DGIM Innere Medizin
Autoren
Stephanie M. J. Fliedner, Graeme Eisenhofer und Hendrik Lehnert

Phäochromozytom und Paragangliom

Paragangliome sind meist Katecholamin-produzierende Tumoren der sympathischen und parasympathischen Ganglien. Ein Paragangliom des Nebennierenmarks wird Phäochromozytom genannt. Diagnosesicherung erfolgt durch Metanephrinbestimmung (Katecholamin-Metabolite) in Plasma oder Urin, gefolgt von anatomischer Bildgebung. Präoperative Blutdruckkontrolle ist essenziell. Bis zu 75 % der Patienten haben nach Resektion keine weiteren Beeinträchtigungen. Familiäre Tumorsyndrome können vorliegen. Über 30 % der Patienten tragen Keimbahnmutationen in einem von mehr als 20 Suszeptibilitätsgenen, die die Rezidiv- und Metastasierungsneigung bestimmen. Das bisher einzige diagnostische Kriterium für Malignität sind Metastasen in Lymphknoten, Knochen, Lunge oder Leber. Indikatoren für ein erhöhtes Metastasenrisiko sind ein Tumordurchmesser >5 cm, extraadrenale sympathische Paragangliome, erhöhter Methoxytyramin-Plasmawert und Mutationen der Succinatdehydrogenase B. Jährliche Nachsorge wird empfohlen.

Definition

Paragangliome (PGL) sind meist Katecholamin-produzierende Tumoren chromaffiner Zellen, die sich aus den sympathischen und parasympathischen Ganglien im Abdomen, Thorax sowie Kopf- und Halsbereich entwickeln. Paragangliome, die aus den Zellen des Nebennierenmarks stammen, werden Phäochromozytome genannt.
In der Regel lassen sich PGL durch komplette Resektion gut heilen. Allerdings gibt es in Abhängigkeit von Genotyp und Tumorlokus erhebliche Unterschiede im Malignitätsrisiko. Das bisher einzige diagnostische Kriterium für Malignität sind Metastasen in Lymphknoten, Knochen, Lunge oder Leber; histologische Kriterien, z. B. Gefäßinvasionen oder Ki-67-Index, sind kein zuverlässiges Kriterium. Um das Malignitätsrisiko von Phäochromozytomen zu beziffern, wurden PASS („pheochromocytoma of the adrenal gland scaled score“) und GAPP („grading system for adrenal pheochromocytoma and paraganglioma“) entwickelt, die eine Reihe vorwiegend histologischer Kriterien zusammenfassen. Eine zuverlässige Risikoabschätzung mithilfe der Bewertungssysteme konnte nicht bestätigt werden (Agarwal et al. 2010; Stenman et al. 2018).
Das Malignitätsrisiko bei abdominalen und thorakalen Paragangliomen liegt bei ca. 35 % (Eisenhofer et al. 2012) und bei Mutation der Succinatdehydrogenase-Untereinheit B (SDHB) sogar bei 40–70 % (Amar et al. 2005; Burnichon et al. 2009). Ein Tumordurchmesser von >3,5 cm bei Patienten mit – und 5 cm bei Patienten ohne – SDHB-Mutation gelten als unabhängige Risikofaktoren für Metastasen (Schovanek et al. 2014; Eisenhofer et al. 2012).
Aufgrund des Mangels an zuverlässigen Markern zur Dignitätsbestimmung kann bei keinem Paragangliom eine Metastasierungs- oder Rezidivneigung ausgeschlossen werden, und Patienten sollten auch nach vollständiger Resektion lebenslang regelmäßig nachgesorgt werden. In der Tumorklassifikation der WHO 2017 existiert der Begriff des benignen Phäochromozytoms folglich nicht mehr.

Epidemiologie

Die Inzidenz für Paragangliome wird auf 2–8 Fälle pro 1 Million Einwohner im Jahr geschätzt (Eisenhofer et al. 2013b). Bei Patienten mit Dauerhochdruck wird die Prävalenz auf 0,05–0,1 % geschätzt (Chen et al. 2010). Regional können aufgrund von „founder effects“ deutlich häufiger Paragangliome auftreten. Das Paragangliom kann in jedem Lebensalter auftreten, eine Geschlechtspräferenz besteht nicht. Ein Häufigkeitsgipfel scheint zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr aufzutreten. Etwa 13 % aller Patienten sind bei Diagnosestellung unter 18 Jahre alt (Pamporaki et al. 2017).
Die Abklärung eines zufällig gefundenen Nebennierentumors ist wichtig, da zwischen 5 % und 10 % aller Inzidentalome Phäochromozytome sind. 65–86 % aller Paragangliome liegen im Nebennierenmark. Die übrigen 14–35 % entfallen auf Paragangliome des Kopf-Hals-Bereichs und extraadrenale, sympathische Paraganglien (Eisenhofer et al. 2012; Pamporaki et al. 2017). Die sympathischen Paragangliome verteilen sich überwiegend auf intraabdominelle Paraganglien. Raritäten sind mediastinale und andere intrathorakale Lokalisationen sowie Befall der Prostata, Blase oder des Rektums.

Klinik

Paragangliomen zeigen oft unspezifische Symptome als Ausdruck einer übermäßigen Katecholamin-Sekretion (Tab. 1). Je nach Sekretionsverhalten des Tumors, bestehen die Symptome kontinuierlich oder treten intermittierend auf. Sportliche Betätigung, Druck auf das Abdomen, Stress, Alkohol, Nahrungsmittel (z. B. Tyramin in Käse) oder Medikamenteinnahme (Glukokortikosteroide, Ephedrin, Phenylephedrin, ACTH, Phenothiazin, Amphetamine, Antidepressiva und einige Anästhetika) können Symptome auslösen. Unter diesen oder anderen Umständen kann es zu lebensbedrohlichen kardiovaskulären Problemen wie einer hypertensiven Krise, Myokardinfarkt, Brady- und Tachyarrhythmie, Takotsubo Kardiomyopathie und akutem Herzversagen kommen. Eine Beschwerdetrias von Kopfschmerzen, Schwitzen und Tachykardien ist relativ spezifisch (90 %), tritt aber bei nur 19 % der Patienten auf (Geroula et al. 2019). Schwitzen, Tremor, Blässe und Übelkeit oder Erbrechen treten deutlich häufiger bei Patienten mit bestätigtem Befund auf als bei Patienten mit unbestätigtem Verdacht auf ein Paragangliom. Im Gegensatz dazu treten Hypertonie, Kopfschmerzen, Flush und Angstgefühle in beiden Gruppen ähnlich häufig auf. Die meisten Patienten mit positivem Befund sind schlank. Insbesondere bei Paragangliomen des Kopf-Hals-Bereichs und bei bestimmten familiären Formen kommen auch asekretorische Tumoren vor, die meist asymptomatisch bleiben. Diese Tumoren werden daher zufällig bei Routinescans entdeckt. Diagnose in Folge der Detektion eines Inzidentaloms gewinnt zunehmend an Bedeutung. Bei Befunden in der Nebenniere >10 HU sollte ein Phäochromozytom abgeklärt werden. In einigen Fällen kommt es erst zur Diagnose, wenn Beschwerden aufgrund einer fortgeschrittenen Tumorgröße auftreten.
Tab. 1
BMI, Herzfrequenz und Häufigkeit typischer Symptome bei Patienten mit Verdacht auf Paragangliom mit und ohne bestätigten Befund. (Modifiziert nach Geroula et al. 2019)
 
Paragangliom bestätigt
Paragangliom nicht bestätigt
N
243
1774
BMI (kg/m2)
25
28
Herzfrequenz (b/min)
79
72
Blässe (%)
26
13
Schwitzen (%)
46
28
Palpitationen (%)
46
36
Tremor (%)
25
15
Übelkeit/ Erbrechen (%)
21
11
Hypertonus (%)
83
85
Kopfschmerzen (%)
38
39
Schwäche (%)
42
35
Panik/Angstgefühle (%)
25
25
Flush (%)
20
23
Darmträgheit (%)
14
9
Kennzeichnen signifikante Unterschied zwischen Patienten mit und ohne bestätigtem Befund.

Pathophysiologie

Die Pathogenese des Paraganglioms lässt sich in über 30 % der Fälle auf definierte Keimbahnmutationen zurückführen (Pandit et al. 2016). Selbst bei Patienten ohne Familiengeschichte mit solitärem Phäochromozytom oder Paragangliom liegt in 14 % der Fälle eine Keimbahnmutation vor (Curras-Freixes et al. 2015). Bisher konnten Mutationen in mehr als 20 Genen mit Paragangliomen in Verbindung gebracht werden. Malignitätsrisiko, häufigster Tumorlokus, Sekretionsverhalten und das Risiko für Begleiterkrankungen im Rahmen einer syndromischen Präsentation variieren stark. Eine kritische (Familien-)Anamnese kann bei der Identifikation eines familiären Syndroms aufschlussreich sein (Tab. 2).
Tab. 2
Mit Paragangliom assoziierte Syndrome
Syndrom
Gen
Häufige weitere Manifestationen
Morbus Hippel-Lindau, Typ 2A, 2B, 2C
VHL
2A: Hämangioblastome/Angiome der Retina und des zentralen Nervensystems, Zysten in Niere und/oder Pankreas
2B: wie A und klarzelliges Nierenkarzinom
2C: nur Phäochromozytom
RET
2B: Medulläres Schilddrüsenkarzinom, mukokutanes Neurom, Skelettdeformität, Gelenküberdehnung, intestinales Ganglioneurom (Morbus Hirschsprung)
Neurofibromatose Typ 1 (Morbus Recklinghausen)
NF1
Neurofibrome, Café-au-lait-Flecken, kleinfleckige Hyperpigmentierung im Bereich der Achseln oder Leistengegend, Irishamartom (Lisch-Knoten), Knochendeformitäten, Gliome des zentralen Nervensystems, Makrozephalie, kognitive Defizite, medulläres Schilddrüsenkarzinom, Nebenschilddrüsentumor, periphere Nervenscheidentumoren
Familiäres Paragangliom Typ 1
SDHD
Klarzelliges Nierenkarzinom, Schilddrüsenadenom, gastrointestinaler Stromatumor, Lungenchondrom
Familiäres Paragangliom Typ 2
SDHAF2
Unbekannt
Familiäres Paragangliom Typ 3
SDHB
Klarzelliges Nierenkarzinom, Schilddrüsenadenom, Neuroblastom, Hypophysenadenom, möglicherweise Brust- und Schilddrüsenkrebs, gastrointestinaler Stromatumor, Lungenchondrom
Familiäres Paragangliom Typ 4
SDHC
Klarzelliges Nierenkarzinom, Schilddrüsenadenom, gastrointestinaler Stromatumor, Lungenchondrom
Familiäres Paragangliom Typ 5
SDHA
Klarzelliges Nierenkarzinom, Schilddrüsenadenom, gastrointestinaler Stromatumor, Lungenchondrom
Carney-Stratakis-Syndrom (Carney-Trias)
SDHA, SDHB, SDHC, SDHD
Gastrointestinaler Stromatumor, (Lungenchondrom)
(CSS: vererblich, Keimbahnmutationen; Carney-Trias: somatische Mutationen möglich, sporadisch)
Familiäres Paragangliom
TMEM 127, MAX, FH
Nicht bekannt
3PAs (Hypophysen-Adenom, Phäochromozytom, Paragangliom)
SDHB, SDHD, MEN1
Hypophysenadenom
Erythrozytose und/oder Paragangliom
VHL, PHD1, PHD2, HIF-2A
Erythrozytose (bei HIF-2A auch Somatostatinome, bei HIF-2A, PHD1 und PHD2 in der Regel somatische Mutation)
Molekularbiologisch lassen sich Paragangliome in 3 Gruppen unterteilen.
  • Cluster-1-Paragangliome zeichnen sich durch vermehrte Expression von Genen aus, deren Expression üblicherweise durch Hypoxie induziert wird. Daher werden sie auch als pseudohypoxisch bezeichnet. Sie sind gekennzeichnet durch hohe Vaskularisierung und DNA-Hypermethylierung. Zu ihnen gehören Paragangliome mit
    • inaktivierenden Mutationen
      • der Succinatdehydrogenase-(SDH-)Untereinheiten A, B, C, D,
      • des SDH-assoziierten Faktors 2 (SDHAF2),
      • der Fumarathydratase (FH),
      • des Von-Hippel-Lindau-Gens (VHL),
      • möglicherweise der Isocitratdehydrogenase (IDH1),
      • der Prolylhydroxylase 1 und 2 (PHD1, 2) sowie
    • Überaktivierung des Hypoxie-induzierten Faktors 2α (HIF2α).
  • Cluster-2-Paragangliome sind durch eine erhöhte Aktivierung von Kinase-Signalwegen gekennzeichnet und beinhalten Paragangliome mit Mutationen in
    • Rezeptor-Tyrosinkinase (RET),
    • Transmembranprotein 127 (TMEM 127),
    • Kinesin-family-member 1B (KIF1B),
    • Myc-assoziierter Faktor (MAX),
    • Menin (MEN1) und
    • möglicherweise BRAF-, TP53-, K-RAS- und H-RAS.
  • Cluster-3-Paragangliome wurden 2017 zuerst beschreiben und zeichnen sich durch erhöhte Expression von Genen der Wnt- und Hedghog-Signalwege aus. In den entsprechenden Paragangliomen wurden somatische Mutationen im CSDE1-Gen und Genfusion des MAML3 festgestellt. Genotyp-Phänotyp Korrelationen für Cluster-3-Paragangliome sind derzeit noch unklar.
Weitreichende Übereinstimmungen sporadischer Paragangliome mit dem Expressions- und Sekretionsmuster der verschiedenen Cluster zeigen, dass auch in den bisher als sporadisch klassifizierten Tumoren die entsprechenden Signalwege verändert sind. Mindestens 25 % aller sporadisch erscheinenden Paragangliome weisen somatische Mutationen in einem der Suszeptibilitätsgene auf (Burnichon et al. 2011). Somatische Mutationen im ATRX wurden im Zusammenhang mit aggressivem Verhalten beschrieben und traten vorwiegend bei Patienten mit SDHB-Keimbahnmutationen auf.
Für Cluster-1- und -2-Paragangliome konnten klare Genotyp-Phänotyp-Zusammenhänge identifiziert werden, die schematisch in Abb. 1 gezeigt sind. Cluster-1-Paragangliome produzieren in der Regel kein Adrenalin. Sie entstehen überwiegend extraadrenal, und multiple Tumoren sind keine Seltenheit. Die Tendenz zur Metastasierung ist insbesondere im Fall von SDHB-Mutationen hoch.
Cluster-2-Tumoren zeichnen sich durch Produktion von Adrenalin aus und entstehen in erster Linie im Nebennierenmark. Sie treten häufig bilateral auf und zeigen in der Regel nur eine geringe Metastasierungstendenz.

