DGIM Innere Medizin
Autoren
Stephanie M. J. Fliedner, Graeme Eisenhofer und Hendrik Lehnert

Phäochromozytom und Paragangliom

Paragangliome (PGL) sind meist katecholaminproduzierende Tumoren chromaffiner Zellen, die sich aus den sympathischen und parasympathischen Ganglien im Abdomen, Thorax sowie Kopf- und Halsbereich entwickeln. Paragangliome, die aus den Zellen des Nebennierenmarks stammen, werden Phäochromozytome genannt.
In der Regel lassen sich PGL durch komplette Resektion gut heilen. Sie sind in bis zu 75 % der Fälle benigne, allerdings gibt es in Abhängigkeit von Genotyp und Tumorlokus erhebliche Unterschiede. Das Malignitätsrisiko bei abdominalen und thorakalen Paragangliomen liegt bei ca. 35 % (Eisenhofer et al. Eur J Cancer 48(11):1739–1749, 2012) und bei Mutation der Succinat-Dehydrogenase Untereinheit B sogar bei 40–70 % (Amar et al. J Clin Oncol 23(34):8812–8818, 2005; Burnichon et al. J Clin Endocrinol Metab 94(8):2817–2827, 2009). Das bisher einzige diagnostische Kriterium für Malignität sind Metastasen in Organen, die normalerweise kein chromaffines Gewebe enthalten, wie Lymphknoten, Knochen, Lunge oder Leber; histologische Kriterien, z. B. Gefäßinvasionen, sind kein zuverlässiges Kriterium.

Definition

Paragangliome (PGL) sind meist katecholaminproduzierende Tumoren chromaffiner Zellen, die sich aus den sympathischen und parasympathischen Ganglien im Abdomen, Thorax sowie Kopf- und Halsbereich entwickeln. Paragangliome, die aus den Zellen des Nebennierenmarks stammen, werden Phäochromozytome genannt.
In der Regel lassen sich PGL durch komplette Resektion gut heilen. Sie sind in bis zu 75 % der Fälle benigne, allerdings gibt es in Abhängigkeit von Genotyp und Tumorlokus erhebliche Unterschiede. Das Malignitätsrisiko bei abdominalen und thorakalen Paragangliomen liegt bei ca. 35 % (Eisenhofer et al. 2012) und bei Mutation der Succinat-Dehydrogenase Untereinheit B sogar bei 40–70 % (Amar et al. 2005; Burnichon et al. 2009). Das bisher einzige diagnostische Kriterium für Malignität sind Metastasen in Organen, die normalerweise kein chromaffines Gewebe enthalten, wie Lymphknoten, Knochen, Lunge oder Leber; histologische Kriterien, z. B. Gefäßinvasionen, sind kein zuverlässiges Kriterium.

Epidemiologie

Exakte Daten zu Inzidenz und Prävalenz des Phäochromozytoms und Paraganglioms liegen nicht vor. Die Inzidenz für Paragangliome wird auf 2–8 Fälle pro Million Einwohner im Jahr geschätzt (Eisenhofer et al. 2013b). Bei Patienten mit Dauerhochdruck wird die Prävalenz auf 0,05–0,1 % geschätzt (Chen et al. 2010). Regional können aufgrund von „founder effects“ deutlich häufiger Paragangliome auftreten. Das Paragangliom kann in jedem Lebensalter auftreten, eine Geschlechtspräferenz besteht nicht. Ein Häufigkeitsgipfel scheint zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr aufzutreten. Die Abklärung eines zufällig gefundenen Nebennierentumors ist außerordentlich bedeutsam, da zwischen 5 % und 10 % aller Inzidentalome Phäochromozytome sind. Bis zu 86 % aller Paragangliome zeigen eine intra-adrenale Lage. Die übrigen 14 % entfallen auf Paragangliome des Kopf-Hals-Bereichs und extra-adrenale, sympathische Paraganglien (Eisenhofer et al. 2012). Die sympathischen Paragangliome verteilen sich überwiegend auf intra-abdominelle Paraganglien. Raritäten sind mediastinale und andere intrathorakale Lokalisationen sowie Befall der Prostata, Blase oder des Rektums.

Klinik

Das häufigste Symptom beim Paragangliom ist die schwere, praktisch immer therapieresistente Hypertonie als Ausdruck der übermäßigen Katecholamin-Sekretion. In jeweils etwa der Hälfte der Fälle besteht ein Dauerhochdruck bzw. ein intermittierender Hochdruck. Eine Beschwerde-Trias von Kopfschmerzen, Schwitzen und Tachykardien ist typisch für einen Katecholaminüberschuss. Insbesondere bei Paragangliomen des Kopf-Hals-Bereichs und bei bestimmten familiären Formen kommen auch asekretorische Tumoren vor, die meist asymptomatisch bleiben. Diese Tumoren werden daher zufällig bei Routinescans entdeckt. In einigen Fällen kommt es erst zur Diagnose, wenn Beschwerden aufgrund einer fortgeschrittenen Tumorgröße auftreten.
Die verbreitetsten Symptome abdominaler und thorakaler Paragangliome und ihre Häufigkeit sind in Tab. 1 aufgeführt.
Tab. 1
Symptome bei abdominalem und thorakalem Paragangliom und ihre Häufigkeit
Symptom
Häufigkeit
60–80 %
Tachykardie/Palpitationen
50–70 %
Dauerhafte Hypertonie
50–60 %
Paroxysmale Hypertonie
40–60 %
Schwitzen
40–60 %
Glukoseintoleranz/Diabetes
40–50 %
Blässe
35–45 %
Angstgefühle
20–40 %
Gewichtsverlust
20–40 %
Übelkeit
20–25 %
Orthostatische Hypertonie
10–20 %
Flush
10–20 %
Dyspnoe
10–20 %
10–20 %
Quelle: Mannelli M, Lenders JW, Pacak K, Parenti G, Eisenhofer G. Subclinical phaeochromocytoma. Best practice & research. Clinical endocrinology & metabolism. 2012;26:507–515

