DGIM Innere Medizin
Autoren
Anna Eleonora Magdu

Primär biliäre Zirrhose

Die Primär biliäre Zirrhose ist eine vor allem Frauen betreffende, autoimmune Zerstörung der Gallenwege, die mit AMA-PDH-E2-Antikörpern vergesellschaftet ist und früh zu einer Erhöhung der alkalischen Phosphatase führt. Die wichtigsten klinischen Symptome sind Müdigkeit und Juckreiz. Es gibt bislang wenig wirksame Therapieverfahren außer der Anwendung von Ursodesoxycholsäure, Ultima ratio ist die Lebertransplantation.

Definition

Die primär biliäre Zirrhose (PBC) ist eine organspezifische, autoimmune Erkrankung, bei der die kleinen Gallengänge in der Leber durch körpereigene Immunzellen angegriffen und zerstört werden. Hierdurch kommt es zu einem erschwerten Galleabfluss (Cholestase) (Lindor und Levy 2012). Das Endstadium der Erkrankung ist wie bei anderen Lebererkrankungen die Leberzirrhose (Kaplan 1996). Es wird auch der Begriff chronische, nichteitrige, destruierende Cholangitis benutzt. Es wird angenommen, dass beim Auftreten der Erkrankung eine genetische Prädisposition eine Rolle spielt, ebenso gewisse Umweltfaktoren (Lindor und Levy 2012).

Pathophysiologie

Die Erkrankung zeichnet sich durch häufig nachweisbare antimitochondriale Autoantikörper (AMA) aus. Diese Antikörper sind gegen die E2- und E3-Untereinheiten des Pyruvatdehydrogenasekomplexes gerichtet (AMA-PDH-E2). Dieser Enzymkomplex findet sich in allen kernhaltigen Zellen des Körpers innerhalb der Mitochondrienmembran; in den Gallengängen der Erkrankten befindet er sich aber auch auf den Gallengangsepithelzellen. Somit liegt hier eine autoimmune Reaktion zugrunde, die letztlich zu der Zerstörung der Gallengänge führt (Lindor und Levy 2012).

Epidemiologie, Alter, Gender

Die PBC ist eine insgesamt seltene Erkrankung mit einer Punktprävalenz von 6,7–402 Fälle/1 Mio. Menschen. Es zeigt sich eine deutliche Häufung von Fällen im nördlichen Europa und in den USA, v. a. in Estland, Nordengland und Schweden. Die Prävalenz zeigt sich ansteigend in den letzten Jahren, dies mag damit zusammenhängen, dass mittlerweile durchschnittlich die Diagnose der PBC früher gestellt wird und das Überleben verlängert werden konnte.
Die Erkrankung betrifft vor allem Kaukasier und hier zu 95 % Frauen. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung beträgt 52 Jahre. Die klinische Symptomatik unterscheidet sich v. a. bezogen auf die unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen. Es konnte beobachtet werden, dass Nichtkaukasier zwar seltener betroffen sind, wenn sie aber erkranken, ist die klinische Symptomatik häufig schwerer ausgeprägt.
Es wird angenommen, dass sowohl genetische Prädisposition als auch Umweltfaktoren eine Rolle bei der Entstehung der PBC spielen. Zum Beispiel konnte erkannt werden, dass in der Nähe einer Abfallstätte für toxische Abfallprodukte bei New York City eine erhöhte Prävalenz der PBC bestand, was einen ursächlichen Zusammenhang mit der Entstehung von PBC nahelegt. Bei Einwanderern aus Australien oder Israel nach Europa konnte auch eine erhöhte PBC-Prävalenz festgestellt werden im Vergleich zu den Verwandten, die nicht ausgewandert waren.
Ein erhöhtes Erkrankungsrisiko besteht für Personen mit bekannten Fällen von PBC in der Familie. Ein erhöhtes Risiko besteht auch bei Zustand nach Tonsillektomie oder Cholezystektomie, bei häufigen Harnwegsinfekten und bei häufigem Gebrauch von Nagellack sowie bei Rauchern. In vielen Fällen tritt eine Assoziation mit anderen autoimmunen Erkrankungen, z. B. mit einer autoimmunen Thyreoiditis, auf (Lindor und Levy 2012).

Klinik

Bei Diagnosestellung sind heutzutage bis zu 85 % der kaukasischen Patienten asymptomatisch, bei asiatischen Patienten nur 20–47 %. Müdigkeit und Juckreiz sind die bei weitem häufigsten Symptome der symptomatischen PBC-Patienten (Lindor und Levy 2012).