Diagnostik

Biochemische Diagnostik

Die Bestimmung der freien Metanephrine (Metabolite der Katecholamine) in Plasma oder 24-h-Urin ist der derzeitige Goldstandard zur Diagnose eines Paraganglioms. Gemäß einer aktuellen Studie werden dabei im Plasma 97,9 % und im Urin 93,4 % Sensitivität bei einer Spezifität von 94,2 % erreicht (Eisenhofer et al. 2018).
Die Bestimmung des Metanephrins (Metabolit des Adrenalins) und Normetanephrins (Metabolit des Noradrenalins) in Plasma und Urin sowie des Methoxytyramins (Metabolit des Dopamins) im Plasma hat sich durchgesetzt, weil diese Substanzen, im Gegensatz zu den Katecholaminen, kontinuierlich gebildet und ins Blut abgegeben werden. Metanephrin-Werte sind daher weitgehend unabhängig von der regulierten, oft intermittierend auftretenden Katecholamin-Sekretion und liefern dauerhaft diagnostisch verwertbare Befunde (Abb. 2). Die Bestimmung von Dopamin oder Methoxytyramin im Urin ist aufgrund ihrer physiologisch hohen Konzentration im Urin nicht sensitiv. Obsolet ist die Bestimmung der Vanillin-Mandelsäure.
Von ausschlaggebender Bedeutung für eine korrekte Diagnose ist das analytische Verfahren und die Wahl geeigneter, insbesondere beim Plasma-Normetanephrin, altersangepasster oberer Referenzwerte (Eisenhofer et al. 2013a).
Eine notwendige Voraussetzung für eine hohe diagnostische Spezifität der Plasma-Metanephrine ist eine Blutabnahme durch einen Venenverweilkatheter nach mindestens 20-minütiger Ruhelage beim nüchternen Patienten (Darr et al. 2014). Im Fall eines positiven Befunds nach Blutabnahme im Sitzen sollte dieser zunächst nach Blutentnahme in Ruhelage bestätigt werden, da die Rate falsch-positiver Ergebnisse nach Blutentnahme im Sitzen im nicht nüchternen Zustand fast 6-fach erhöht ist. Beim 24-h-Urin ist es dringend erforderlich, dass der Patient zuverlässig sämtliche im entsprechenden Zeitraum erfolgenden Blasenentleerungen vollständig sammelt.
Die Bestimmung der Metanephrine sollte in spezialisierten Laboren mittels Massenspektrometrie erfolgen. Immunoassays können insbesondere beim Normetanephrin zu falsch-negativen Befunden führen.
Übersteigen die Metanephrine den oberen Referenzwert, liegt mit hoher Sicherheit ein Paragangliom vor. Es ist darauf zu achten, dass einige Substanzen mit den Testergebnissen interferieren können. Falsch-positive Werte können aus der Einnahme von α-Blockern (z. B. Phenoxybenzamin, Doxazosin), trizyklischen Antidepressiva, SSRI, Methyldopa, Levodopa, Koffein, Nikotin, Kalziumkanal-Blockern, Sympathomimetika (z. B. Amphetamine, Ephedrin) und Monoaminooxidase-(MAO-)Inhibitoren resultieren. Darüber hinaus können Labetolol und Sympathomimetika die spektrophotometrische Analytik stören. Die HPLC-Analytik kann durch Kaffee (auch entkoffeiniert), Sotalol, Buspiron, Paracetamol, Levodopa und Methyldopa beeinflusst werden. Da auch einige Nahrungsmittel für Interferenz sorgen, sollte die Blutabnahme nüchtern erfolgen. Insbesondere Koffein ist dringend zu meiden.
Eine differenzierte Betrachtung der erhöhten Katecholamin-Metaboliten erlaubt Rückschlüsse über Tumorlokalisation, Mutationshintergrund und sogar Dignität.
Erhöhtes Metanephrin kennzeichnet in der Regel eine Tumorlokalisierung im Nebennierenmark, da üblicherweise nur dort die Phenylethanolamin-N-Methyltransferase exprimiert wird, die die Umwandlung von Noradrenalin in Adrenalin katalysiert (Abb. 2). Metanephrin-produzierende Phäochromozytome gehören zu den Cluster-2-Tumoren; Mutationen im RET- oder NF1-Gen sind wahrscheinlich. Bei TMEM-127-Mutationen sind üblicherweise Metanephrin und Normetanephrin erhöht, die Tumoren können auch außerhalb des Nebennierenmarks lokalisiert sein (Abb. 1). Bei Paragangliomen mit MAX-Mutationen ist ein intermediäres Sekretionsverhalten typisch; die Normetanephrin-Werte sind üblicherweise erhöht, während Metanephrin nicht notwendigerweise erhöht sein muss.
Ausschließlich Normetanephrin-produzierende Tumoren gehören prinzipiell zu Cluster-1-Tumoren. Bei Tumorlokalisation im Nebennierenmark ist eine VHL-Mutation wahrscheinlich. Erhöhte Werte für Methoxytyramin können auf extraadrenale Paragangliome, auch im Kopf-Hals-Bereich, hinweisen. Darüber hinaus konnte auch ein Zusammenhang zwischen erhöhtem Methoxytyramin und Metastasen gezeigt werden. Methoxytyramin-Werte oberhalb von 0,2 nmol/l können ebenso wie ein Tumordurchmesser von über 5 cm ein Anzeichen für Metastasen sein (Peitzsch et al. 2013).
Bei grenzwertigen Befunden müssen zunächst interferierende Substanzen ausgeschlossen und die Untersuchungen wiederholt werden. Bei wiederholt grenzwertig erhöhtem Normetanephrin wird zur Bestätigung der Clonidin-Suppressionstest angewandt. Clonidin ist ein zentral wirksamer präsynaptischer α2-Agonist, der die Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Nervenendigungen supprimiert. Ein pathologisches Ergebnis liegt mit hoher Spezifität vor, wenn das Normetanephrin weder in den Normbereich noch um mindestens 40 % des Ausgangswerts abfällt. (van Berkel et al. 2014). Bei Patienten mit grenzwertig erhöhtem Metanephrin und normalem Normetanephrin ist der Clonidin-Suppressionstest nicht aussagekräftig.
Insbesondere bei Patienten mit SDHB-Mutationen, die nicht notwendigerweise erhöhte Metanephrine haben, kann Chromogranin A (CgA) als zusätzlicher diagnostischer Marker hilfreich sein. Ein erhöhtes Chromogranin A ist allerdings nicht spezifisch und kann bei Niereninsuffizienz, Einnahme von H2-Blockern, Herzerkrankungen oder auch anderen neuroendokrinen Tumoren auftreten.
In der Regel ermöglichen nichtinvasive bildgebende Verfahren zuverlässige Befunde. Daher ist eine Nebennierenvenenkatheterisierung zur Lokalisationsdiagnostik eines Phäochromozytoms anhand der Plasma-Metanephrine nur noch in Ausnahmefällen indiziert. Eine der äußerst seltenen Indikationen wäre der Ausschluss eines kontralateralen Adenoms bei bilateraler Raumforderung in den Nebennieren und uneindeutigem Befund der funktionellen Bildgebung (Abschn. 5.2). Die Blutentnahme aus der Nebennierenvene erfordert immer eine vorherige α-Blockade.

