesentliche bessere Prognose aufweisen. Pankreasmetastasen anderer Primärtumoren finden sich in bis zu 5 % aller Resektionspräparate.

Klinik

Die Symptome eines duktalen Pankreaskarzinoms sind uncharakteristisch. Eindeutige Frühsymptome fehlen. Meist berichten die Patienten über persistierende tiefe Oberbauch- oder Rückenschmerzen seit Wochen oder Monaten, oft assoziiert mit Inappetenz, Völlegefühl und Gewichtsverlust (Tab. 1). Bereits kleine Tumoren verursachen typischerweise dumpfe, ziehende Schmerzen, die gürtelförmig über den gesamten Oberbauch oder in den Rücken ausstrahlen. Die Beschwerden halten auch nachts an und verstärken sich durch Nahrungsaufnahme. Gelegentlich kann ein Lagewechsel, insbesondere in die Hocke oder durch Anziehen der Beine, eine Linderung hervorrufen (Adler et al. 2007; Bakkevold et al. 1992; Seufferlein et al. 2013).
Tab. 1
Häufige klinische Symptome bei Diagnosestellung
- Verschlechterung des Allgemeinzustandes (86 %)
- Appetit- und Gewichtsverlust (85 %)
- Abdominelle Schmerzen (79 %)
- Epigastrisches Völlegefühl (71 %)
- Rückenschmerzen (49 %)
- Ikterus (56 %)
- Diarrhoe/Steatorrhoe (25–44 %)
- Thrombophlebitis (3 %)
Das klinische Bild wird durch die Lokalisation des Tumors beeinflusst. Ungefähr 70 % der Pankreaskarzinome sind im Pankreaskopf lokalisiert, ca. 20 % im Pankreasschwanz. Tumoren im Pankreaskopf manifestieren sich meist mit einem Verschlussikterus ohne akutes Schmerzereignis und lassen sich so von einem Gallensteinleiden oder einer akuten Pankreatitis differenzieren. Verdauungsstörungen als Zeichen einer exokrinen Insuffizienz sind häufig. Eine Steatorrhoe wird bei knapp 30 % der Patienten beobachtet.
Tumoren im Pankreaskorpus oder -schwanz sind oligosymptomatisch und häufig bereits bei der Erstdiagnose peritoneal oder hepatisch metastasiert. Typische Spätsymptome der Metastasierung sind diffuse abdominelle Beschwerden, Druckschmerzen im Bereich der Leberloge und Aszites.
Häufige Begleiterkrankung eines Pankreaskarzinoms ist ein atypischer Diabetes mellitus Typ 2a, dessen Diagnose ein oder zwei Jahre zurückliegt. Die Kausalität ist nach wie vor unklar. Pathogenetisch wird ein tumorassoziierter, noch nicht eindeutig benennbarer humoraler Faktor vermutet, da selbst bei großen Tumoren ausreichend endokrines Gewebe erhalten bleibt (Huxley et al. 2005).
Als Spätsymptom der Tumorerkrankung kommt es gehäuft zu paraneoplastischen venösen Thrombosen und Thrombophlebitiden, gelegentlich auch zu einer anderweitig nicht erklärbaren akuten Pankreatitis (Mujica et al. 2000).