Müdigkeit

Müdigkeit ist ein Faktor, der die Lebensqualität der Patienten deutlich beeinträchtigen kann, und nicht nur das: Ausgeprägte Müdigkeit könnte auch mit einem verkürzten Überleben zusammenhängen (Jones et al. 2006). Müdigkeit korrelierte in einer Untersuchung auch mit mitochondrialer Dysfunktion in Muskelzellen, was sich objektiv als massive Azidose nach körperlicher Betätigung zeigte (Hollingsworth et al. 2008).
Die Behandlung der Müdigkeit ist schwierig, es zeigte sich jedoch ein Benefit bei der Medikation mit Modafinil, einem Psychoanaleptikum, vermutlich durch Wirkung auf die Tagesschläfrigkeit. Nebenwirkungen sind hier Schlaflosigkeit, Nervosität und Übelkeit. 70 % der damit behandelten Patienten zeigten eine Besserung des Symptoms.

Pruritus

Bis zu 70 % der PBC-Patienten berichten über das Symptom Pruritus. Neuere Studien zeigen hier nur eine Prävalenz von 20–30 %, es lässt sich kein direkter Zusammenhang zwischen einer laborchemischen Erhöhung der Cholestaseparameter oder dem Krankheitsstadium und dem Auftreten des Symptomes feststellen, die Pathogenese ist bis heute noch unbekannt. Es besteht in etwa ein jährliches Risiko von 27 %, dass bei einem Patienten mit PBC Pruritus auftritt. Auch bei diesem Symptom ist die Lebensqualität z. T. deutlich eingeschränkt und zwar vor allem durch Schlafstörungen und Depressionen aufgrund des Symptoms, obwohl meist eher eine milde bis moderate Intensität des Pruritus angegeben wird (Lindor und Levy 2012).
Außerdem können dermatologische Erscheinungen wie eine Hyperpigmentation der Haut hinzutreten. Häufig besteht ein rechtsseitiger Oberbauchschmerz, ein Ikterus tritt erst in weit fortgeschrittenen Krankheitsstadien auf (Poupon 2012a).
Wegen der Zerstörung der kleinen Gallengänge kann es bei ikterischen Patienten zu einer gestörten Sekretion von Gallensäuren und damit zu einer gestörten Fettresorption kommen. Nachfolgend können Malabsorption, Steatorrhö und eine Mangelernährung resultieren, ebenso ein Mangel der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K. Wiederum kann sich deshalb bei Patienten mit PBC häufiger eine Osteoporose entwickeln (Poupon 2012b).
Patienten mit PBC können laborchemisch eine ausgeprägte Hyperlipidämie aufweisen, die sich vor allem auf einer ausgeprägten Zunahme des HDL-Cholesterins gründet. Das LDL- und VLDL-Cholesterin zeigen lediglich eine moderate Erhöhung. Somit besteht trotz ausgeprägter Hypercholesterinämie zunächst keine deutliche Erhöhung des kardiovaskulären Risikos bei PBC-Patienten. Bei fortschreitender Erkrankung sinkt das HDL jedoch wieder ab, wohingegen das LDL-Level in etwa gleich bleibt. Dies liegt an einer Reduktion des LDL-Rezeptors auf Hepatozyten auf Grund der Schädigung der Zellen durch die Erkrankung. Somit resultiert eine verminderte LDL-Clearance.
Es besteht unter PBC-Patienten weiterhin eine erhöhte Frequenz einiger anderer autoimmuner Erkrankungen wie z. B. das Sjögren-Syndrom (Trockenheit von Schleimhäuten) in 70 %, weitere rheumatische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis in 10 % oder das CREST-Syndrom in 5–10 % (Calcinosis cutis, Raynaud-Syndrom, ösophageale Mitbeteiligung, Sklerodaktylie und Teleangiektasien), eine Thyreoiditis mit Hypothyreose in 15 %, Glutenintoleranz in 6 % und noch weitere (Lindor und Levy 2012).

Diagnostik (klinisch, Labor)