Lokalisationsdiagnostik und bildgebende Verfahren

Nach Sicherung der biochemischen Diagnose eines Paraganglioms ist die Lokalisierung des Tumors notwendig. Dabei ist zu berücksichtigen, dass multifokale Paragangliome und Metastasen vorliegen können. Insbesondere bei einem Diagnosealter unter 25 Jahren treten vermehrt multifokale Tumoren auf. Bei Kindern sind etwa 33 % der Paragangliome multifokal und in 12 % der Fälle bilaterale adrenale Paragangliome. Etwa 66 % liegen extraadrenal. Bei Erwachsenen sind Paragangliome meistens in der Nebenniere zu finden (65–86 %), 9–20 % davon treten bilateral auf. Bei Erwachsenen entfallen nur 14–35 % auf extraadrenale, sympathische Paragangliome oder parasympathische Paragangliome des Kopf-Hals-Bereichs (Eisenhofer et al. 2012; Pamporaki et al. 2017).
Die anatomische Lokalisierung per Magnetresonanz- oder Computertomographie (MRT oder CT) ist essenziell zur Therapieplanung. Aufgrund der besseren Auflösung wird die CT bevorzugt eingesetzt. Die Sensitivität liegt zwischen 88–100 %. Im Kopf-Hals-Bereich und bei Metastasen konnte jedoch eine bessere Sensitivität für MRT festgestellt werden (Lenders et al. 2014).
Die sonographische Lokalisation zeigt je nach Größe des untersuchten Kollektivs und auch in Abhängigkeit von der Erfahrung des Untersuchers eine Sensitivität zwischen 75–95 %, bietet gegenüber den anderen Verfahren keine zusätzliche diagnostische Präzision und ist daher nicht zu empfehlen. Bei Kindern, Schwangeren, Patienten mit bekannten Keimbahnmutationen oder vorheriger exzessiver Strahlenbelastung sollten strahlungsintensive Verfahren vermieden werden. Hier sind in erster Linie die MRT, aber möglicherweise auch die Sonografie hilfreich.
Patienten mit erhöhtem Metanephrin und Raumforderung in der Nebenniere mit einem Tumordurchmesser von unter 3 cm ohne familiäres Syndrom oder bekannte Keimbahnmutation und Diagnosealter über 40 Jahren profitieren vermutlich selten von zusätzlicher funktioneller Bildgebung, da das Metastasenrisiko in diesem Fall sehr gering ist.
Um zuverlässig multifokale Lokalisation oder Metastasen detektieren zu können, sollte bei Patienten mit erhöhtem Methoxytyramin, Primärtumor über 5 cm Durchmesser, extraadrenalen Paragangliomen des Rumpfes, SDHB-Mutationen oder jungem Alter bei Diagnosestellung auf eine funktionelle Bildgebung nicht verzichtet werden.
Funktionelle bildgebende Verfahren können Paragangliome sehr sensitiv darstellen, sie können die anatomische Bildgebung jedoch nicht ersetzen.
Zur Darstellung von Paragangliomen und möglichen Metastasen stehen in erster Linie die Fluorodihydroxyphenylalanin-(FDOPA-)Positronenemmisionstomographie (PET), die Somatostatinrezeptor-PET und die Fluorodeoxyglukose-(FDG-)PET zur Verfügung.
Die Sensitivität der Tracer unterscheidet sich je nach Mutationsstatus und Tumorlokus. Gegenwärtig empfiehlt die US-amerikanische Gesellschaft für Endokrinologie die Verwendung von FDG-PET zur Darstellung von metastasierten Paragangliomen. Neuere Studien zeigten jedoch für einige Patientengruppen bessere Ergebnisse mit Somatostatin-Analoga oder FDOPA. Erstere erwiesen sich für Kopf-Hals Paragangliome und Metastasen von sporadischen oder SDHB-, SDHC-, und SDHD-mutierten Paragangliomen als besonders sensitiv. Bei Cluster-1-Paragangliomen mit Mutationen in FH, VHL oder HIF-2A sowie bei Cluster-2-Paragangliomen mit Mutationen in RET, NF1, TMEM 127 und MAX zeigte FDOPA eine bessere Sensitivität (Taieb und Pacak 2017). Ein Überblick über die sensitivsten Detektionsmethoden unter Berücksichtigung der Metanephrindiagnostik, des Tumorlokus und Mutationshintergrundes ist in Abb. 3 dargestellt.
FDG wird in Zellen mit hoher metabolischer Aktivität angereichert und ist somit nicht spezifisch für chromaffine Zellen. Die FDG-PET ist weit verbreitet und zeigt gute Sensitivität in der Darstellung von Paragangliomen und Metastasen bei SDH-Patienten. Ein weiterer Vorteil der FDG-PET ist, dass sie auch andere Tumoren, die im Rahmen eines familiären Syndroms häufig vorkommen, zuverlässig detektieren kann (gastrointestinale Stromatumoren, Nierenkarzinome, Pankreastumoren, medulläre Schilddrüsenkarzinome, Tumoren der Hypophyse) (Taieb et al. 2012).
Tracer, die spezifisch für Paragangliome sind, können eine Abgrenzung von Lymphknotenerkrankungen, Metastasen oder anderen neurogenen und mesenchymalen Tumoren ermöglichen. Darüber hinaus können sie die Diagnose bei biochemisch inaktiven Paragangliomen, insbesondere im Kopf-Hals-Bereich oder bei SDHB- und SDHD- Mutationen bestätigen. Daher können diese Modalitäten auch im Screening von SDHB- und SDHD-Mutationsträgern nützlich sein.
Die 18F-FDOPA-PET ist spezifisch für Gewebe mit Katecholamin-Metabolismus. 18F-FDOPA wird über Aminosäuretransporter in die Zellen aufgenommen und in 18F-Dopamin metabolisiert, das sich in Katecholamin-Speichervesikeln anreichert. Im Gegensatz zu 123I-Metaiodobenzylguanidin (123I-MIBG, siehe unten) reichert 18F-FDOPA in der Regel nicht in normalen Nebennieren an (Taieb et al. 2012). Die Sensitivität von 18F-FDOPA liegt zwischen 81–100 %, wobei sie für Phäochromozytome und Kopf-Hals-Paragangliome besonders hoch (ca. 100 %), für SDHB-mutationsbedingte Tumoren jedoch sehr gering ist (20 %) (Taieb et al. 2012).
Insbesondere für SDHB-, SDHC- und SDHD-Paragangliome und Metastasen ist die Darstellung der Somatostatin-(SST-)Rezeptoren zu bevorzugen (DOTATOC, DOTANOC und DOTATATE).
Paragangliome exprimieren häufig SST-2-, SST-3- und SST-4-Rezeptoren und nehmen entsprechend Tracer auf. Auch neuroendokrine Tumoren des Pankreas oder medulläre Schilddrüsenkarzinome exprimieren SST-Rezeptoren und lassen sich darstellen. Um eine kompetitive Bindung an die Rezeptoren zu vermeiden, sollten Somatostatin-Analoga vor der SST-Bildgebung abgesetzt werden. Depotpräparate sollten 3–4 Wochen vor der Untersuchung durch Kurzzeitpräparate ersetzt werden, die dann einen Tag vor der Untersuchung abgesetzt werden.
Weit verbreitet für die Lokalisationsdiagnostik von Paragangliomen ist die Szintigrafie mit 123I-MIBG, die jedoch in vielen Fällen den PET-basierten Methoden unterlegen ist. MIBG ist ein Noradrenalinanalogon und wird über den Noradrenalintransporter spezifisch in chromaffine Zellen aufgenommen. Eine geringe unspezifische Gewebsaufnahme erfolgt per Diffusion. Eine Reihe von Medikamenten können mit der MIBG-Szintigrafie interferieren und sollten nach Möglichkeit vorher abgesetzt werden (Bombardieri et al. 2010). Die Spezifität der MIBG-Szintigrafie liegt bei 95–100 %, je nach Tumorlokus variiert die Sensitivität stark:
  • Phäochromozytom 83–100 %
  • Paragangliom 52–75 %
  • Kopf-Hals-Paragangliom 18–50 %
Im Fall von SDH- oder VHL-mutationsbedingten Tumoren kann die Sensitivität reduziert sein.
Falsch-positive Befunde sind nicht selten, da eine 123I-MIBG-Aufnahme in bis zu 80 % normalen Nebennieren beobachtet wird (Taieb et al. 2012). Eine 123I-MIBG-Szintigrafie empfiehlt sich nicht zur Abschätzung des Ausmaßes maligner Erkrankungen, da Metastasen durch Dedifferenzierung die Expression des Noradrenalin-Transporters verlieren können und daher Metastasen nicht immer abgebildet werden (Taieb et al. 2012). Die Darstellbarkeit von metastasierten Paragangliomen ist Voraussetzung für eine Radionuklidtherapie mit 131I-MIBG.
Bei MIBG-negativen Tumoren bieten Somatostatin-Rezeptor-PET oder -Szintigrafie (111In-Octreotid-Szintigrafie) eine sinnvolle Ergänzung, sofern eine Radionuklidtherapie in Betracht gezogen wird. Die PET-basierte Darstellung der Somatostatin-Rezeptoren ist in der Regel überlegen. Die Sensitivität und Spezifität der 111In-Octreotid-Szintigrafie sind insbesondere bei Kopf-Hals-Paragangliomen hoch (89–100 %). Für abdominale Paragangliome sind sie jedoch niedriger als die der MIBG-Szintigrafie.
Sofern bei stillenden Müttern eine radiologische Untersuchung durchgeführt wird, ist darauf zu achten, dass eine Stillpause entsprechend der Abklingzeit des eingesetzten Tracers eingehalten wird.

