DGIM Innere Medizin
Autoren
Marco Herling

Primär kutane Lymphome

Als eine spezielle Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome entstehen die primären kutanen Lymphome (PCL) in der Haut. Primäre kutane Lymphome umfassen ein weites, klinisches und histologisches Spektrum, repräsentiert durch kutane T-Zell-Lymphome, kutane B-Zell-Lymphome und seltene nicht näher definierte/zuordenbare Formen. PCL unterscheiden sich erheblich hinsichtlich ihrer klinischen Manifestation. Essenzieller Bestandteil einer initialen körperlichen Untersuchung sind die Inspektion des gesamten Hautorgans und eine Palpation aller Lymphknotenstationen. Die definitive Diagnose erfolgt anhand einer Biopsie einer repräsentativen Hautveränderung mit histologischer Untersuchung. Für die kutanen T-Zell-Lymphome wird eine stadiengerechte, eher zurückhaltende Therapie empfohlen.

Definition und Klassifikation

Die Haut ist der häufigste extranodale Manifestationsort von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL). Als eine spezielle Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome entstehen die primären kutanen Lymphome (PCL) in der Haut, sind zum Zeitpunkt der Diagnose und des Stagings definitionsgemäß auf diese beschränkt und bleiben dies für den Großteil ihres klinischen Verlaufes. PCL stellen die zweithäufigste Form der NHL. Sekundäre (S) kutane Lymphome stellen kutane Manifestationen von disseminierten, primär nodalen Lymphomen oder Leukämien dar. PCL umfassen ein weites, klinisches und histologisches Spektrum, repräsentiert in 73 % durch kutane T-Zell-Lymphome (CTCL), in 22 % durch kutane B-Zell-Lymphome (CBCL) und in ