DGIM Innere Medizin
Autoren
Mohamed El Sebai und Jens Schreiber

Pleuratumoren/Mediastinaltumoren

Primäre Pleuratumoren sind selten. Das maligne Pleuramesotheliom ist ein meist asbestassozierter maligner Tumor der Pleura mit häufig ungünstiger Prognose. Häufiger ist eine sekundäre Pleuritis carcinomatosa bei primär extrapleuralen Malignomen. Mediastinaltumoren zeigen ein breites Spektrum an nosologischen Entitäten und klinischen Manifestationen. Das Kapitel gibt eine Übersicht über die Klinik, Diagnostik und Therapie von benignen und malignen Tumorerkrankungen der Pleura und des Mediastinums.

Einleitung

Die Pleura ist häufig sekundär bei fortgeschrittenen metastasierenden soliden Tumoren in Form einer Pleuritis carcinomatosa betroffen. Ebenso können sich maligne hämatologische Erkrankungen pleural manifestieren oder sehr selten Thoraxwandsarkome die Pleura infiltrieren. Primäre Pleuratumore sind vergleichsweise selten.
Ebenso sind mediastinale Strukturen, v. a. mediastinale Lymphknoten häufig sekundär von malignen Erkrankungen betroffen. Primäre Mediastinaltumore können ihren Ursprung in allen mediastinalen Strukturen haben. Typische Beispiele sind der Morbus Hodgkin und das Thymom. Zur detaillierten Darstellung wird auf die entsprechenden Kapitel verwiesen.

Pleuratumoren

Benigne Pleuratumoren

Benigne Pleuratumoren sind selten und werden meist als röntgenologischer Zufallsbefund entdeckt. Die Diagnosesicherung kann eine histologische Verifizierung erfordern.

Lipom

Am häufigsten sind Lipome in den kranialen Bereichen des Thorax lokalisiert. Sie stellen sich als glatt begrenzte Tumoren mit einer niedrigen Dichte in der CT dar. Eine Dichtemessung kann differenzialdiagnostisch richtungsweisend sein.

Benigner solitärer fibröser Pleuratumor

Dies sind sehr seltene, benigne Spindelzelltumore. Bisher wurden ca. 900 Fälle in der Literatur beschrieben. Die Genese und Risikofaktoren sind unbekannt. Eine Asbestexposition stellt keinen Risikofaktor dar.
Der Tumor kann in jedem Alter entstehen, bevorzugt aber in der 5. oder 6. Lebensdekade. Männer und Frauen sind gleich betroffen. Der Tumor entsteht aus CD34-positiven fibroblastischen oder myofibroblastischen Zellen. Intrathorakal geht der Tumor in ca. 70 % der Fälle von der Pleura visceralis und in ca 30 % von der Pleura parietalis aus. Es wurden auch extrathorakale Manifestationen dieser Tumorentität beschrieben.
Meist wird der Tumor als Zufallbefund entdeckt. Symptome wie Dyspnoe, Thoraxschmerzen oder Fieber können auftreten. Paraneoplastische Manifestationen wie die hypertrophe Osteoarthropathie (syn. Pièrre-Marie-Bamberger-Syndrom) bei ca. 35 % der Patienten und eine Hypoglykämie infolge einer Überproduktion des Prohormons ILGF2 (Insulin-like growth faktor 2) sind relativ häufig. Eine Hypoglykämie wurde häufig bei großen oder bei aggressiv wachsenden Tumoren beobachtet. Diese Symptome sind nach erfolgreicher chirurgischer Therapie meist rückläufig, können aber bei einem Rezidiv erneut auftreten. Andere Symptome wie Hämoptysen oder obstruktive Pneumonien treten vor allem bei lokal infiltrativem Wachstum auf.
Diagnostik
Die Diagnostik stützt sich neben bildgebenden Verfahren (Röntgen und CT des Thorax, MRT zur Beurteilung eines infiltrativen Wachstums) auf die histologische Verifizierung, wobei die VATS (videoassistierte Thorakoskopie) die Methode der Wahl ist.
Therapie
Die komplette Resektion ist die Therapie der Wahl. Die Prognose hängt von der Radikalität der Operation ab. Eine adjuvante oder neoadjuvante Therapie ist nicht bekannt. Rezidive sind nach einer kompletten Resektion selten. Eine Tumornachsorge wird für 2 Jahre postoperativ empfohlen.

Seltene benigne Tumore

Extrem selten sind benigne lokalisierte pleurale Hämangiome.

Maligne Pleuratumoren: Malignes Pleuramesotheliom (MPM)

Definition und Epidemiologie

Das MPM ist ein von den Mesothelzellen ausgehender maligner Tumor der Pleura. Es ist mit einer Inzidenz von 1–3/100.000 selten. In Deutschland werden gegenwärtig über 1000 Neuerkrankungen pro Jahr registriert (deutsches Mesotheliomregister). Das MPM ist die häufigste beruflich verursachte maligne Tumorerkrankung in Deutschland (BK 4105). Die Erkrankung tritt ca. 4fach häufiger bei Männern auf. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 63 Jahren. Ab 2015–2030 wird mit einem Rückgang der Erkrankungszahlen infolge des Asbestverbots in der EU im Jahre 1990 gerechnet.

MPM und Asbest

Seit den 50iger Jahren ist die Assoziation zwischen Asbestexposition und dem MPM bekannt. In ca. 90 % der Fälle ist die Erkrankung nachweißlich auf eine Asbestexposition zurückzuführen. Die Latenzzeit zwischen der ersten Asbestexposition und der Erkrankung beträgt bis zu 30–40 Jahre. Eine Schwellendosis für die Induktion eines MPM ist nicht bekannt. Als sonstige Ursachen werden Infektionen mit dem SV-40-Virus, ionisierende Strahlung, das Mittelmeerfieber, die stattgehabte Anwendung des Kontrastmittels Thorotrast und rezidivierende Pleuritiden diskutiert.
Neben der Pleura können das Peritoneum, selten das Perikard (2 % der Fälle) und sehr selten die Tunica vaginalis testis von einem asbestinduzierten malignen Mesotheliom betroffen sein.

Histologie

Das MPM ist ein heterogener Tumor. Es werden folgende Subtypen unterschieden: epitheloides, sarkomatoides, biphasisches, desmoplastisches und undifferenziertes MPM. Die histologische Differenzialdiagnostik zwischen einem MPM und einem Adenokarzinom kann schwierig sein. Immunhistochemische Untersuchungen sind erforderlich. Die folgende Marker haben sich dabei als geeignet erwiesen: Calretinin, D2-40 und WT-1 (positive Marker) sowie MOC31, BerEP4 und TTF-1 (negative Marker). In ca. 10 % der Fälle ist die sichere Unterscheidung zwischen Adenokarzinom und MPM nicht möglich.
Für die Beurteilung der Sicherheit mit der die Diagnose eines Mesothelioms gestellt werden kann, wurde 1985 ein Wertungsschema vom europäischen Mesotheliom Panel (Commission of European Communities = C.E.C) entwickelt. Das Schema umfasst 5 Kategorien: Mesotheliom A (sichere Diagnose) bis Mesotheliom E (sicher kein Mesotheliom).

Klinik

Die frühen Stadien sind meist asymptomatisch. Beim fortgeschrittenen MPM sind Müdigkeit, Gewichtsverlust, Dyspnoe und Thoraxschmerzen häufig. Die Erkrankung manifestiert sich meist als einseitiger Pleuraerguss. Deshalb ist Dyspnoe bei bis zu 90 % der Patienten das Initialsymptom. Thoraxschmerzen entstehen meist infolge einer Infiltration der Brustwand, weshalb die Schmerzsymptomatik, im Gegensatz zur benignen Asbestpleuritis, nicht beim Auftreten eines Pleuraergusses verschwindet. Paraneoplastische Synrome sind beim MPM sehr selten.