Genetische Diagnostik

Die genetische Diagnostik beim Paragangliom ist unverzichtbar, da über 30 % aller Patienten mit Paragangliom Keimbahnmutationen in einem der Suszeptibilitätsgene aufweisen. Eine syndromische Präsentation ist jedoch nicht immer gegeben, und bei mindestens einem Viertel aller Patienten mit vermeintlich sporadischen Paragangliomen liegen Keimbahnmutationen vor. Bei Patienten ohne Anzeichen einer syndromischen Erkrankung sind Keimbahnmutationen im SDHB- und SDHD-Gen am häufigsten, gefolgt von VHL- und RET-Mutationen. NF1- und SDHC-Mutationen sind selten (je ca. 5 % der mutationsbedingten Paragangliome). Mutationen in den Genen SDHA, SDHAF2, TMEM 127, MAX und FH werden jeweils in nur etwa 1 % der sporadisch erscheinenden Paragangliome gefunden. Mutationen in den übrigen genannten Suszeptibilitätsgenen machen einen sehr geringen Anteil der mutationsbedingten Paragangliome aus.
Die genetische Diagnostik umfasst die sichere und rechtzeitige Identifizierung von Mutationsträgern bei familiären Paragangliomerkrankungen, also insbesondere bei der multiplen endokrinen Neoplasie (MEN), von Hippel-Lindau-Syndrom und den Succinatdehydrogenase-(SDH-)Genmutationen. Eine genetische Diagnostik der Neurofibromatose Typ 1 ist aufgrund der typischen klinischen Symptomatik verzichtbar.
Bei einem Teil der tumorbedingenden Mutationen liegt eine monoallelische Überaktivierung des entsprechenden Gens vor (RET, HIF-2A, vermutlich H-RAS, K-RAS, BRAF und TP53). Bei den übrigen liegt ein Funktionsverlust vor. Dieser wird durch Mutation des entsprechenden Gens auf einem Allel bei gleichzeitigem Verlust der Expression vom zweiten Allel bedingt (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, FH, VHL, PHD2, MAX, TMEM 127, NF1, IDH, KIF1B, MEN1).
Patienten mit Mutationen des NF1-, RET-, MAX- und TMEM-127-Gens sind in der Regel bei Diagnose 10–15 Jahre älter als Patienten mit Cluster-1-Tumoren. Der häufigste Tumorort für RET-, NF1-, TMEM-127- und MAX-Patienten sind die Nebennieren. Bei MAX-Mutationen kommen auch extraadrenale Paragangliome vor. Im Fall von TMEM-127-Mutationen können sowohl extraadrenale Paragangliome im Rumpf als auch im Kopf-Hals-Bereich auftreten.
Die multiple endokrine Neoplasie (MEN) wird in zwei genetisch unterschiedliche Typen eingeteilt: MEN1 mit Mutationen im Menin (MEN1) und MEN2A/B, gekennzeichnet durch Mutationen des RET-Protoonkogens. Charakteristisch für MEN1 sind Tumoren der Nebenschilddrüse, der Hypophyse und der Inselzellen der Bauchspeicheldrüse. In bisher wenigen Fällen wurden Paragangliome mit MEN1-Mutationen beschrieben. MEN2-Patienten entwickeln medulläre Schilddrüsenkarzinome und Phäochromozytome. Im Fall der MEN2B sind Neurinome der Schleimhäute, Ganglioneuromatose, ein marfanoider Habitus und überstreckbare Gelenke prominent. Bei MEN2-Patienten sind Adrenalin-produzierende, synchron oder asynchron auftretende, bilaterale Phäochromozytome häufig.
VHL-Familien werden nach Abwesenheit (Typ 1) oder Anwesenheit des Paraganglioms (Typ 2) klassifiziert. Die häufigste Lokalisation eines Paraganglioms bei VHL-Mutationen ist die Nebenniere. Es kommen häufig bilaterale Phäochromozytome, aber auch extraadrenale Tumoren vor.
Mutationen der SDH-Untereinheiten, die für mitochondriale Komplex-2-Untereinheiten der Atmungskette kodieren, sind in erster Linie für die Entwicklung familiärer Paragangliome verantwortlich: Mutationen der SDHA-, SDHC- und SDHAF2-Gene führen vor allem zu Paragangliomen im Kopf-Hals-Bereich (familiäres Paragangliom Typ 5, 4 und 2), Mutationen des SDHB-Gens zu extraadrenalen Paragangliomen mit hohem Malignitätsrisiko (familiäres Paragangliom Typ 3). Mutationen des SDHD-Gens führen ebenfalls zu Paragangliomen im Kopf-Hals-Bereich, oft multifokal mit und ohne assoziiertes Phäochromozytom (familiäres Paragangliom Typ 1).
Bei extraadrenalen und malignen Paragangliomen ist das genetische Screening auf eine SDH-Mutation unverzichtbar.
Sofern Tumormaterial vorhanden ist, kann eine immunohistochemische Färbung für SDHB und SDHA Hinweise auf Mutationen in diesen Genen liefern. Dabei ist im Tumorgewebe im Fall von Mutationen aller SDH-Untereinheiten keine SDHB-Färbung vorhanden, im Fall von SDHA-Mutation sind SDHB- und SDHA-Färbung negativ.
Die Penetranz bei Familien mit SDHB-Mutationen ist üblicherweise gering (20 %). Der Erbgang bei SDHD, SDHAF2 und MAX erfolgt über maternales Imprinting, d. h., es kommt nur bei Vererbung des mutierten Gens vom Vater zur Krankheitsausprägung. Daher können trotz Vorliegen eines familiären Syndroms Generationen „übersprungen“ werden. Daher ist insbesondere bei Mutationen der SDH-Untereinheiten und MAX eine familiäre Vorbelastung nicht notwendigerweise zu erkennen. Hinweise auf eine Keimbahnmutation können sein:
  • Diagnosealter von unter 45 Jahren
  • Synchron oder asynchron auftretende multifokale Paragangliome
  • Bilaterale Phäochromozytome
  • Rezidive oder metastasierte Paragangliome

Differenzialdiagnostik

Bei Auftreten typischer Anzeichen für Paragangliome müssen unterschiedliche Differenzialdiagnosen berücksichtigt werden. Häufig muss natürlich die essenzielle Hypertonie abgegrenzt werden. Hier hilft in den meisten Fällen der Clonidin-Test zur Differenzierung. Die Abgrenzung weiterer endokriner Hochdruckformen wird in den entsprechenden Kapiteln diskutiert.
Zusammenfassend muss vor allem an die folgenden Differenzialdiagnosen gedacht werden (Lenders et al. 2005):

Therapie

Nichtmetastasiertes Paragangliom

Prä- und perioperative internistische Therapie

Ziel der präoperativen Behandlung ist es die biologische Wirkung der sezernierten Katecholamine aufzuheben. Ohne medikamentöse Vorbereitung besteht die Gefahr lebensbedrohlicher perioperativer Komplikationen, da Paragangliome durch Anästhesie, Tumormanipulation und andere Faktoren akut hohe Mengen an Katecholaminen freisetzen können.
Verschiedene Behandlungsstrategien haben in retrospektiven Studien gute Ergebnisse erzielt, umfassende, vergleichende Studien stehen zurzeit noch aus.
Mit der Therapie wird 10–14 Tage vor der Operation begonnen, um eine ausreichende Normalisierung des Blutdrucks sowie Blutvolumens und damit eine Senkung des intraoperativen Risikos zu erreichen.
Erste Wahl ist üblicherweise die Verwendung von α-Blockern. Dabei kann zwischen dem unspezifischen α-Rezeptor-Antagonisten Phenoxybenzamin und den kompetitiv bindenden spezifischen α1-Antagonisten Prazosin, Terazosin und Doxazosin gewählt werden. Phenoxybenzamin bindet unspezifisch, aber irreversibel an α-Rezeptoren, daher kann nur eine Rezeptorneubildung den Effekt verringern. Prazosin, Terazosin und Doxazosin haben wegen ihres kompetitiven Charakters deutlich geringere Halbwertszeiten und sollten daher auch am Morgen vor der Operation noch eingenommen werden. Durch die kürzere Wirksamkeit besteht ein erhöhtes Risiko intraoperativer hypertensiver Krisen im Vergleich zum Phenoxybenzamin; demgegenüber ist das Risiko postoperativer Hypotonie insbesondere bei Prazosin und Terazosin geringer.
Die Dosierung aller α-Blocker sollte langsam gesteigert werden, um orthostatische Hypotonie und andere Nebenwirkungen zu minimieren. Die Einleitung einer salzreichen Diät nach erfolgreicher Blutdruckeinstellung vermindert üblicherweise die orthostatische Hypotonie.
Tachykardien können mit einem β-Blocker behandelt werden. Die Gabe eines β-Blockers ohne vorherige Einleitung einer α-Blockade ist kontraindiziert.
Wenn unter α-Blockade keine adäquate Blutdruckkontrolle erreicht werden kann, schwere Nebenwirkungen auftreten oder bei Patienten mit paroxysmaler Hypertonie ein dauerhafter Blutdruckabfall auftritt, können Kalziumantagonisten eingesetzt werden. Diese verhindern den Noradrenalin-vermittelten Kalziumeinstrom in die glatte Muskulatur des Gefäßsystems und kontrollieren so Hypertonus und Tachykardie. Folgende Kalziumantagonisten finden Verwendung:
  • Amlodipin (10–20 mg/Tag)
  • Lercanidipin (10–20 mg/Tag)
  • Nicardipin (60–90 mg/Tag)
  • Verapamil (180–540 mg/Tag) (Pacak 2007)
Eine optimale präoperative Einstellung wird mit folgenden Kriterien erreicht:
  • Blutdruckwerte konstant <130/80 mmHg sitzend und >90 mmHg systolisch im Stehen, bei einer Herzfrequenz von 60–70 im Sitzen und 70–80 im Stehen (Lenders et al. 2014)
Vermieden werden sollten Atropinderivate (aufgrund der Tachykardien bzw. der Freisetzung von Katecholaminen). Die Narkoseeinleitung erfolgt zumeist mit Propofol oder Thiopental, die Aufrechterhaltung mit einem Halogenäther (Desfluran oder Sevofluran).
Intraoperativ auftretende Hochdruckspitzen werden mit Nitroprussid-Natrium, Nitroglyzerin oder Urapidil beherrscht, Arrhythmien durch Gabe von Lidocain oder Esmolol behandelt.