Pathophysiologie

Die Pathogenese des Paraganglioms lässt sich in über 30 % der Fälle auf definierte Keimbahnmutationen zurückführen (Mannelli et al. 2009). Über 25 % der übrigen Fälle können auf somatische (gewebsspezifische) Mutationen der entsprechenden Gene zurückgeführt werden (Burnichon et al. 2011). Die übrigen Fälle werden als sporadisch klassifiziert.
Bisher konnten Mutationen in 22 Genen mit Paragangliomen in Verbindung gebracht werden. Malignitätsrisiko, häufigster Tumorlokus, Sekretionsverhalten und das Risiko für Begleiterkrankungen im Rahmen einer syndromischen Präsentation variieren stark. Eine kritische (Familien-)Anamnese kann bei der Identifikation eines familiären Syndroms aufschlussreich sein (Tab. 2)
Tab. 2
Mit Paragangliom assozierte Syndrome
Syndrom
Gen
Häufige weitere Manifestationen
Morbus Hippel-Lindau, Typ 2A, B, C
VHL
A: Hämangioblastome/Angiome der Retina und des zentralen Nervensystems, Zysten in Niere und/oder Pankreas
B: wie A und klarzelliges Nierenkarzinom C: nur Phäochromozytom
RET
2B: Medulläres Schilddrüsenkarzinom, mukokutanes Neurom, Skelettdeformität, Gelenküberdehnung, intestinales Ganglioneurom (Morbus Hirschsprung)
Neurofibromatose Typ 1 (Morbus Recklinghausen)
NF1
Neurofibrome, Café-au-lait-Flecken, kleinfleckige Hyperpigmentierung im Bereich der Achseln oder Leistengegend, Irishamartom (Lisch-Knoten), Knochendeformitäten, Gliome des zentralen Nervensystems, Makrozephalie, kognitive Defizite, medulläres Schilddrüsenkarzinom, Nebenschilddrüsentumor, periphere Nervenscheidentumoren
Familiäres Paragangliom Typ 1
SDHD
Klarzelliges Nierenkarzinom, Schilddrüsenadenom, gastrointestinaler Stromatumor, Lungenchondrom
Familiäres Paragangliom Typ 2
SDHAF2
Unbekannt
Familiäres Paragangliom Typ 3
SDHB
Klarzelliges Nierenkarzinom, Schilddrüsenadenom, Neuroblastom, Hypophysenadenom, möglicherweise Brust- und Schilddrüsenkrebs, gastrointestinaler Stromatumor, Lungenchondrom
Familiäres Paragangliom Typ 4
SDHC
Klarzelliges Nierenkarzinom, Schilddrüsenadenom, gastrointestinaler Stromatumor, Lungenchondrom
Familiäres Paragangliom Typ 5
SDHA
Klarzelliges Nierenkarzinom, Schilddrüsenadenom, gastrointestinaler Stromatumor, Lungenchondrom
Carney-Stratakis-Syndrom (Carney-Trias)
SDHA, –B, –C, –D
Gastrointestinaler Stromatumor, (Lungenchondrom)
(CSS: vererblich, Keimbahnmutationen. Carney-Trias: somatische Mutationen möglich, sporadisch)
Familiäres Paragangliom
TMEM 127, MAX, FH
Nicht bekannt
3PAs (Hypophysen-Adenom, Phäochromozytom, Paragangliom)
SDHB, SDHD, MEN1
Hypophysenadenom
Erythrozytose und/oder Paragangliom
VHL, PHD1, PHD2, HIF-2A
Erythrozytose (bei HIF-2A auch Somatostatinome, bei HIF-2A und PHD1 u. PHD2 in der Regel somatische Mutation)
.
Molekularbiologisch lassen sich Paragangliome in 2 Gruppen unterteilen.
Cluster-1- Paragangliome zeichnen sich durch vermehrte Expression von Genen aus, deren Expression üblicherweise durch Hypoxie induziert wird. Daher werden sie auch als pseudohypoxisch bezeichnet. Zu ihnen gehören:
Paragangliome mit inaktivierenden Mutationen der Succinat-Dehydrogenase (SDH) Untereinheiten A, B, C, D, des SDH-assoziierten Faktors 2 (SDHAF2), der Fumarat-Hydratase (FH), des Von-Hippel-Lindau-Gens (VHL), möglicherweise der Isocitrat-Dehydrogenase (IDH1), der Prolyl-Hydroxylase 1 und 2 (PHD1, 2) sowie Überaktivierung des Hypoxie-induzierten Faktors 2α (HIF2α).
Cluster-2- Paragangliome sind durch eine erhöhte Aktivierung von Kinase-Signalwegen gekennzeichnet und beinhalten Paragangliome mit Mutationen in:
  • Rezeptor-Tyrosinkinase (RET)
  • Transmembranprotein 127 (TMEM 127)
  • Kinesin-family-member 1B (KIF1B)
  • Myc-assoziierter Faktor (MAX)
  • Menin (MEN1)
  • Möglicherweise BRAF-, P53-, K-RAS- und H-RAS
Weitreichende Übereinstimmungen im Expressions- und Sekretionsmuster sporadischer Paragangliome mit Cluster-1- oder -2-Tumoren legen nahe, dass auch in den bisher als sporadisch klassifizierten Tumoren die entsprechenden Signalwege verändert sind. Mindestens 25 % aller sporadisch erscheinenden Paragangliome haben somatische Mutationen in einem der Suszeptibilitätsgene.
Somatische Mutationen im ATRX wurden im Zusammenhang mit aggressivem Verhalten beschrieben und traten vorwiegend bei Patienten mit SDHB-Keimbahnmutationen auf.
Für beide Cluster konnten klare Genotyp-Phänotyp-Zusammenhänge identifiziert werden, die schematisch in Abb. 1 gezeigt sind. Cluster-1-Paragangliome produzieren im Allgemeinen kein Adrenalin. Sie entstehen überwiegend extra-adrenal, und multiple Tumoren sind keine Seltenheit. Die Tendenz zur Malignität ist insbesondere im Fall von SDHB-Mutationen hoch.
Cluster-2-Tumoren zeichnen sich durch Produktion von Adrenalin aus und entstehen in erster Linie im Nebennierenmark. Sie treten häufig bilateral auf und zeigen nur eine geringe Metastasierungstendenz.