Labordiagnostik

Ein spezifischer laborchemischer Test für die Diagnose eines Pankreaskarzinoms ist nicht verfügbar. Bei tumorbedingtem Verschlussikterus sind Gamma-Glutamyltransferase (GGT), alkalische Phosphatase und direktes Bilirubin erhöht. Nach längerer Cholestase kann – durch die reduzierte Resorption des fettlöslichen Vitamin K – die als INR oder Quick-Wert gemessene plasmatische Gerinnung eingeschränkt sein. Eine aregeneratorische Tumoranämie ist häufig. Wesentlich seltener sind Erhöhungen von Lipase oder Amylase. Einzige Ausnahme sind die Azinuszellkarzinome mit Lebermetastasen, bei denen die Lipase exzessiv erhöht sein kann. Jede primär unklare Lipasämie sollte deshalb als Hinweis auf eine mögliche Pankreasraumforderung weiter abgeklärt werden.
Wichtigster Tumormarker im Serum ist das Carbohydrat-Antigen 19-9 (CA 19-9, auch „cancer antigen 19-9“), das vor allem zur Verlaufskontrolle bei gesichertem Pankreaskarzinom eingesetzt wird. Andere Marker werden wesentlich seltener exprimiert und besitzen aktuell keinen klinischen Stellenwert. Sensitivität und Spezifität von CA 19-9 werden mit 70–92 % und über 80 % (68–92 % je nach Literaturstelle) angegeben (Goonetilleke und Siriwardena 2007). Trotzdem ist die Bestimmung von CA 19-9 weder zur Früherkennung noch zur Differenzialdiagnose geeignet, da der Nachweis mit der Tumorgröße korreliert und die Expression überdies an das Antigen der Lewis-Blutgruppe gebunden ist (Tempero et al. 1987; DiMagno et al. 1999). Patienten mit kleinen Tumoren und die 5–10 % der Bevölkerung ohne Lewis-Antigen exprimieren entsprechend wenig oder kein CA 19-9. Auch kann das CA 19-9 bei anderen Lebererkrankungen, bei Cholestase und bei der akuten und chronischen Pankreatitis zum Teil deutlich erhöht sein. Werte bis über 1000 I.E./ml sind, bei einem Normwert von 37 I.E./ml, bei benignen Erkrankung keine Seltenheit.
Der Nutzen von CA 19-9 zur Früherkennung wurde in zwei großen Serien an asymptomatischen Personen getestet. In 1,5 % der 70.000 Probanden wurden erhöhte CA-19-9-Werte beobachtet und durch Wiederholungsmessungen bestätigt. Von den positiv getesteten Patienten hatten 28 % benigne Erkrankungen, 70 % der Messungen wurden im Verlauf als falsch-positiv gewertet. Weniger als 0,01 % (4 von 70.000 Personen) hatten ein Pankreaskarzinom. Somit beträgt der positive Vorhersagewert eines CA-19-9-Werts von >37 I.E./ml in einer asymptomatischen Bevölkerungsgruppe lediglich 0,9 % (Kim et al. 2004; Kim et al. 2009). Bei symptomatischen Patienten mit tumortypischen Beschwerden (Schmerzen, Gewichtsverlust oder Ikterus) in 57 % der Fälle erhöht nachweisbar. Nur bei der Hälfte wurde im weiteren Verlauf ein Pankreaskarzinom festgestellt (mit erhöhtem CA 19-9 in 83 %). Damit beträgt der positive Vorhersagewert (PPV) für ein Pankreaskarzinom bei symptomatischen Patienten lediglich 71 %. Bei Patienten ohne Tumornachweis wurde der negative Vorhersagewert (NPV) mit 81 % berechnet, sodass generell auf eine weitere bildgebende Diagnostik nicht verzichtet werden konnte (Malesci et al. 1992).
Als prognostischer Faktor und Verlaufsparameter bei gesichertem Tumornachweis ist CA 19-9 etabliert. Die Höhe des CA 19-9 korreliert direkt mit der Tumorgröße und mit der Prognose. Werte über 1000 I.E./ml bei anderweitig als operabel eingeschätzten Patienten sind häufig Zeichen einer unterschätzten Tumorlast, z. B. einer Peritonealkarzinose. Im postoperativen Verlauf eignet sich CA 19-9 zur Bewertung der Resektion, zur Erkennung von Rezidiven und mit Einschränkungen auch zur Kontrolle des Ansprechens auf eine laufende Chemotherapie (Bauer et al. 2013).
Weitere Bio- bzw. Tumormarker (MUC-1, MIC-1, PAM4, HSP27, TPS, TSGF, CAM17.1) besitzen aktuell noch keinen Stellenwert in der klinischen Routinediagnostik (Bunger et al. 2011). Einzige Ausnahme ist das karzinoembryonale Antigen (CEA), dessen prognostische Vorhersagekraft besser ist als die von CA 19-9, das im Vergleich jedoch deutlich seltener exprimiert wird.