Operative Therapie

Das operative Verfahren der Wahl ist bei unilateralen Phäochromozytomen die einseitige minimalinvasive videoassistierte endoskopische Adrenalektomie. Es stehen dabei prinzipiell retroperitoneale (dorsal oder lateral) und transperitoneale (anteriore und laterale) Zugangswege zur Auswahl. Kontraindikationen für die minimalinvasive Vorgehensweise sind:
  • Voroperationen im ipsilateralen Oberbauch
  • Tumorgröße von >5–6 cm *Invasives Tumorwachstum
  • Malignomverdacht
Hauptvorteil der minimalinvasiven Verfahren gegenüber den konventionell-offenen Verfahren sind schnellere Rekonvaleszenz und ein niedrigerer Bedarf an perioperativen Analgetika.
Insbesondere bei hereditären Formen mit häufig bilateralen Phäochromozytomen (VHL, MEN2) sollten kortexsparende Operationsverfahren zur Anwendung kommen. Grundsätzlich sollte im Rahmen der operativen Strategien beim Phäochromozytom vor jeder Operation geklärt sein, ob ein sporadischer oder familiärer Tumor vorliegt.
Die früher oft durchgeführte bilaterale Adrenalektomie erfordert notwendigerweise eine lebenslange Substitutionstherapie mit Hydrokortison oder Kortisonazetat sowie Mineralokortikoiden und bedingt damit auch eine Einschränkung der Lebensqualität. Die partielle Adrenalektomie kann die Notwendigkeit einer Hormonsubstitution und das Risiko einer Addison-Krise vermeiden. Natürlich ist grundsätzlich ein Rezidivrisiko gegeben, die langen Intervalle des Auftretens von metachronen Paragangliomen sprechen aber eindeutig gegen die „prophylaktische Entfernung“ des nicht betroffenen normalen Nebennierengewebes. Bei bilateralem Befall sollte zumindest auf einer Seite parenchymerhaltend operiert werden. Bislang hat sich die totale Adrenalektomie und heterotope Transplantation von medullafreiem Kortexgewebe gegenüber der subtotalen Adrenalektomie noch nicht als erfolgreiche Alternative erwiesen. Bei simultaner Diagnose eines medullären Schilddrüsenkarzinoms und eines Phäochromozytoms im Rahmen einer MEN2 sollte zunächst der Katecholamin-produzierende Tumor entfernt werden.
Kopf-Hals-Paragangliome sind in den meisten Fällen asekretorisch, die Patienten also oft symptomfrei. Da Kopf-Hals-Paragangliome in der Regel nur sehr langsam wachsen und bei symptomfreien Patienten, deren Tumor nicht entfernt wurde, keine Reduktion der Lebensdauer festgestellt werden konnte, ist in Absprache mit dem Patienten eine „Wait and scan“-Strategie möglich (Taieb et al. 2014). Eine engmaschige Kontrolle per MRT ist notwendig und der Patient muss sich darüber im Klaren sein, dass ein Risiko zur späteren Behandlungsnotwendigkeit oder Malignitätsentwicklung besteht. Für große Kopf-Hals-Paragangliome und SDHB-Mutationsträger ist aufgrund des erhöhten Malignitätsrisikos ein solcher Ansatz nicht geeignet.
Bei Kopf-Hals-Paragangliomen mit Noradrenalin-Hypersekretion (erhöhtes Normetanephrin) ist eine Resektion zu bevorzugen, um Spätfolgen des Katecholaminüberschusses zu vermeiden. Die Resektion kann bei Kopf-Hals-Paragangliomen aufgrund der Nähe zu Nerven und Blutgefäßen jedoch erhebliche Risiken beinhalten und sollte erst nach sorgfältiger Prüfung der Lage des Tumors von einem erfahrenen Gefäßchirurgen durchgeführt werden (Taieb et al. 2014). In einigen Fällen ist die präoperative Embolisation Voraussetzung für die Resektion (Taieb et al. 2014). Eine Strahlenbehandlung, insbesondere mit dem Cyberknife, ist weitreichend kurativ, allerdings nicht für sekretorische Kopf-Hals-Paragangliome empfohlen (Taieb et al. 2014).
Bei einer Invasion in benachbarte Organe (Zwerchfell, Milz, Magen, Kolon, Pankreas, Leber oder Niere) und fehlenden Fernmetastasen besteht die Indikation zu multiviszeralen En-bloc-Resektionen.
Der plötzliche Verlust der Katecholamin-Ausschüttung durch den Tumor bei noch wirksamer α-Blockade kann zu einer postoperativen Hypotonie führen. Die Behandlung der Wahl besteht hier in der Repletion des Plasmavolumens durch physiologische Kochsalzlösung und kolloidhaltige Lösungen für 24–48 h postoperativ. Risiko und Schwere können vorbeugend durch kontinuierliche Gabe von 1–2 l Kochsalzlösung, beginnend am Vorabend der Operation, reduziert werden. Neben Hypotonie können auch Hypertonie oder Hypoglykämie auftreten. Daher sollten Blutdruck, Herzfrequenz und Blutzuckerspiegel für 24–48 h nach der Operation beobachtet werden (Lenders et al. 2014).

Nachsorge

Die Therapiekontrolle und Nachsorge ist von größter Bedeutung, vor allem wegen:
  • Rezidivgefahr
  • Entwicklung von Metastasen
  • Familiär gehäuftem Auftreten dieser Tumoren
  • Weiterhin erhöhten Blutdruckwerten
Einige (2–6) Wochen nach Resektion eines biochemisch aktiven Paraganglioms und jährlich danach lebenslang sollten die Metanephrine in Plasma oder Sammelurin bestimmt werden. Die Methoxytyramin-Bestimmung ist relevant, da metastasierte Paragangliome häufig mit Erhöhung dieses Markers einhergehen. Wie oben beschrieben, muss Methoxytyramin aus dem Plasma bestimmt werden.
Nach Resektion eines biochemisch inaktiven Paraganglioms kann postoperativ CgA als Indikator für Rezidiv oder Metastasen verwendet werden, sofern CgA vor der Operation erhöht war. Bei erhöhten Metanephrinen oder CgA ist eine Bildgebung nach den gleichen Kriterien wie bei der Initialdiagnose durchzuführen (Abb. 3). Wenn CgA sich nicht als Indikator eignet und die Metanephrine präoperativ nicht erhöht waren, sollte alle 1–2 Jahre eine Bildgebung gemacht werden, um ein Rezidiv auszuschließen.

Metastasiertes Paragangliom

Prä- und perioperative internistische Therapie

Eine begleitende medikamentöse Therapie hat die Blutdruck- und symptomatische Kontrolle zum Ziel. Auch hier ist die Gabe von Phenoxybenzamin Therapie der Wahl. Die Langzeitdosierung benötigt niedrigere Dosen als die präoperative Therapie, etwa 30–50 mg am Tag, auf 4 Dosen verteilt. Kalziumantagonisten sind effektiv in der begleitenden Hochdrucktherapie.

Operative Therapie

Die chirurgische Resektion ist die Behandlung der Wahl, sofern sie möglich ist. Resektion des Primärtumors erhöht die mediane Überlebensdauer (Roman-Gonzalez et al. 2018). Auch wenn eine komplette Entfernung des Tumors nicht machbar ist, können „Debulking“-Operationen indiziert sein, um die Voraussetzung für nachfolgende radioablative oder medikamentöse Verfahren zu verbessern und um die hormonelle Symptomatik besser beherrschen zu können. Wesentlich ist die Vermeidung der intraoperativen Tumoreröffnung mit Zellaussaat. Die radikale R0-Resektion des Primärtumors ist hinsichtlich der palliativen Symptomlinderung und möglicher prognostischer Vorteile anzustreben. Die paraaortale und parakavale En-bloc-Lymphadenektomie ist obligater Bestandteil der Operation. Die Resektion von isolierten Fernmetastasen kann im Einzelfall sinnvoll sein. Häufig treten Fernmetastasen allerdings multifokal und disseminiert auf.
Bei Patienten mit schmerzhaften Knochenmetastasen oder inoperablen Lebermetastasen können Radiofrequenz- oder Kryoablation hilfreich sein. In jedem Fall muss vor Manipulation an Primärtumoren und Metastasen eine medikamentöse Blockade der Katecholamin-Rezeptoren erfolgen.