Diagnostik

Biochemische Diagnostik

Die Bestimmung der Metanephrine (Metabolite der Katecholamine) in Plasma oder 24-h-Urin ist der derzeitige Goldstandard zur Diagnose eines Paraganglioms. Gemäß aktuellen Studien werden dabei im Mittel Sensitivitäten und Spezifitäten von 97,5 % und 98,0 % (Plasma) und von 89,0 % und 74,5 % (Urin) erreicht.
Die Bestimmung des Metanephrins (Metabolit des Adrenalins) und Normetanephrins (Metabolit des Noradrenalins) in Plasma und Urin sowie des Methoxytyramins (Metabolit des Dopamins) im Plasma hat sich durchgesetzt, weil diese Substanzen, im Gegensatz zu den Katecholaminen, kontinuierlich gebildet und ins Blut abgegeben werden. Darüber hinaus zeigen Metanephrine im Vergleich zu Katecholaminen eine deutlich verlängerte Halbwertszeit im Blut. Damit liegt die große Bedeutung der Metanephrine darin, dass sie unabhängig von der regulierten, oft intermittierend auftretenden Katecholaminsekretion dauerhaft diagnostisch verwertbare Befunde liefern (Abb. 2). Die Bestimmung von Dopamin oder Methoxytyramin im Urin ist aufgrund ihrer physiologisch hohen Konzentration im Urin nicht sensitiv. Obsolet ist die Bestimmung der Vanillin-Mandelsäure.
Von ausschlaggebender Bedeutung für eine korrekte Diagnose ist das analytische Verfahren und die Wahl geeigneter, insbesondere beim Plasma-Normetanephrin, altersangepasster oberer Referenzwerte (Eisenhofer et al. 2013a).
Eine notwendige Voraussetzung für eine hohe diagnostische Spezifität der Plasma-Metanephrine ist eine Blutabnahme durch einen Venenverweilkatheter nach mindestens 20-minütiger Ruhelage beim nüchternen Patienten (Darr et al. 2013). Im Fall eines positiven Befunds nach Blutabnahme im Sitzen sollte dieser zunächst nach Blutentnahme in Ruhelage bestätigt werden, da die Rate falsch-positiver Ergebnisse nach Blutentnahme im Sitzen im nicht nüchternen Zustand fast 6-fach erhöht ist. Beim 24-h-Urin ist es dringend erforderlich, dass der Patient zuverlässig sämtliche im entsprechenden Zeitraum erfolgenden Blasenentleerungen vollständig sammelt.
Die Bestimmung der Metanephrine sollte in spezialisierten Labors mittels Massenspektrometrie erfolgen. Immunoassays können insbesondere beim Normetanephrin zu falsch-negativen Befunden führen.
Übersteigen die Metanephrine den oberen Referenzwert, liegt mit hoher Sicherheit ein Paragangliom vor. Es ist darauf zu achten, dass einige Substanzen mit den Testergebnissen interferieren können. Falsch-positive Werte können aus der Einnahme von α-Blockern (z. B. Phenoxybenzamin, Doxazosin), trizyklischen Antidepressiva, SSRI, Methyldopa, Levodopa, Koffein, Nikotin, Kalziumkanal-Blockern, Sympathomimetika (z. B. Amphetamine, Ephedrin) und MAO-Inhibitoren resultieren. Darüber hinaus können Labetolol und Sympathomimetika die spektrophotometrische Analytik stören. Die HPLC-Analytik kann durch Kaffee (auch entkoffeiniert), Sotalol, Buspiron, Paracetamol, Levodopa und Metyldopa beeinflusst werden. Da auch einige Nahrungsmittel für Interferenz sorgen, sollte die Blutabnahme nüchtern erfolgen. Insbesondere Koffein ist dringend zu meiden.
Eine differenzierte Betrachtung der erhöhten Katecholamin-Metaboliten erlaubt Rückschlüsse über Tumorlokalisation, Mutationshintergrund und sogar Dignität.
Erhöhtes Metanephrin kennzeichnet eine Tumorlokalisierung im Nebennierenmark, da nur dort die Phenylethanolamin-Methyltransferase exprimiert wird, die die Umwandlung von Noradrenalin in Adrenalin katalysiert (Abb. 2). Metanephrin-produzierende Phäochromozytome gehören zu den Cluster-2-Tumoren; Mutationen im RET- oder NF1-Gen sind wahrscheinlich. Bei TMEM-127-Mutationen sind üblicherweise Metanephrin und Normetanephrin erhöht, die Tumoren können auch außerhalb des Nebennierenmarks lokalisiert sein (Abb. 1). Bei Paragangliomen mit MAX-Mutationen ist ein intermediäres Sekretionsverhalten typisch; die Normetanephrinwerte sind üblicherweise erhöht, während Metanephrin nicht notwendigerweise erhöht sein muss.
Ausschließlich Normetanephrin-produzierende Tumoren gehören prinzipiell zum Cluster 1. Bei Tumorlokalisation im Nebennierenmark ist eine VHL-Mutation wahrscheinlich. Erhöhte Werte für Methoxytyramin können auf extra-adrenale Paragangliome, auch im Kopf-Hals-Bereich, hinweisen. Darüber hinaus konnte auch ein Zusammenhang zwischen erhöhtem Methoxytyramin und Metastasen gezeigt werden. Methoxytyramin Werte oberhalb von 0,2 nmol/l können ebenso wie ein Tumordurchmesser von über 5 cm ein Anzeichen für Metastasen sein (Peitzsch et al. 2013).
Bei grenzwertigen Befunden müssen zunächst mögliche interferierende Substanzen ausgeschlossen und die Untersuchungen wiederholt werden. Bei wiederholt grenzwertigen Befunden wird zur Bestätigung der Clonidin-Suppressionstest angewandt. Clonidin ist ein zentral wirksamer präsynaptischer α2-Agonist, der die Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Nervenendigungen supprimiert. Ein pathologisches Ergebnis liegt mit hoher Spezifität vor, wenn das Normetanephrin weder in den Normbereich noch um mindestens 40 % des Ausgangswerts abfällt.
Insbesondere bei Patienten mit SDHB-Mutationen, die nicht notwendigerweise erhöhte Metanephrine haben, kann Chromogranin A als zusätzlicher diagnostischer Marker hilfreich sein. Ein erhöhtes Chromogranin A ist allerdings nicht spezifisch und kann bei Niereninsuffizienz, Einnahme von H2-Blockern, Herzerkrankungen oder auch anderen neuroendokrinen Tumoren auftreten.
In der Regel ermöglichen nichtinvasive bildgebende Verfahren zuverlässige Befunde. Daher ist eine Nebennierenvenenkatheterisierung zur Lokalisationsdiagnostik eines Phäochromozytoms anhand der Plasma-Metanephrine nur noch in Ausnahmefällen indiziert. Eine der äußerst seltenen Indikationen wäre der Ausschluss eines kontralateralen Adenoms bei bilateraler Raumforderung in den Nebennieren und uneindeutigem Befund der funktionellen Bildgebung (MIBG und Somatostatinrezeptor-Imaging, Abschn. 5.2). Die Blutentnahme aus der Nebennierenvene erfordert immer eine vorherige α-Blockade.