Bildgebende Diagnostik

Abdomensonographie

Bei allen Patienten ist als erste bildgebende Basisdiagnostik eine transkutane abdominelle Sonographie indiziert. Sie ist rasch, kostengünstig und ohne Strahlenbelastung durchführbar. Die Aussagekraft der Abdomensonographie ist stark untersucher- und patientenabhängig. Häufigste Einschränkung ist die Überlagerung mit Darmgasen in bis zu 40 % der Patienten, insbesondere im Pankreaskorpus und -schwanz. Vor allem bei ikterischen Patienten ist die Sonographie gut geeignet, um eine tumorbedingte extrahepatische Cholestase mit Aufstau des distalen Gallengangs von anderen Ursachen wie z. B. Gallengangsteinen oder einer Lebererkrankung zu differenzieren (Adler et al. 2007; Seufferlein et al. 2013).
Zum sicheren Ausschluss eines Pankreaskarzinoms ist die Sonographie wegen ihrer begrenzten Sensitivität von 76 % und der Spezifität von 75 % nur bedingt geeignet, vor allem weil kleinere Tumoren meist nicht direkt darstellbar sind. Die Sensitivität für größere Tumoren (>3 cm) beträgt über 95 %. Typische Tumorkriterien sind Konturunregelmäßigkeiten des Organs, eine inhomogene Echostruktur und gelegentlich zystische Einschmelzungen (Vassos et al. 2012). Hilfreich ist die Beurteilung sekundärer Tumorkriterien wie z. B. die Dilatation des Pankreasgangs mit Atrophie des Restparenchyms.

Endosonographie

Die endoskopische Ultraschalluntersuchung (EUS) erlaubt eine hochauflösende Darstellung der Pankreasregion. Durch die unmittelbare Nähe des Schallkopfs zum Pankreas ist sie vor allem bei kleinen Tumoren (<2 cm) der Computertomographie und auch der Kernspintomographie zum Ausschluss eines Pankreaskarzinoms überlegen (Shrikhande et al. 2012; Canto et al. 2012).
Aufgrund ihrer hohen Auflösung und der Möglichkeit zur gezielten Punktion mit Feinnadelaspiration (EUS-FNA) auch kleiner Läsionen ist die Endosonographie das etablierte Standardverfahren bei der Charakterisierung zystischer Läsionen und zur Differenzialdiagnose kleiner Läsionen unter 2 cm (Dietrich et al. 2008).
Die Endosonographie erlaubt die zusätzliche Abschätzung der Tumorausbreitung, z. B. in den Gallengang, in das Duodenum oder in Lymphknoten, und auch die Beurteilung der Tumorinfiltration von Vv. porta und lienalis oder die Ummauerung des Truncus coeliacus. Weniger gut darstellbar sind die Arteria und Vena mesenterica superior.
Nachteil der Endosonographie ist ihre Invasivität mit einem zwar geringen, aber durchaus vorhandenen Komplikationsrisiko.

Computertomographie (CT)

Die kontrastverstärkte Dünnschicht-CT der Pankreasregion gilt als Standardverfahren zum Staging bzw. zur präoperativen Diagnostik beim Verdacht auf ein Pankreaskarzinom. Ein wesentlicher Vorteil der CT ist die reproduzierbare Beurteilbarkeit der abdominellen Gefäße. Ihre Spezifität beträgt ca. 90 %, erreicht in einigen Serien sogar 100 %. Die Sensitivität variiert mit der Tumorgröße zwischen 74–95 %.
Technischer Mindeststandard ist die Darstellung des Pankreas nach intravenöser Kontrastmittelgabe mit einem zumindest biphasischen Kontrastmittelprotokoll unter Einschluss einer Parenchymphase und einer portalvenöser Phase. Die Schichtdicken sollten maximal 3 mm, besser 1 mm betragen. Die meisten Pankreaskarzinome stellen sich dabei als hypodense Areale, bis zu 11 % auch als isodense Läsionen dar. Limitierend ist die unzureichende Darstellung kleiner Raumforderung, die oft nur indirekt über sekundäre Tumorphänomene wie z. B. die Dilatation des Gallen- oder Pankreasgangs mit Atrophie des Restparenchms darstellbar sind (Tummala et al. 2011; Vassos et al. 2012).