Chemotherapie

Das etablierteste chemotherapeutische Therapieregime wurde von Averbuch vorgeschlagen:
  • Cyclophosphamid (750 mg/m2 KOF an Tag 1)
  • Vincristin (1,4 mg/m2 KOF an Tag 1)
  • Dacarbazin (600 mg/m2 KOF an den Tagen 1 und 2)
Das Schema wird alle 21–28 Tage wiederholt.
Ein systematischer Review zeigte ein komplettes Ansprechen bei 4 %, partielles Ansprechen bei 37 % und Stabilität bei 14 % in Bezug auf das Tumorvolumen (Niemeijer et al. 2014). Bezogen auf die Hormonsekretion war ein komplettes Ansprechen bei 14 %, ein partielles Ansprechen bei 40 % und Stabilität bei 20 % der Patienten zu verzeichnen. Die Wirksamkeit war im Median auf 20–40 Monate begrenzt. Eine Studie an SDHB-Patienten mit metastasierten Paragangliomen zeigte eine Reduktion des Tumorvolumens bei allen Teilnehmern (12–100 %). Im Median war auch hier die Wirksamkeit auf fast 16 Monate begrenzt (Jawed et al. 2018).
Kombination von Resektion des Primärtumors mit anschließender Chemotherapie führte zu längerem Überleben als Chemotherapie alleine (6,5 versus 3,0 Jahre) (Ayala-Ramirez et al. 2012).
Wenngleich das Averbuch-Schema oder dessen Modifikationen nach wie vor den Goldstandard darstellen und andere Protokolle bestenfalls in Einzelfallberichten mitgeteilt wurden, besteht ein sehr hoher Bedarf an der Entwicklung neuer Substanzen zur Behandlung des malignen Paraganglioms.