Diagnose

Die Diagnose stützt sich auf die Anamnese inklusive der Berufsanamnese, wobei die relevante Exposition Jahrzehnte zurückliegen kann, nicht immer offensichtlich und mitunter auch den Patienten nicht bekannt ist. Neben der klinischen Untersuchung sind bildgebende Verfahren, v. a. die thorakale Sonographie und die CT essentiell. Die CT ist der Goldstandard für die Beurteilung der Tumorausdehnung und des Lymphkontenbefalls. Typische Zeichen sind unilaterale knotige und polyzyklische Pleuraverdickungen ohne Verkalkungen, eine Fesselung der Lunge, ein mediastinaler Befall, eine ipsilaterale Mediastinalverlagerung und mediastinale Lymphknotenvergrößerungen (Abb. 1 und 2). Die MRT kann zur Beurteilung einer Zwerchfell- oder Thoraxwandinfiltration hilfreich sein. PET und PET-CT sind sowohl im Primärtumor, als auch in Metastasen häufig positiv, der Stellenwert dieser Methoden in der Diagnostik des MPM ist jedoch noch nicht geklärt.
Die Pleuraflüssigkeit kann sowohl serös, als auch hämorrhagisch imponieren. Dabei handelt es sich um ein Exsudat, das bei zunehmender Tumoraktivität erniedrigte pH- und Glucosewerte sowie erhöhte Hyaluronsäurewerte aufweisen kann. Die Sensitivität der Pleuraergusszytologie beträgt ca. 20 %, da die Differenzialdiagnostik zwischen Zellen eines MPM und reaktiv veränderten Mesothelzellen schwierig oder unmöglich sein kann.
Standard zur histologischen Verifizierung ist die thorakoskopische Biopsie, die sowohl in Analgosedierung und Lokalanästhesie als internistische Thorakoskopie als auch in Narkose als VATS („video assisted thoracic surgery“) erfolgen kann. Die Sensitivität beträgt 90–95 %. Eine blinde Pleurabiopsie wird aufgrund des ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses nicht empfohlen. Eine Bronchoskopie dient dem Ausschluss eines Bronchialkarzinoms sowie zum Nachweis von Asbestkörperchen in der BAL, wobei ein Asbestkörperchen/ml BAL-Flüssigkeit 100–10.000 Asbestkörperchen/cm3 Lungentrockengewebe entspricht. Eine EBUS-TBNA, Mediastinoskopie oder Laparoskopie kann zum Lymphstaging indiziert sein. Es gibt keine spezifische Tumormarker im Serum für ein MPM.

Differenzialdiagnose

Es müssen v. a. benigne Pleuraergüsse, einschließlich asbestbedingter benigner Ergüsse und die Pleuritis carcinomatosa infolge extrapleuraler Primärtumore, v. a. in Folge eines Lungen-, Mamma-, Ovarial oder kolorektalen Karzinoms abgegrenzt werden. Praktisch relevant ist die Tatsache, dass sich selbst bei thorakoskopischen Nachweis einer unspezifischen fibrinös-fibroblastischen Pleuritis innerhalb der nächsten 2 Jahre ein MPM demaskieren kann. Deshalb sind in dieser Situation adäquate Verlaufskontrollen essentiell.

Stadieneinteilung

Die TNM-Klassifikation erfolgt nach dem IMIG-Stagingsystem (International Mesothelioma Interst Group) (Tab. 1).
Tab. 1
TNM-Klassifikation erfolgt nach dem IMIG-Stagingsystem (International Mesothelioma Interst Group). (Aus International Mesothelioma Interest Group: http://www.imig.org)
T
Primärtumor
T1A
Tumor auf ipsilaterale parietale Pleura begrenzt, einschließlich eines meist großen Pleuraergusses, Pleuraraum nicht verklebt bzw. nicht tumorobturiert, kein Befall der viszeralen Pleura
T1B
Befall aller Pleurabereiche einschließlich der Pleura visceralis, viszerale Pleura nur minimal befallen: verstreute Tumorherde
T2
Tumorbefall aller Pleuraanteile (parietal, viszeral, mediastinal, diaphragmal) mit einem der folgenden Merkmale: Befall des Zwerchfellmuskels, konfluierender Tumor der viszeralen Pleura (einschließlich der Interlobulärsepten) oder Ausdehnung des Tumors in das Lungenparenchym
T3
Lokoregionär ausgedehnter, jedoch potenziell noch operabler Tumor, Befall aller ipsilateralen Pleuraanteile mit wenigstens einem der folgenden Merkmale: Befall der endothorakalen Faszie, Befall des mediastinalen Fetts, solitärer, völlig resektabler Tumorbefall der Thoraxweichteile, nicht-transmuraler Befall des Perikards
T4
Lokal sehr ausgedehnte, technisch inoperable Tumoren, Befall aller Pleuraanteile mit wenigstens einem der folgenden Merkmale: diffuser oder multifokaler Thoraxwandbefall mit oder ohne Rippendestruktion, direkte Ausbreitung durch das Zwerchfell ins Peritoneum, direkte Ausdehnung in die kontralaterale Pleura, direkter Befall eines oder mehrerer Mediastinalorgane, direkter Befall der Wirbelsäule, Tumorausdehnung bis zur Perikardinnenseite mit oder ohne Perikarderguss oder mit Myokardbefall
N
Lymphknoten (LK)
Nx
Keine Beurteilung regionaler LK möglich
N0
Keine regionalen LK-Metastasen
N1
Ipsilaterale bronchopulmonale und hiläre LK-Metastasen
N2
Metastasen der subcarinalen oder ipsilateralen mediastinalen einschließlich der ipsilateralen internen Mammaria-LK
N3
Metastasen der kontralateralen mediastinalen LK, der kontralateralen internen Mammaria-LK oder der ipsi- oder kontralateralen supraklavikulären LK
M
Fernmetastasen
Mx
Keine Beurteilung bezüglich Fernmetastasen möglich
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen vorhanden
Die klinische Stadieneinteilung erfolgt nach der IMIG (International Mesothelioma Interest Group) und IASCL (International Association for the Study of Lung Cancer) (Tab. 2).
Tab. 2
Die klinische Stadieneinteilung des MPM. (Aus International Mesothelioma Interest Group: http://www.imig.org)
 