Magnetresonanztomographie (MRT)

Die Genauigkeit von MRT und CT zur Tumordetektion ist in etwa identisch (84 % vs. 86 % (Takakura et al. 2011). Im Vergleich zur CT zeigt die MRT einen etwas besseren Weichteilkontrast bei verminderter Ortsauflösung. Ergänzend zu den Schnittbildern erlaubt die Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP) die Darstellung des Pankreas- und Gallengangsystems ähnlich wie bei der endoskopisch-retrograden Cholangiographie (ERCP). Relevante Einschränkungen ergeben sich durch Bewegungsartefakte, z. B. bei der Atemarbeit oder durch die Darmmotilität. Vor allem bei älteren oder schwerkranken Patienten lassen sich diese gelegentlich schlecht beherrschen. Indikationen für ein MRT ergeben sich im Wesentlichen zur Klärung unklarer Vorbefunde und Differenzierung zystischer Läsionen sowie bei Kontraindikationen für eine CT.
Technischer Standard der MRT bzw. MRCP sind Feldstärken von mindestens 1,5 Tesla mit Standardwichtungen und Schichtdicken zwischen 5 und 7 mm. Wegen der geringeren Ortsauflösung des Risikos von Atemartefakten ist die Beurteilung der Tumorausdehnung und Operabilität im Vergleich zu CT oder Endosonographie meist weniger eindeutig (Lauenstein und Adamek 2012).

Endoskopisch-retrograde Cholangiographie (ERCP)

Eine diagnostische endoskopisch-retrograde Darstellung des Gallenweg- und Pankreasgangsystems wird nur in seltenen Einzelfällen zur weiteren Diagnostik benötigt. Gelegentlich kann sie zur Differenzierung eines Pankreaskarzinoms von einer chronischen Pankreatitis oder zur Sicherung der Diagnose mittels Biopsie bzw. Bürstenabstrich nütlich sein. Charakteristische Veränderungen beim Pankreaskopfkarzinom sind hochgradige Stenosen sowohl des Gallen- als auch des Pankreasganges mit prästenotischer Dilatation beider Gänge („double-duct sign“). Allerdings hat auch das „double-duct sign“ für das Pankreaskarzinom nur eine Spezifität von 80 % (Menges et al. 2000).
Hauptindikation der ERCP ist die biliäre Dekompression mittels Stenteinlage bei Cholangitis, langer Wartezeit bis zur Operation sowie bei inoperablen Befunden.

Weitere bildgebende Verfahren

Weitere bildgebende Verfahren wie die Kontrastmittelsonograpie (transabdominell oder endosonographisch), die Endosonographie mit Elastographie und die Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomographie (FDG-PET) haben in der klinischen Routinediagnostik noch keinen breiten Einsatz gefunden.