Lokalisationsdiagnostik und bildgebende Verfahren

Nach Sicherung der biochemischen Diagnose eines Paraganglioms ist die Lokalisierung des Tumors notwendig. Dabei ist zu berücksichtigen, dass multifokale Paragangliome und Metastasen vorliegen können. Insbesondere bei einem Diagnosealter unter 25 Jahren treten vermehrt multifokale Tumore auf. Bei Kindern treten in 19–38 % der Fälle bilateral adrenale Tumoren auf, in etwa 8–43 % extra-adrenale Paragangliome (Havekes et al. 2009). Bei Erwachsenen sind die Tumoren in ca. 86 % Phäochromozytome, bis zu 20 % davon treten bilateral auf und nur etwa 14 % sind extra-adrenale, sympathische Paragangliome oder parasympathische Paragangliome des Kopf-Hals-Bereichs (Eisenhofer et al. 2012). Metastasen treten insbesondere bei Patienten mit Primärtumor über 4,5 cm Durchmesser, abdominalen Paragangliomen, SDHB-Mutationen und jungem Alter bei Diagnosestellung auf.
Die anatomische Lokalisierung per Magnetresonanz- oder Computertomographie (MRT oder CT) ist essenziell zur Therapieplanung. Die Sensitivität von kontrastmittelverstärkter CT liegt zwischen 88 und 100 %.
Funktionelle bildgebende Verfahren können Paragangliome hochspezifisch darstellen, sie können die anatomische Bildgebung jedoch nicht ersetzen.
Zur zuverlässigsten Darstellung von Paragangliomen und möglichen Metastasen stehen in erster Linie die Fluorodeoxyglukose-Positronen-Emmisions-Tomographie (FDG-PET) und Fluorodihydroxyphenylalanine (FDOPA)-PET zur Verfügung. Fluorodeoxyglukose wird in Zellen mit hoher metabolischer Aktivität angereichert, und ist somit nicht spezifisch für chromaffine Zellen. Dennoch hat sich die FDG-PET als besonders sensitiv in der Darstellung von Paragangliomen und Metastasen bei SDH-Patienten erwiesen. Ein weiterer Vorteil der FDG-PET ist, dass sie auch andere Tumoren, die im Rahmen eines der familiären Syndrome häufig vorkommen, zuverlässig detektieren kann (gastrointestinale Stromatumoren, Nierenkarzinome, Pankreastumoren, medulläre Schilddrüsenkarzinome, Tumoren der Hypophyse) (Taieb et al. 2012). Empfohlene Dosis sind 2–5 MBq/kg (Taieb et al. 2012).
Im Gegensatz zur FDG-PET ist die FDOPA-PET spezifisch für Gewebe mit Aminosäuretransportern. FDOPA bindet an diese Rezeptoren und wird in F-Dopamin metabolisiert, das sich in Katecholamin-Speichervesikeln anreichert. Die empfohlene Dosis beträgt 4 MBq. Die Sensitivität liegt zwischen 81 und 100 %, wobei sie für Phäochromozytome und Kopf-Hals-Paragangliome besonders hoch (ca. 100 %), für SDHB-mutationsbedingte Tumoren jedoch sehr gering ist (20 %). Die Spezifität ist mit der der MIBG-Szintigraphie vergleichbar (siehe unten) (Taieb et al. 2012).
Ein weiterer Tracer, der eine hochspezifische Abbildung von Paragangliomen in der PET erlaubt, ist das Fluorodopamin (FDA). Bisher wird die FDA-PET allerdings experimentell und erst an wenigen Zentren eingesetzt.
Darüber hinaus gibt es Tracer, die in der PET eine Darstellung der Somatostatinrezeptoren ermöglichen (DOTATOC, DOTANOC und DOTATATE). Paragangliome exprimieren häufig SST-2-, SST-3- und SST-4-Rezeptoren. Die empfohlene Dosis beträgt hier zwischen 100 und 200 MBq (Taieb et al. 2012). Umfangreiche Studien zu Sensitivität und Spezifität bei Paragangliomen stehen noch aus. Studien an kleineren Kohorten zeigen eindrücklich, dass insbesondere bei malignen Paragangliomen die Somatostatinrezeptor-PET anderen funktionellen Modalitäten überlegen ist. Somatostatin-Analoga sollten vorher abgesetzt werden, um eine kompetitive Bindung an die Rezeptoren zu vermeiden. Depotpräparate sollten 3–4 Wochen vor der Untersuchung durch Kurzzeitpräparate ersetzt werden, die dann einen Tag vor der Untersuchung abgesetzt werden.
Weit verbreitet für die Lokalisationsdiagnostik von Paragangliomen ist die Szintigraphie mit 123Metaiodobenzylguanidin (123I-MIBG), die jedoch in vielen Fällen den PET-basierten Methoden unterlegen ist. MIBG ist ein Noradrenalinanalogon und wird über den Noradrenalintransporter spezifisch in chromaffine Zellen aufgenommen. Eine geringe unspezifische Gewebsaufnahme erfolgt per Diffusion. MIBG kann mit 123I und 131I markiert werden, wobei heute für die Diagnostik nur 123I-MIBG verwendet wird. Gründe hierfür sind:
  • v. a. die zur Abbildung notwendige, nahezu optimale Photonenenergie (159 keV)
  • die kürzere Halbwertszeit von 13,2 h
  • ein besseres Verhältnis von Strahlungsdosimetrie pro MBq
Die empfohlene Dosis beträgt für Erwachsene 200–400 MBq, für Kinder je nach Gewicht zwischen 80 und 400 MBq (Taieb et al. 2012). Eine Reihe von Medikamenten können mit der MIBG-Szintigraphie interferieren und sollten nach Möglichkeit vorher abgesetzt werden (Bombardieri et al. 2010). Die Spezifität der MIBG-Szintigraphie liegt bei 95–100 %, je nach Tumorlokus variiert die Sensitivität stark:
  • Phäochromozytom 83–100 %
  • Paragangliom 52–75 %
  • Kopf-Hals-Paragangliom 18–50 %
Im Fall von SDH- oder VHL-mutationsbedingten-Tumoren kann die Sensitivität reduziert sein. Eine MIBG-Szintigraphie empfiehlt sich nicht zur Abschätzung des Ausmaßes maligner Erkrankungen, da Metastasen durch Dedifferenzierung die Expression des Noradrenalintransporters verlieren können und daher Metastasen nicht immer abgebildet werden (Taieb et al. 2012). Die Darstellbarkeit von metastasierten Paragangliomen ist Voraussetzung für eine Radionuklidtherapie mit 131I-MIBG.
Die Somatostatinrezeptorszintigraphie (111In-Octreotid-Szintigraphie) ist bei Verdacht auf maligne Paragangliome eine sinnvolle Ergänzung bei MIBG-negativen Tumoren. Die Sensitivität und Spezifität ist insbesondere bei Kopf-Hals-Paragangliomen hoch (89–100 %). Für abdominale Paragangliome ist sie jedoch niedriger als die der MIBG-Szintigraphie. Die PET-basierte Darstellung der Somatostatinrezeptoren ist in der Regel überlegen.
Die empfohlene Dosis 111In-Octreotid beträgt 185–222 MBq bei Erwachsenen und 5 MBq/kg bei Kindern (Taieb et al. 2012).
Indikationen für den Einsatz der Szintigraphie sind hauptsächlich folgende:
  • Diagnostische Bestätigung eines biochemisch inaktiven Paraganglioms
  • Abklärung der Eignung zu gezielter Radionuklidtherapie bei malignem Paragangliom
In ersten vielversprechenden Studien konnte per Magnet-Resonanz-Spektroskopie eine spezifische Succinat-Anreicherung im Tumorgewebe von Patienten mit Mutationen in einer der SDH-Untereinheiten gezeigt werden. Dieses Verfahren wird vermutlich in Zukunft von diagnostischer Bedeutung sein.
Die sonographische Lokalisation zeigt je nach Größe des untersuchten Kollektivs und auch in Abhängigkeit von der Erfahrung des Untersuchers eine Sensitivität zwischen 75 und 95 %. Die Sonographie bietet gegenüber den anderen Verfahren keine zusätzliche diagnostische Präzision und ist daher nicht zu empfehlen. Bei Kindern, Schwangeren oder Patienten, die bereits hohen Strahlendosen ausgesetzt waren, sollten strahlungsintensive Verfahren vermieden werden. Hier sind in erster Linie die MRT, aber möglicherweise auch die Sonographie hilfreich. Sofern bei stillenden Müttern eine radiologische Untersuchung durchgeführt wird, ist darauf zu achten, dass eine Stillpause entsprechend der Abklingzeit des eingesetzten Tracers eingehalten wird.

Genetische Diagnostik

Die genetische Diagnostik beim Paragangliom ist unverzichtbar, da bis zu 40 % aller Paragangliom-Patienten Keimbahnmutationen in einem der Suszeptibilitätsgene aufweisen. Eine syndromische Präsentation ist jedoch nicht immer gegeben, und bei mindestens einem Viertel aller Patienten mit vermeintlich sporadischen Paragangliomen liegen Keimbahnmutationen vor. Bei Patienten ohne Anzeichen einer syndromischen Erkrankung sind Keimbahnmutationen im SDHB- und SDHD-Gen am häufigsten, gefolgt von VHL und RET. NF1- und SDHC-Mutationen sind selten (ca. je 5 % der mutationsbedingten Paragangliome). Mutationen in den Genen SDHA, SDHAF2, TMEM 127, MAX und FH werden jeweils in nur etwa 1 % der sporadisch erscheinenden Paragangliome gefunden. Mutationen in den übrigen genannten Suszeptibilitätsgenen machen einen sehr geringen Anteil der mutationsbedingten Paragangliome aus.
Die genetische Diagnostik umfasst die sichere und rechtzeitige Identifizierung von Mutationsträgern bei familiären Paragangliomerkrankungen, also insbesondere bei der multiplen endokrinen Neoplasie (MEN), von Hippel-Lindau-Syndrom und den Succinat-Dehydrogenase-Genmutationen (SDH). Eine genetische Diagnostik der Neurofibromatose Typ 1 ist aufgrund der typischen klinischen Symptomatik verzichtbar.
Bei einem Teil der tumorbedingenden Mutationen liegt eine monoallelische Überaktivierung des entsprechenden Gens vor (RET, HIF2A, vermutlich H-RAS, K-RAS). Bei den Übrigen liegt ein Funktionsverlust vor. Dieser wird durch Mutation des entsprechenden Gens auf einem Allel bei gleichzeitigem Verlust der Expression vom zweiten Allel bedingt (SDH-A, −B, −C, −D, −AF2, FH, VHL, PHD2, MAX, TMEM 127, NF1, IDH, KIF1B, MEN1, BRAF, TP53).
Patienten mit Mutationen des NF1-, RET-, MAX- und TMEM-127-Gens sind in der Regel bei Diagnose 10–15 Jahre älter als Patienten mit Cluster-1-Tumoren. Der häufigste Tumorort für RET-, NF1-, TMEM-127- und MAX-Patienten sind die Nebennieren. Bei MAX-Mutationen kommen auch extra-adrenale Paragangliome vor. Im Fall von TMEM-127-Mutationen können sowohl extra-adrenale Paragangliome im Rumpf als auch im Kopf-Hals-Bereich auftreten.
Die multiple endokrine Neoplasie (MEN) wird in zwei genetisch unterschiedliche Typen eingeteilt: MEN1 mit Mutationen im Menin (MEN1) und MEN2a/b, gekennzeichnet durch Mutationen des RET-Protoonkogens. Charakteristisch für MEN1 sind Tumoren der Nebenschilddrüse, der Hypophyse und der Inselzellen der Bauchspeicheldrüse. In bisher wenigen Fällen wurden Paragangliome mit MEN1-Mutationen beschrieben. MEN2-Patienten entwickeln medulläre Schilddrüsenkarzinome und Phäochromozytome. Im Fall der MEN2b sind Neurinome der Schleimhäute, Ganglioneuromatose, ein marfanoider Habitus und überstreckbare Gelenke prominent. Bei MEN2-Patienten sind adrenalin-produzierende, synchron oder asynchron auftretende, bilaterale Phäochromozytome häufig.
VHL-Familien werden nach Abwesenheit (Typ 1) oder Anwesenheit des Paraganglioms (Typ 2) klassifiziert. Die häufigste Lokalisation eines Paraganglioms bei VHL-Mutationen ist die Nebenniere. Es kommen häufig bilaterale Phäochromozytome, aber auch extra-adrenale Tumore vor.
Mutationen der SDH-Untereinheiten, die für mitochondriale Komplex-2-Untereinheiten kodieren, sind in erster Linie für die Entwicklung familiärer Paragangliome verantwortlich: Mutationen der SDHA, SDHC und SDHAF2 führen vor allem zu Paragangliomen im Kopf-Hals-Bereich (familiäres Paragangliom Typ 5, 4 und 2), Mutationen der SDHB zu extra-adrenalen Paragangliomen mit hohem Malignitätsrisiko (familiäres Paragangliom Typ 3). Mutationen der SDHD führen ebenfalls zu Paragangliomen im Kopf-Hals-Bereich, oft multifokal mit und ohne assoziiertes Phäochromozytom (familiäres Paragangliom Typ 1).
Bei extra-adrenalen und malignen Paragangliomen ist das genetische Screening auf eine SDH-Mutation unverzichtbar.
Sofern Tumormaterial vorhanden ist, kann eine immunohistochemische Färbung für SDHB und SDHA Hinweise auf Mutationen in diesen Genen liefern. Dabei ist im Tumorgewebe im Fall von Mutationen aller SDH-Untereinheiten keine SDHB-Färbung vorhanden, im Fall von SDHA-Mutation sind SDHB- und SDHA-Färbung negativ.
Der Erbgang bei MAX, SDHD und SDHAF2 erfolgt über maternales Imprinting, d. h., es kommt nur bei Vererbung des mutierten Gens vom Vater zur Krankheitsausprägung. Daher können trotz Vorliegen eines familiären Syndroms Generationen „übersprungen“ werden. Die Penetranz bei Familien mit SDHB-Mutationen ist üblicherweise gering (20 %). Daher ist insbesondere bei Mutationen der SDH-Untereinheiten und MAX eine familiäre Vorbelastung nicht notwendigerweise zu erkennen. Hinweise auf eine Keimbahnmutation können sein:
  • Diagnosealter von unter 45 Jahren
  • Synchron oder asynchron auftretende multifokale Paragangliome
  • Bilaterale Phäochromozytome
  • Rezidive oder maligne Paragangliome
Ein Entscheidungsbaum für das diagnostische Vorgehen ist in Abb. 3 zusammengefasst.

Differenzialdiagnostik

Bei Auftreten typischer Anzeichen für Paragangliome müssen unterschiedliche Differenzialdiagnosen berücksichtigt werden. Häufig muss natürlich die essenzielle Hypertonie abgegrenzt werden. Hier hilft in den meisten Fällen der Clonidintest zur Differenzierung. Die Abgrenzung weiterer endokriner Hochdruckformen wird in den entsprechenden Kapiteln diskutiert.
Zusammenfassend muss v. a. an die folgenden Differenzialdiagnosen gedacht werden (Lenders et al. 2005):
  • Kardiovaskulär:
    • Arrythmien
    • Ischämische Herzkrankheit
    • Versagen des Baroreflexes
  • Neurologisch:
  • Andere:
    • Panikattacken oder Angstgefühle
    • Factitious disease (z. B. durch Sympathomimetika wie Ephedrin)
    • Medikamentöse Behandlung (z. B. Monoaminooxidase Inhibitoren, Sympathomimetika, Entzug von Clonidin)
    • Illegale Drogen (z. B. Kokain)

Therapie

Benignes Phäochromozytom

Prä- und perioperative internistische Therapie

Ziel der präoperativen Behandlung ist es, die biologische Wirkung der sezernierten Katecholamine aufzuheben. Ohne medikamentöse Vorbereitung besteht die Gefahr lebensbedrohlicher perioperativer Komplikationen, da Paragangliome durch Anästhesie, Tumormanipulation und andere Faktoren akut hohe Mengen an Katecholaminen freisetzen können.
Verschiedene Behandlungsstrategien haben in retrospektiven Studien gute Ergebnisse erzielt, umfassende, vergleichende Studien stehen zurzeit noch aus. Daher gibt es gegenwärtig keine standardisierte Leitlinie, sondern verschiedene etablierte Optionen (Pacak 2007). Mit der Therapie wird 10–14 Tage vor der Operation begonnen, um eine ausreichende Normalisierung des Blutdrucks sowie Blutvolumens und damit eine Senkung des intraoperativen Risikos zu erreichen.
Erste Wahl ist üblicherweise die Verwendung von α-Blockern. Dabei kann zwischen dem unspezifischen α-Rezeptor-Antagonisten Phenoxybenzamin, und den kompetitiv bindenden spezifischen α1-Antagonisten Prazosin, Terazosin und Doxazosin gewählt werden. Phenoxybenzamin bindet unspezifisch aber irreversibel an α-Rezeptoren, daher kann nur eine Rezeptorneubildung den Effekt verringern. Prazosin, Terazosin und Doxazosin haben wegen ihres kompetitiven Charakters deutlich geringere Halbwertszeiten, und sollten daher auch am Morgen vor der Operation noch eingenommen werden. Durch die kürzere Wirksamkeit besteht ein erhöhtes Risiko intraoperativer hypertensiver Krisen im Vergleich zum Phenoxybenzamin; demgegenüber ist das Risiko postoperativer Hypotension insbesondere bei Prazosin und Terazosin geringer.
Die Dosierung aller α-Blocker sollte langsam gesteigert werden, um orthostatische Hypotonie und andere Nebenwirkungen zu minimieren. Die Einleitung einer salzreichen Diät nach erfolgreicher Blutdruckeinstellung vermindert üblicherweise die orthostatische Hypotonie. Unmittelbar nach der Tumorentfernung kann es aufgrund der α-Blockade zu einer Hypotonie kommen. Deren Risiko und Schwere lassen sich durch kontinuierliche Gabe von 1–2 Litern Kochsalzlösung, beginnend am Vorabend der Operation, reduzieren.
Unerwünschte Wirkungen der α-Blockade, z. B. Tachykardien, können mit einem β-Blocker behandelt werden. Die Gabe eines β-Blockers ohne vorherige Einleitung einer α-Blockade ist kontraindiziert.
Wenn unter α-Blockade keine adäquate Blutdruckkontrolle erreicht werden kann, schwere Nebenwirkungen auftreten oder bei Patienten mit paroxysmaler Hypertonie ein dauerhafter Blutdruckabfall auftritt, können auch Kalziumantagonisten eingesetzt werden. Diese verhindern den Noradrenalin-vermittelten Kalziumeinstrom in die glatte Muskulatur des Gefäßsystems und kontrollieren so Hypertonus und Tachykardie. Folgende Kalziumantagonisten finden Verwendung:
  • Amlodipin (10–20 mg)
  • Nicardipin (60–90 mg am Tag)
  • Nifedipine (30–90 mg)
  • Verapamil (180–540 mg am Tag) (Pacak 2007)
Eine optimale präoperative Einstellung wird mit folgenden Kriterien erreicht:
  • Blutdruckwerte konstant < 130/80 mmHg sitzend bei einer Herzfrequenz von 60–70
  • Kein Nachweis von pathologischen ST-Streckensenkungen oder T-Wellen im Langzeit-EKG
  • Maximal eine ventrikuläre Extrasystole im EKG pro 5 Min.
Vermieden werden sollten Atropinderivate (aufgrund der Tachykardien bzw. der Freisetzung von Katecholaminen). Die Narkoseeinleitung erfolgt zumeist mit Propofol oder Thiopental, die Aufrechterhaltung mit einem Halogenäther (Desfluran oder Sevofluran).
Intraoperativ auftretende Hochdruckspitzen werden mit Nitroprussid-Natrium (siehe oben), Nitroglyzerin oder Urapidil beherrscht, Arrhythmien durch Gabe von Lidocain oder Esmolol behandelt.