Radiotherapie

Die Behandlung mit 131I-MIBG ist eine gut dokumentierte therapeutische Option und die Behandlung der Wahl für alle nicht resezierbaren, MIBG-positiven Paragangliome. Die mittlere Einzeldosis beträgt 5,8 GBq, die über 2–3 h gegeben werden; kumulative Dosen liegen zwischen 3,6 und maximal 85,9 GBq (Loh et al. 1997). Bei der Hochdosistherapie wurden Einzeldosen von 18–43 GBq bei einer kumulativen Dosis von maximal 118 GBq berichtet (Gonias et al. 2009). Die Behandlungsintervalle liegen zwischen 3–6 Monaten; anschließend erfolgt eine Reevaluation und Festlegung einer notwendigen erneuten Gabe. Die 131I-MIBG-Behandlung ist insbesondere in der palliativen Behandlung effektiv. Bei der Hochdosisgabe ist vor allem auf eine Knochenmarksuppression zu achten. Entnahme und Lagerung hämatopoetischer Stammzellen vor Therapiebeginn kann in Betracht gezogen werden.
In einer Metaanalyse von 243 Patienten mit malignem Paragangliom, die mit MIBG behandelt wurden, zeigte sich bei etwa 3 % ein komplettes Ansprechen, bei 27 % ein partielles Ansprechen und bei 52 % eine Stabilisierung in Bezug auf das Tumorvolumen (van Hulsteijn et al. 2014). Bei Hochdosistherapie stellte sich innerhalb des ersten Behandlungsjahres bei 8 % der Patienten ein komplettes Ansprechen, bei 14 % ein partielles Ansprechen, bei 35 % ein geringfügiges Ansprechen und bei 8 % eine Stabilisierung ein (Gonias et al. 2009). Eine Phase-II-Studie, in der Patienten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem Paragangliom mit 131I-MIBG hoher spezifischer Aktivität behandelt wurden, zeigte bei 25 % ein partielles objektives Ansprechen und in 75 % der Fälle eine Stabilisierung (Pryma et al. 2019).
Da aufgrund MIBG-negativer Läsionen nicht alle Patienten ansprechen, sollte auch die Gabe von markierten Somatostatinanaloga exploriert werden. Kleinere, retrospektive Studien zeigten gute Erfolge mit 177Lu-DOTATATE.
Ein Vorschlag zum derzeitigen Vorgehen bei metastasiertem Paragangliom ist in Abb. 4 dargestellt.
Literatur
Agarwal A, Mehrotra PK, Jain M, Gupta SK, Mishra A, Chand G, Agarwal G, Verma AK, Mishra SK, Singh U (2010) Size of the tumor and pheochromocytoma of the adrenal gland scaled score (PASS): can they predict malignancy? World J Surg 34:3022–3028CrossRef
Amar L, Bertherat J, Baudin E, Ajzenberg C, Bressac-de Paillerets B, Chabre O, Chamontin B, Delemer B, Giraud S, Murat A, Niccoli-Sire P, Richard S, Rohmer V, Sadoul JL, Strompf L, Schlumberger M, Bertagna X, Plouin PF, Jeunemaitre X, Gimenez-Roqueplo AP (2005) Genetic testing in pheochromocytoma or functional paraganglioma. J Clin Oncol 23(34):8812–8818CrossRef
Ayala-Ramirez M, Feng L, Habra MA, Rich T, Dickson PV, Perrier N, Phan A, Waguespack S, Patel S, Jimenez C (2012) Clinical benefits of systemic chemotherapy for patients with metastatic pheochromocytomas or sympathetic extra-adrenal paragangliomas: insights from the largest single-institutional experience. Cancer 118(11):2804–2812CrossRef
Berkel, A. van, J. W. Lenders, and H. J. Timmers (2014) Diagnosis of endocrine disease: biochemical diagnosis of phaeochromocytoma and paraganglioma. Eur J Endocrinol 170: R109-R119
Bombardieri E, Giammarile F, Aktolun C, Baum RP, Bischof Delaloye A, Maffioli L, Moncayo R, Mortelmans L, Pepe G, Reske SN, Castellani MR, Chiti A (2010) 131I/123I-metaiodobenzylguanidine (mIBG) scintigraphy: procedure guidelines for tumour imaging. Eur J Nucl Med Mol Imaging 37(12):2436–2446CrossRef
Burnichon N, Rohmer V, Amar L, Herman P, Leboulleux S, Darrouzet V, Niccoli P, Gaillard D, Chabrier G, Chabolle F, Coupier I, Thieblot P, Lecomte P, Bertherat J, Wion-Barbot N, Murat A, Venisse A, Plouin PF, Jeunemaitre X, Gimenez-Roqueplo AP (2009) The succinate dehydrogenase genetic testing in a large prospective series of patients with paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab 94(8):2817–2827CrossRef
Burnichon N, Vescovo L, Amar L, Libe R, de Reynies A, Venisse A, Jouanno E, Laurendeau I, Parfait B, Bertherat J, Plouin PF, Jeunemaitre X, Favier J, Gimenez-Roqueplo AP (2011) Integrative genomic analysis reveals somatic mutations in pheochromocytoma and paraganglioma. Hum Mol Genet 20(20):3974–3985CrossRef
Chen H, Sippel RS, O’Dorisio MS, Vinik AI, Lloyd RV, Pacak K (2010) The North American Neuroendocrine Tumor Society consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: pheochromocytoma, paraganglioma, and medullary thyroid cancer. Pancreas 39(6):775–783CrossRef
Curras-Freixes M, Inglada-Perez L, Mancikova V, Montero-Conde C, Leton R, Comino-Mendez I, Apellaniz-Ruiz M, Sanchez-Barroso L, Aguirre Sanchez-Covisa M, Alcazar V, Aller J, Alvarez-Escola C, Andia-Melero VM, Azriel-Mira S, Calatayud-Gutierrez M, Diaz JA, Diez-Hernandez A, Lamas-Oliveira C, Marazuela M, Matias-Guiu X, Meoro-Aviles A, Patino-Garcia A, Pedrinaci S, Riesco-Eizaguirre G, Sabado-Alvarez C, Saez-Villaverde R, Sainz de Los Terreros A, Sanz Guadarrama O, Sastre-Marcos J, Scola-Yurrita B, Segura-Huerta A, Serrano-Corredor Mde L, Villar-Vicente MR, Rodriguez-Antona C, Korpershoek E, Cascon A, Robledo M (2015) Recommendations for somatic and germline genetic testing of single pheochromocytoma and paraganglioma based on findings from a series of 329 patients. J Med Genet 52:647–656CrossRef
Darr R, Pamporaki C, Peitzsch M, Miehle K, Prejbisz A, Peczkowska M, Weismann D, Beuschlein F, Sinnott R, Bornstein SR, Neumann HP, Januszewicz A, Lenders J, Eisenhofer G (2014) Biochemical diagnosis of phaeochromocytoma using plasma-free normetanephrine, metanephrine and methoxytyramine: importance of supine sampling under fasting conditions. Clin Endocrinol 80(4):478–486
Eisenhofer G, Lenders JW, Siegert G, Bornstein SR, Friberg P, Milosevic D, Mannelli M, Linehan WM, Adams K, Timmers HJ, Pacak K (2012) Plasma methoxytyramine: a novel biomarker of metastatic pheochromocytoma and paraganglioma in relation to established risk factors of tumour size, location and SDHB mutation status. Eur J Cancer 48(11):1739–1749CrossRef
Eisenhofer G, Lattke P, Herberg M, Siegert G, Qin N, Darr R, Hoyer J, Villringer A, Prejbisz A, Januszewicz A, Remaley A, Martucci V, Pacak K, Ross HA, Sweep FC, Lenders JW (2013a) Reference intervals for plasma free metanephrines with an age adjustment for normetanephrine for optimized laboratory testing of phaeochromocytoma. Ann Clin Biochem 50(Pt 1):62–69CrossRef
Eisenhofer G, Pacak K, Maher ER, Young WF, de Krijger RR (2013b) Pheochromocytoma. Clin Chem 59(3):466–472CrossRef
Eisenhofer G, Prejbisz A, Peitzsch M, Pamporaki C, Masjkur J, Rogowski-Lehmann N, Langton K, Tsourdi E, Peczkowska M, Fliedner S, Deutschbein T, Megerle F, Timmers H, Sinnott R, Beuschlein F, Fassnacht M, Januszewicz A, Lenders JWM (2018) Biochemical diagnosis of chromaffin cell tumors in patients at high and low risk of disease: plasma versus urinary free or deconjugated O-methylated catecholamine metabolites. Clin Chem 64:1646–1656CrossRef
Geroula A, Deutschbein T, Langton K, Masjkur JR, Pamporaki C, Peitzsch M, Fliedner S, Timmers HJ, Bornstein SR, Beuschlein F, Stell A, Januszewicz A, Prejbisz A, Fassnacht M, Lenders J, Eisenhofer G (2019) Pheochromocytoma and paraganglioma: Clinical feature based disease probability in relation to catecholamine biochemistry and reason for disease suspicion. Eur J Endocrinol 181(4):409–420CrossRef
Gonias S, Goldsby R, Matthay KK, Hawkins R, Price D, Huberty J, Damon L, Linker C, Sznewajs A, Shiboski S, Fitzgerald P (2009) Phase II study of high-dose [131I]metaiodobenzylguanidine therapy for patients with metastatic pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Oncol 27(25):4162–4168CrossRef
Hulsteijn LT van, Niemeijer ND, Dekkers OM, Corssmit EP (2014) I-MIBG therapy for malignant paraganglioma and pheochromocytoma: systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol 80(4):487–501
Jawed I, Velarde M, Darr R, Wolf KI, Adams K, Venkatesan AM, Balasubramaniam S, Poruchynsky MS, Reynolds JC, Pacak K, Fojo T (2018) Continued tumor reduction of metastatic pheochromocytoma/paraganglioma harboring succinate dehydrogenase subunit B mutations with cyclical chemotherapy. Cell Mol Neurobiol 38:1099–1106CrossRef
Lehnert H (2015) Rationelle Diagnostik und Therapie in Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel, 4. Aufl. Thieme, Stuttgart
Lenders JW, Eisenhofer G, Mannelli M, Pacak K (2005) Phaeochromocytoma. Lancet 366(9486):665–675CrossRef
Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G, Gimenez-Roqueplo AP, Grebe SK, Murad MH, Naruse M, Pacak K, Young WF Jr, Endocrine S (2014) Pheochromocytoma and paraganglioma: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 99:1915–1942CrossRef
Loh KC, Fitzgerald PA, Matthay KK, Yeo PP, Price DC (1997) The treatment of malignant pheochromocytoma with iodine-131 metaiodobenzylguanidine (131I-MIBG): a comprehensive review of 116 reported patients. J Endocrinol Investig 20(11):648–658CrossRef
Niemeijer ND, Alblas G, van Hulsteijn LT, Dekkers OM, Corssmit EP (2014) Chemotherapy with cyclophosphamide, vincristine and dacarbazine for malignant paraganglioma and pheochromocytoma: systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol 81:642–651CrossRef
Pacak K (2007) Preoperative management of the pheochromocytoma patient. J Clin Endocrinol Metab 92(11):4069–4079CrossRef
Pamporaki C, Hamplova B, Peitzsch M, Prejbisz A, Beuschlein F, Timmers H, Fassnacht M, Klink B, Lodish M, Stratakis CA, Huebner A, Fliedner S, Robledo M, Sinnott RO, Januszewicz A, Pacak K, Eisenhofer G (2017) Characteristics of pediatric vs adult pheochromocytomas and paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab 102:1122–1132CrossRef
Pandit R, Khadilkar K, Sarathi V, Kasaliwal R, Goroshi M, Khare S, Nair S, Raghavan V, Dalvi A, Hira P, Fernandes G, Sathe P, Rojekar A, Malhotra G, Bakshi G, Prakash G, Bhansali A, Walia R, Kamalanathan S, Sahoo J, Desai A, Bhagwat N, Mappa P, Rajput R, Chandrashekhar SR, Shivane V, Menon P, Lila A, Bandgar T, Shah N (2016) Germline mutations and genotype-phenotype correlation in Asian Indian patients with pheochromocytoma and paraganglioma. Eur J Endocrinol 175:311–323CrossRef
Peitzsch M, Prejbisz A, Kroiss M, Beuschlein F, Arlt W, Januszewicz A, Siegert G, Eisenhofer G (2013) Analysis of plasma 3-methoxytyramine, normetanephrine and metanephrine by ultraperformance liquid chromatography-tandem mass spectrometry: utility for diagnosis of dopamine-producing metastatic phaeochromocytoma. Ann Clin Biochem 50(Pt 2):147–155PubMed
Pryma DA, Chin BB, Noto RB, Dillon JS, Perkins S, Solnes L, Kostakoglu L, Serafini AN, Pampaloni MH, Jensen J, Armor T, Lin T, White T, Stambler N, Apfel S, DiPippo V, Mahmood S, Wong V, Jimenez C (2019) Efficacy and safety of high-specific-activity I-131 MIBG therapy in patients with advanced pheochromocytoma or paraganglioma. J Nucl Med 60(5):623–630
Roman-Gonzalez A, Zhou S, Ayala-Ramirez M, Shen C, Waguespack SG, Habra MA, Karam JA, Perrier N, Wood CG, Jimenez C (2018) Impact of surgical resection of the primary tumor on overall survival in patients with metastatic pheochromocytoma or sympathetic paraganglioma. Ann Surg 268:172–178CrossRef
Schovanek J, Martucci V, Wesley R, Fojo T, Del Rivero J, Huynh T, Adams K, Kebebew E, Frysak Z, Stratakis CA, Pacak K (2014) The size of the primary tumor and age at initial diagnosis are independent predictors of the metastatic behavior and survival of patients with SDHB-related pheochromocytoma and paraganglioma: a retrospective cohort study. BMC Cancer 14:523CrossRef
Stenman A, Zedenius J, Juhlin CC (2018) Over-diagnosis of potential malignant behavior in MEN 2A-associated pheochromocytomas using the PASS and GAPP algorithms. Langenbecks Arch Surg 403:785–790CrossRef
Taieb D, Pacak K (2017) New insights into the nuclear imaging phenotypes of cluster 1 pheochromocytoma and paraganglioma. Trends Endocrinol Metab 28:807–817CrossRef
Taieb D, Timmers HJ, Hindie E, Guillet BA, Neumann HP, Walz MK, Opocher G, de Herder WW, Boedeker CC, de Krijger RR, Chiti A, Al-Nahhas A, Pacak K, Rubello D (2012) EANM 2012 guidelines for radionuclide imaging of phaeochromocytoma and paraganglioma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 39(12):1977–1995CrossRef
Taieb D, Kaliski A, Boedeker CC, Martucci V, Fojo T, Adler JR Jr, Pacak K (2014) Current approaches and recent developments in the management of head and neck paragangliomas. Endocr Rev 35(5):795–819CrossRef