Vorgehen bei klinischem Verdacht auf ein Pankreaskarzinom

Wird aufgrund von Warnsymptomen (Schmerzen, Inappetenz, Gewichtsverlust, Schwäche) differenzialdiagnostisch ein Pankreaskarzinom vermutet, sollte sich die weiterführende Diagnostik einerseits an den klinischen Symptomen, aber auch am Alter und an der Erkrankungswahrscheinlichkeit ausrichten (Adler et al. 2007; Seufferlein et al. 2013). Bei niedriger Erkrankungswahrscheinlichkeit (z. B. bei neu diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 2 ohne weitere Beschwerden oder bei Oberbauchschmerzen ohne Gewichtsverlust) sind die klinische Untersuchung und eine Abdomensonographie ausreichend.
Zum sicheren Ausschluss eines Pankreaskarzinoms (z. B. bei typischen Schmerzen und/oder Gewichtsverlust bzw. bei positiver Familienanamnese) sind bildgebende Untersuchungen mit hoher Sensitivität notwendig (Tab. 2), in diesem Falle die CT oder – wenn verfügbar – idealerweise die Endosonographie (Cheong et al. 2013). Im Allgemeinen präferieren wir den in Abb. 1 dargestellten klinischen Algorithmus (Lutz und Pourebrahim 2008).
Tab. 2
Sensitivität verschiedener bildgebender diagnostischer Verfahren
Verfahren
Sensitivität (%)
Abdomensonographie
75–95
Abdomencomputertomographie
89–100
Endosonographie
≤98
Magnetresonanztomographie
90

Früherkennung

Aufgrund der geringen Inzidenz gibt es keine epidemiologischen Daten, die einen Nutzen von Vorsorge- bzw. Screeninguntersuchungen belegen könnten. Wünschenswert wäre eine regelmäßige Überwachung von Patienten mit familiärer chronischer Pankreatitis, mit familiärem Pankreaskarzinom oder mit anderen Tumorsyndromen wegen ihres hohen Lebenszeitrisikos von bis zu 70 %. Allerdings liegen keine belastbaren Daten zur besten diagnostischen Methode (z. B. Abdomensonographie, Endosonographie, MRT, CT, CA 19-9, KRAS-Mutationsanalyse) oder zur Beurteilung des optimalen Vorsorgeintervalls (jährlich, alle zwei oder alle fünf Jahre?) vor.
In zwei nordamerikanischen Studien an jeweils über 200 Patienten mit hohem Erkrankungsrisiko wurde der Nutzen einer jährlichen Vorsorge mittels MRT über vier Jahre oder einer einmaligen Untersuchung mittels CT plus MRT plus Endosonographie bewertet. In beiden Studien war die Rate an auffälligen Pankreasbefunden (meist blande Zysten oder IPMN vom Seitengangtyp) mit 32 % und 42 % relativ hoch. Die Endosonographie war die bei weitem sensitivste Methode (pathologische Befunde bei 43 % der Patienten), gefolgt von der MRT (33 %) und CT (11 %). Während der Beobachtungszeit der ersten Studie wurden drei Pankreaskarzinome festgestellt, von denen nur eines komplett reseziert werden konnte. Die anderen beiden waren bereits bei Erstdiagnose metastasiert. Insgesamt wurden in beiden Studien bei acht Patienten zystische Läsionen reseziert, davon nur drei mit hochgradigen Dysplasien. Vier weitere Patienten hatten neuroendokrine Tumoren. In beiden Studien war die Rate früh erkannter Pankreaskarzinome oder relevanter Vorläuferläsionen so gering, dass ein Nutzen einer Früherkennung für die klinische Praxis nicht evaluierbar ist (Canto et al. 2012; Al-Sukhni et al. 2012).

Präoperatives Staging

Zur präoperativen Beurteilung der lokalen Tumorausdehnung sind gemäß den aktuellen Leitlinien die Multidetektorcomputertomographie oder die Endosonographie zu bevorzugen. Dabei ist die CT das Verfahren der ersten Wahl, weil sie reproduzierbare, nicht vom Untersucher abhängige Bilddokumente liefert und weil sie ergänzende Untersuchungen erübrigt. In geübten Händen sind Sonographie und Endosonographie ähnlich aussagekräftig, ebenso wie die MRT/MRCP unter idealen Untersuchungsbedingungen ohne Bewegungsartefakte.Zur Beurteilung der systemischen Tumorausbreitung sind Abdomensonographie und Röntgen-Thorax notwendig, gegebenenfalls ergänzt durch eine CT des Thorax (Seufferlein et al. 2013).
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