Operative Therapie

Das operative Verfahren der Wahl ist bei unilateralen Phäochromozytomen die einseitige minimal-invasive videoassistierte endoskopische Adrenalektomie. Es stehen dabei prinzipiell retroperitoneale (dorsal oder lateral) und transperitoneale (anteriore und laterale) Zugangswege zur Auswahl. Kontraindikationen für die minimal-invasive Vorgehensweise sind:
  • Voroperationen im ipsilateralen Oberbauch
  • Tumorgröße von > 5 cm
  • Malignomverdacht
Hauptvorteil der minimal-invasiven Verfahren gegenüber den konventionell-offenen Verfahren sind schnellere Rekonvaleszenz und ein niedrigerer Bedarf an perioperativen Analgetika. Bei abdominellen Voroperationen wird beim Phäochromozytom abweichend zu den Nebennierenadenomen der transperitoneale Zugangsweg über eine quere Oberbauchlaparotomie gewählt, da bei dieser Technik die Nebennierengefäße wesentlich einfacher vor ausgiebiger Manipulation am tumortragenden Organ dargestellt und ligiert werden können.
Bei hereditären Formen sollten kortexsparende Operationsverfahren zur Anwendung kommen. Grundsätzlich sollte im Rahmen der operativen Strategien beim Phäochromozytom vor jeder Operation geklärt sein, ob ein sporadischer oder familiärer Tumor vorliegt. Dann gilt:
  • Sporadisch und unilateral → totale Adrenalektomie
  • MEN2/VHL und unilateral → subtotale Adrenalektomie (Rezidiv in ca. 25 % der Fälle möglich)
  • Sporadisch und bilateral → subtotale Adrenalektomie
  • Familiär und bilateral → unilateral totale Adrenalektomie, kontralateral subtotal
Die früher oft durchgeführte bilaterale Adrenalektomie erfordert notwendigerweise eine lebenslange Substitutionstherapie mit Hydrokortison oder Kortisonazetat sowie Mineralokortikoiden (Kap. Nebennierenrindeninsuffizienz) und bedingt damit auch eine Einschränkung der Lebensqualität. Die partielle Adrenalektomie kann die Notwendigkeit einer Hormonsubstitution und das Risiko einer Addison-Krise vermeiden. Natürlich ist grundsätzlich ein Rezidivrisiko gegeben, die langen Intervalle des Auftretens von metachronen Paragangliomen sprechen aber eindeutig gegen die „prophylaktische Entfernung“ des nicht betroffenen normalen Nebennierengewebes. Bei bilateralem Befall sollte zumindest auf einer Seite parenchymerhaltend operiert werden. Bislang hat sich die totale Adrenalektomie und heterotope Transplantation von medullafreiem Kortexgewebe gegenüber der subtotalen Adrenalektomie noch nicht als erfolgreiche Alternative erwiesen. Bei simultaner Diagnose eines medullären Schilddrüsenkarzinoms und eines Phäochromozytoms im Rahmen einer MEN2 sollte zunächst der Katecholamin-produzierende Tumor entfernt werden.
Kopf-Hals-Paragangliome sind in den meisten Fällen asekretorisch, die Patienten also oft symptomfrei. Da Kopf-Hals-Paragangliome in der Regel nur sehr langsam wachsen und bei symptomfreien Patienten, deren Tumor nicht entfernt wurde, keine Reduktion der Lebensdauer festgestellt werden konnte, ist in Absprache mit dem Patienten eine Wait-and-scan-Strategie möglich (Taieb et al. 2014). Eine engmaschige Kontrolle per MRT ist notwendig und der Patient muss sich darüber im Klaren sein, dass ein Risiko zur späteren Behandlungsnotwendigkeit oder Malignitätsentwicklung besteht. Für große Kopf-Hals-Paragangliome und SDHB-Mutationsträger ist aufgrund des erhöhten Malignitätsrisikos ein solcher Ansatz nicht geeignet.
Bei Kopf-Hals-Paragangliomen mit Noradrenalin-Hypersekretion ist eine Resektion zu bevorzugen, um Spätfolgen des Katecholaminüberschusses zu vermeiden. Die Resektion kann bei Kopf-Hals-Paragangliomen aufgrund der Nähe zu Nerven und Blutgefäßen jedoch erhebliche Risiken beinhalten und sollte erst nach sorgfältiger Prüfung der Lage des Tumors von einem erfahrenen Gefäßchirurgen durchgeführt werden (Taieb et al. 2014). In einigen Fällen ist die präoperative Embolisation Voraussetzung für die Resektion (Taieb et al. 2014). Eine Strahlenbehandlung, insbesondere mit dem Cyberknife, ist weitreichend kurativ, allerdings nicht für sekretorische Kopf-Hals-Paragangliome empfohlen (Taieb et al. 2014).
Bei einer Invasion in benachbarte Organe (Zwerchfell, Milz, Magen, Kolon, Pankreas, Leber oder Niere) und fehlenden Fernmetastasen besteht die Indikation zu multiviszeralen En-bloc-Resektionen.
Der plötzliche Verlust der Katecholaminausschüttung durch den Tumor bei noch wirksamer α-Blockade kann zu einer postoperativen Hypertonie führen. Die Behandlung der Wahl besteht hier in der Repletion des Plasmavolumens durch physiologische Kochsalzlösung und kolloidhaltige Lösungen für 24 bis 48 Stunden postoperativ.

Malignes Paragangliom

Prä- und perioperative internistische Therapie

Die medikamentösen Strategien zur prä- und perioperativen Behandlung sind identisch mit denen, die bei der Behandlung des benignen Paraganglioms genannt wurden.