In der Labordiagnostik der PBC spielt vor allem die alkalische Phosphatase eine wichtige Rolle, der Wert ist fast immer erhöht. Das Bilirubin ist bei Diagnosestellung meist normal, falls aber nicht, gilt es als schlechtes Prognosezeichen. Die Transaminasen zeigen sich meist normal oder geringfügig erhöht, sollte hier eine deutliche Erhöhung vorliegen, muss auch an einen Overlap mit einer Autoimmunhepatitis gedacht werden. Ein wichtiges Zeichen sind auch die positiven antimitochondrialen Antikörper bei der PBC, diese sind in 95 % der Fälle erhöht. Hier zeigten sich bei den gängigen Testverfahren eine Sensitivität von 95 % und eine Spezifität von 98 % für das Vorliegen einer PBC bei vorhandenen AMA (Autoantikörper). Das Vorliegen von AMA-PDH-E2 ist für die PBC diagnostisch. Fraglich können AMA auch als Prädiktor für die Entwicklung einer PBC angesehen werden; in einer Studie zeigten sich auch bei erstgradigen Verwandten von PBC-Patienten in 13 % positive AMAs, so dass hier von einer erhöhten Prädisposition für die Entwicklung einer PBC bei diesen Verwandten ausgegangen wurde. Letztlich gibt es aber auch AMA-negative PBC-Erkrankungen. Auch die antinukleären Antikörper (ANA) zeigen sich in 70 % der Fälle erhöht, diese können auch auf einen vorliegenden Overlap zur Autoimmunhepatitis hindeuten. Laborchemisch zeigt sich des Weiteren häufig, wie bereits beschrieben, eine Hyperlipidämie, eine Erhöhung des Immunglobulins M und eine deutliche laborchemische Erhöhung der Serumgallensäuren, die aber im Routinebetrieb selten gemessen werden.
Sonographisch sollte bei laborchemischen Cholestasezeichen eine Obstruktion der Gallenwege ausgeschlossen werden. Weiterhin sollte generell, aber v. a. in unsicheren Fällen oder zur Festlegung des histologischen Krankheitsstadiums eine Leberbiopsie durchgeführt werden.
Einteilung der histologischen Befunde bei der PBC:
  • Stadium 0: Normales Leberparenchym
  • Stadium 1: Entzündung und/oder abnormales Bindegewebe, beschränkt auf die Portalfelder
  • Stadium 2: Entzündung und/oder Fibrose in Portalfeldern und periportal
  • Stadium 3: Brückenfibrose
  • Stadium 4: Zirrhose
Insgesamt kann die Diagnose als gesichert gelten, wenn 2 der folgenden 3 Kriterien zutreffen:
  • biochemisches Vorliegen einer Cholestase, v. a. durch eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase bedingt
  • Nachweis von AMA-Autoantikörpern
  • histologischer Nachweis einer nichteitrigen, destruierenden Cholangitis und Zerstörung von interlobulären Gallengängen
Vor allem sollte bei Frauen mit AP-Erhöhung, Juckreiz, Müdigkeit und unklaren rechtsseitigen Oberbauchbeschwerden an die Diagnose gedacht werden (Poupon 2012a).

Differenzialdiagnostik

Differenzialdiagnostisch sollten andere cholestatische Lebererkrankungen wie die PSC ausgeschlossen werden. Bei ebenfalls erhöhten Transaminasen muss die PBC auch von einer Autoimmunhepatitis oder auch von einer (nicht-)alkoholischen Steatohepatitis unterschieden werden.