Tumorgröße
LK-Status
Metastasen
Stadium I A
T1a
N0
M0
Stadium I B
T1b
N0
M0
Stadium II
T2
N0
M0
Stadium III
Jedes T3
Jedes N1–2
M0
Stadium IV
Jedes T4
Jedes N3
Jedes M1

Prognose

Eine N2-Situation ist der stärkste Prädiktor für eine ungünstige Prognose. Die medianen Überlebenszeiten betragen im Stadium I: 30 Monate, im Stadium II: 19 Monate, im Stadium III 10 Monate und im Stadium IV 8 Monate. Ungünstige prognostische Faktoren sind ein schlechter Allgemeinzustand, eine Symptomdauer <6 Monate, die Stadien III/IV, ein Alter >65 Jahre und sarkomatöser oder biphasischer histologischer Sybtyp. Die Prognose ist meist bereits bei Diagnosestellung infaust.

Therapie

Eine kurative Operation ist selten und nur in frühen Krankheitsstadien möglich (Stadium 1). Die Operabilität muss aber in jedem Fall geprüft werden. Die für die extrapleurale Pleuropneumonektomie mit adjuvanter Chemo- und Strahlentherapie initialen berichteten Überlebensdaten haben sich in einer kontrollierten Studie (MARS-Trial) nicht bestätigt. Postoperativ hatten die Patienten bei fehlendem Überlebensvorteil eine deutlich eingeschränkte Lebensqualität, weshalb diese Therapie nicht mehr empfohlen werden kann.
Häufig wird eine Debulking-Pleurektomie bei Unmöglichkeit einer radikalen Operation durchgeführt. Der Beweis eines Überlebensvorteils durch diese Operation steht allerdings aus. Sie kann zur symptomatischen Verbesserung bei Patienten mit einer gefesselten Lunge und Unmöglichkeit zur Pleurodese indiziert sein. Gegenwärtig wird die Kombination aus einer Pleurektomie und einer intraoperativen hyperthermen Chemotherapie in Studien geprüft.
Das MPM gehört zu den gering chemosensitiven Tumoren. Die Wirksamkeit einer platinbasierten Zweifachtherapie mit Pemetrexed wurde durch 2 Studien gezeigt, in denen die medianen Überlebenszeiten mit 12,1 Monaten (Cisplatin/Pemetrexed) und 11,4 Monaten (Cisplatin/Raltitrexed) länger waren als bei einer Monotherapie mit Cisplatin (9,3 bzw. 8,8 Monate resp.). Ob sich die Ergebnisse der aktuellen Standardchemotherapie mit 6 Zyklen Cisplatin/Pemetrexed durch eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed verbessern lassen, wird gegenwärtig einer Studie geprüft. Aktuell kann eine Erhaltungstherapie nicht empfohlen werden. Der Nutzen einer Zweitlinientherapie ist ebenfalls nicht gesichert. Bei Progress nach einer mehrmonatigen Remission kann eine erneute Therapie mit dem initialen Chemotherapieschema sinnvoll sein.
Die Strahlentherapie hat beim MPM einen Stellenwert zur symptomorientierten Therapie bei klinisch relevantem lokalem Tumorwachstums, z. B bei einer Thoraxwandinfiltration. Aufgrund der Eigenschaft des MPM entlang von Stichkanälen und Trokarkanälen zu wachsen, wird eine prophylaktische Bestrahlung von Stichkanälen nach Pleurapunktion und der Zugänge nach einer Thorakoskopie empfohlen.
Essentiell ist eine „best supportive care“ (BSC). Maßnahmen zur symptomatischen Therapie können eine Pleurodese, bei deren Ineffektivität die Anlage eines PleurX-Katheters und die palliative medikamentöse Therapie bei Schmerzen und Dyspnoe sein.
In mehreren Studien wurde eine zielgerichtete Therapie des MPM mit Angriffspunkten am VEGF („vascular endothelial growth factor“), PDGFR („platelet-derived growth factor receptor beta“) und EGFR („epidermal growth factor receptor“) geprüft. Diese haben bisher keine therapeutische Effektivität belegt.