Operative Therapie

Die chirurgische Resektion ist die Behandlung der Wahl, wenn immer sie möglich ist. Auch wenn eine komplette Entfernung des Tumors nicht machbar ist, können „Debulking“-Operationen indiziert sein, um die Voraussetzung für nachfolgende radioablative oder medikamentöse Verfahren zu verbessern und um die hormonelle Symptomatik besser beherrschen zu können. Bei Malignomverdacht erfolgt der Eingriff immer transperitoneal, ggf. auch abdominothorakal als Zweihöhleneingriff. Wesentlich ist die Vermeidung der intraoperativen Tumoreröffnung mit Zellaussaat. Die radikale R0-Resektion des Primärtumors ist hinsichtlich der palliativen Symptomlinderung und möglicher prognostischer Vorteile anzustreben. Die paraaortale und parakavale En-bloc-Lymphadenektomie ist obligater Bestandteil der Operation. Die Resektion von isolierten Fernmetastasen kann im Einzelfall sinnvoll sein. Häufig treten Fernmetastasen allerdings multifokal und disseminiert auf.
Bei Patienten mit schmerzhaften Knochenmetastasen oder inoperablen Lebermetastasen können Radiofrequenz- oder Kryoablation hilfreich sein. In jedem Fall muss vor Manipulation an Primärtumoren und Metastasen eine medikamentöse Blockade der Katecholamin-Rezeptoren erfolgen.

Radiotherapie

Die Behandlung mit 131I-MIBG ist eine gut dokumentierte therapeutische Option und die Behandlung der Wahl für alle nichtresezierbaren, MIBG-positiven Paragangliome. Die mittlere Einzeldosis beträgt 5,8 GBq, die über 2–3 h gegeben werden; kumulative Dosen liegen zwischen 3,6 und maximal 85,9 GBq (Loh et al. 1997). Bei der Hochdosistherapie wurden Einzeldosen von 18 bis 43 GBq bei einer kumulativen Dosis von maximal 118 GBq berichtet (Gonias et al. 2009). Die Behandlungsintervalle liegen zwischen 3 und 6 Monaten; anschließend erfolgt eine Reevaluation und Festlegung der Notwendigkeit der erneuten Gabe. Die MIBG-Behandlung ist insbesondere in der palliativen Behandlung effektiv. Bei der Hochdosisgabe ist vor allem auf eine Knochenmarksuppression zu achten. Entnahme und Lagerung hämatopoetischer Stammzellen vor Therapiebeginn kann in Betracht gezogen werden.
In einer Metaanalyse von 243 Patienten mit malignem Paragangliom, die mit MIBG behandelt wurden, zeigte sich bei etwa 3 % eine komplette Response, bei 27 % eine partielle Response und bei 52 % eine Stabilisierung in Bezug auf das Tumorvolumen (van Hulsteijn et al. 2013). Bei Hochdosistherapie stellte sich innerhalb des ersten Behandlungsjahres bei 8 % der Patienten eine komplette Response, bei 14 % eine partielle Response, bei 35 % eine geringfügige Response und bei 8 % eine Stabilisierung ein. Die beste Responserate insgesamt lag bei 63 % (Gonias et al. 2009).
Da aufgrund MIBG-negativer Läsionen nicht alle Patienten ansprechen, sollte auch die Gabe von markierten Somatostatinanaloga exploriert werden.

Medikamentöse Therapie

Eine begleitende medikamentöse Therapie hat die Blutdruck- und symptomatische Kontrolle zum Ziel. Auch hier ist die Gabe von Phenoxybenzamin Therapie der Wahl. Die Langzeitdosierung benötigt niedrigere Dosen als die präoperative Therapie, etwa 30–50 mg am Tag, auf 4 Dosen verteilt. Auch hier kann unterstützend Metyrosin in Dosen von bis zu 4 g am Tag gegeben werden. Kalziumantagonisten sind effektiv in der begleitenden Hochdrucktherapie.
Das etablierteste chemotherapeutische Therapieregime wurde von Averbuch vorgeschlagen:
  • Cyclophosphamid (750 mg/m2 KOF an Tag 1)
  • Vincristin (1,4 mg/m2 KOF an Tag 1)
  • Dacarbazin (600 mg/m2 KOF an den Tagen 1 und 2)
Langzeitdaten (Huang et al. 2008) zeigten ein komplettes Ansprechen bei 11 %, partielles Ansprechen bei 44 %, minimale Response bei 16 % und keine Response bei 28 %. Eine retrospektive Studie zu systemischer Chemotherapie bei malignem Paragangliom beobachtete, dass während des ersten Behandlungszyklus ein positiver Effekt auf Tumorgröße oder Blutdruck bei 33 % der Patienten erzielt werden konnte (Ayala-Ramirez et al. 2012). Alle Patienten, bei denen Besserung eintrat, erhielten Cyclophosphamid (600–750 mg/m2) und Dacarbazin (750–1000 mg/m2), ein Großteil von ihnen erhielt zusätzlich auch Vincristin (1–2 mg/m2) und/oder Doxorubicin (60–75 mg/m2). Für diese Patienten lag die Überlebensdauer bei 6,4 Jahren, Patienten bei denen keine Besserung eintrat, hatten hingegen eine durchschnittliche Überlebensdauer von nur 3,7 Jahren. Eine Kombination von Resektion des Primärtumors mit anschließender Chemotherapie führte zu längerem Überleben als Chemotherapie alleine (6,5 versus 3,0 Jahre).
Wenngleich das Averbuch-Schema oder dessen Modifikationen nach wie vor den Goldstandard darstellen und andere Protokolle bestenfalls in Einzelfallberichten mitgeteilt wurden, besteht ein sehr hoher Bedarf an der Entwicklung neuer Substanzen zur Behandlung des malignen Paraganglioms. Diese umfassen v. a.:
  • Tyrosin-Kinase-Inhibitoren mit Modifizierungen des Imatinib-Moleküls
  • Multikinase-Inhibitoren für folgende molekulare Ziele:
    • KIT
    • PDGFR
    • VEGF
    • Andere Kinasen
    • mTOR-Inhibitoren (möglicherweise in Kombination mit Kinase-Inhibitoren)
    • Hsp90-Inhibitoren
Ein Vorschlag zum Vorgehen bei metastasiertem Paragangliom ist in Abb. 4 dargestellt.
Die Therapiekontrolle und Nachsorge ist von größter Bedeutung, v. a. wegen:
  • Rezidivgefahr
  • Entwicklung eines malignen Paraganglioms
  • Familiär gehäuften Auftretens dieser Tumoren
  • Weiterhin erhöhter Blutdruckwerte
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