Therapie

Generell gibt es eine Reihe von Möglichkeiten symptomatischer Therapie bei der PBC. Zum Beispiel sollte bei einer der PBC assoziierten, autoimmunen Thyreoiditis mit Hypothyreose diese ausgeglichen werden, bezüglich einer eventuellen Osteoporose sollte zunächst Vitamin D3 und Kalzium substituiert werden und ggf. später auch Bisphosphonate. Auch Vitaminmangelzustände oder Hyperlipoproteinämien sollten behandelt werden. Bezüglich des häufigen Symptoms Müdigkeit ist dies bereits schwieriger, es zeigte sich aber z. B. ein Benefit bei der Medikation mit Modafinil (s. oben). Bei Sicca-Syndrom können künstliche Tränen, Pilocarpin oder Cevimeline Abhilfe schaffen. Auch hinsichtlich des Pruritus existieren Stufeneskalationsschemata als Therapieleitfaden (Poupon 2012b).
Die Therapie des zugrunde liegenden Krankheitsprozesses bei der primär biliären Zirrhose wird heutzutage mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) durchgeführt in einer Dosierung von 13–15 mg/kg KG/Tag. Dies verbessert den Gallefluss und verbessert somit eine zuvor bestehende Cholestase. Damit ist UDCA die bislang einzige evidenzbasierte Therapiemöglichkeit, die bei der PBC die Progression zur Leberzirrhose verzögert, das Überleben verbessert und gut vertragen wird (Poupon 2012b). Das Therapieansprechen kann v. a. am Verlauf der biochemischen Marker beobachtet werden. Hier wurden bereits verschiedene Kriterien vorgeschlagen, die helfen sollen, die Patienten in „Responder“ und „Non-Responder“ auf die UDCA-Therapie zu unterteilen. Die sog. „Paris-IIb“-Kriterien (Untergruppe der Paris-II-Kriterien, s. Tab. 1) konnten hier als sehr geeignet evaluiert werden. Sie besagen, dass von einem Therapieansprechen ausgegangen werden kann, wenn die alkalische Phosphatase und die Transaminase AST nach einem halben Jahr Therapie mit UDCA ≤1,5-mal des oberen Normwerts für diese Parameter betragen und ein normales Serumbilirubin vorliegt. Bei den sog. Non-Respondern, die auf die Therapie mit UDCA nicht nach o. g. Kriterien ansprachen, konnten in signifikant erhöhtem Maße unerwünschte Langzeit-Outcomes (leberbezogener Tod, Lebertransplantation oder Überweisung an ein Transplantationszentrum, Komplikationen der Zirrhose wie Aszites, Varizenblutung, hepatische Enzephalopathie oder HCC und eine histologische Zirrhoseentwicklung) nachgewiesen werden. Die Paris-IIb-Kriterien definierten hier die besten biochemischen Kriterien für das Ansprechen auf UDCA, da anhand dieser Kriterien am besten das Langzeit-Outcome vorhergesagt werden konnte.
Tab. 1
Raten des biochemischen Ansprechens und von unerwünschten Ereignissen nach den Barcelona-, Paris I-, Paris II-, Rotterdam- und Toronto-Kriterien bei Patienten in einem frühen Krankheitsstadium, definiert durch sowohl normale Bilirubin- als auch Albuminlevel bei Studieneinschluss. (Nach Corpechot et al. 2011)
Definition
Rate des biochemischen Ansprechens (%)
Unerwünschte Ereignisse bei Therapieansprechern (%)
Unerwünschte Ereignisse bei Therapieversagern (%)
p-Wert
Barcelona
111/158 (70)
11/111 (10)
5/47 (11)
n.s.
Paris I
133/158 (76)
11/133 (8)
5/25 (20)
n.s.
Paris II
84/158 (53)
4/84 (5)
12/74 (16)
<0,05
Rotterdama
103/120 (86)
11/103 (1)
3/17 (18)
n.s.
Toronto
112/158 (71)
8/112 (7)
8/46 (17)
n.s.
p-Werte basierend auf der Cox-Regressionsanalyse
aAnwendbar bei nur 120 (76 %) der Patienten
Aktuell wird intensiv nach weiteren Therapiemöglichkeiten für diese Non-Responder geforscht, um auch bei diesen Patienten die Ultima ratio der Therapieoptionen bei der PBC, die Lebertransplantation, hinauszögern zu können (Corpechot et al. 2011).
Unter anderem wurde und wird hierfür UDCA in Kombination mit anderen Medikamenten getestet, u. a. beispielsweise mit Colchicin, Methotrexat, Budesonid und Mycophenolat. Hier konnte allerdings zumindest für Colchicin und Methotrexat bislang kein signifikanter Benefit auf Mortalität oder Notwendigkeit einer Lebertransplantation nachgewiesen werden, obwohl die Medikamente in der Behandlung der PBC schon seit geraumer Zeit angewendet wurden, da zunächst eine positive Wirkung nachweisbar schien. In manchen Zentren werden die Medikamente aus Mangel an Alternativen bei unzureichendem UDCA-Ansprechen allerdings weiterhin angewendet, da die Studien zumindest bezüglich der Sicherheit der Medikamente keine Bedenken auslösten. Colchicin konnte außerdem den Pruritus reduzieren, unter dem die Patienten litten. Studien mit Budesonid und Mycophenolat dauern noch an.

Verlauf und Prognose

Die Prognose der PBC hat sich in den letzten 20 Jahren deutlich verbessert, da die Diagnose häufig früher gestellt wird und die Therapie mit UDCA entwickelt wurde. Natürlich gibt es v. a. unter den Patienten, die nicht gut auf die UDCA-Therapie ansprechen, auch solche, bei denen die Erkrankung zur Leberzirrhose fortschreitet und sich daraus Komplikationen ergeben, sodass eine Lebertransplantation nötig wird. Auch ist der Leidensdruck bei Patienten, die z. B. unter Pruritus leiden, oft sehr groß. Insgesamt haben aber Patienten, die sich in einem frühen Krankheitsstadium befinden und therapiert werden, heute eine normale Lebenserwartung (Poupon 2012a).
Literatur
Corpechot C, Chazouilleres O, Poupon R (2011) Early primary biliary cirrhosis: biochemical response to treatment and prediction of long-term outcome. J Hepatol 55:1361–1367PubMedCrossRef
Hollingsworth KG, Newton JL, Taylor R et al (2008) Pilot study of peripheral muscle function in primary biliary cirrhosis: potential implications for fatigue pathogenesis. Clin Gastroenterol Hepatol 6:1041PubMedCrossRef
Jones DE, Bhala N, Burt J et al (2006) Four year follow up of fatigue in a geographically defined primary biliary cirrhosis patient cohort. Gut 55:536PubMedCentralPubMedCrossRef
Kaplan MM (1996) Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 335:1570–1580PubMedCrossRef
Lindor KD, Levy C (2012) Primary Biliary Cirrhosis. In: Boyer TD, Manns MP, Sanyal AJ, Zakim D (Hrsg) Zakim and Boyer`s Hepatology: a textbook of liver disease. Elsevier Saunders, Philadelphia, S S 738–S 753CrossRef