MPM als Berufserkrankung

Aufgrund der nahezu ausschließlichen Verursachung durch Asbest muss bei jedem MPM eine Berufskrankheitenverdachtsmeldung erfolgen bei der zuständigen Berufsgenossenschaft (BG). Da die Exposition in der Regel lange zurückliegt, frühere technologische Prozesse Ärzten oft nicht bekannt sind und die Exposition mitunter auch den Patienten nicht bewusst ist, darf sich die Meldung nicht auf die Fälle mit offensichtlicher Asbestexposition beschränken. Die weitere Klärung erfolgt durch die BG.

Mediastinaltumoren

Es hat sich bewährt, das Mediastinum in ein vorderes, mittleres und hinteres Mediastinum zu unterteilen. Je nach Lokalisation treten unterschiedliche Tumorentitäten in den einzelnen Kompartimenten auf:
  • vorderes Mediastinum: Thymome und Thymuskarzinome, Teratome, mesenchymale Tumoren, Lymphknotenmetastasen, M. Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphome, intrathorakale Struma, Pseudotumore
  • mittleres Mediastinum: Perikardzysten, bronchogene Zysten, Lymphome
  • hinteres Mediastinum: neurogene Tumoren, bronchogene und gastroenterogee Zysten, Tumoren des Ösophagus.
Hinsichtlich der spezifischen Problematik der einzelnen Erkrankungen wird auf die entsprechenden Kapitel verwiesen. Bronchopulmonale Symptome entstehen bei Mediastinaltumoren v. a. bei Kompression und oder Infiltration von umgebenden Organen: tracheobronchiale Obstruktion, Fistelbildungen, Lähmungen des N. reccurrens oder phrenicus, Thoraxwandinfiltration, obere Einflussstauung, Hämoptysen.
Die Diagnostik stützt sich wesentlich auf bildgebende Verfahren (CT, MRT) (Abb. 3), die oft bereits eine Verdachtsdiagnose ermöglichen. In der Regel ist eine histologische Diagnosesicherung möglich. Diese kann – je nach Lokalisation – durch transbronchiale ultraschallgestützte oder transösophagealen ultraschallgestützte Punktionen, durch perthorakale, durch bildgebende Verfahren (Sonographie, CT) gestützte Punktion oder durch eine Mediastinoskopie oder Thorakoskopie erfolgen.
Die Therapie richtet sich nach der Grunderkrankung. Wenn es infolge von Mediastinaltumoren zu einer oberen Einflussstauung kommt, stellt dies einen Notfall und eine Indikation zu einer Strahlentherapie aus vitaler Indikation dar. Alternativ kann die Implantation eines Stents in die V. cava sup. erwogen werden. Weitere Notfallsitationen bei Mediastinaltumoren können eine Hämoptoe und eine schwere Trachealstenose sein. Bei der Notwendigkeit einer Narkose, z. B. für eine Mediastinoskopie, muss an die Möglichkeit eines mediastinalen Massensyndroms gedacht werden.
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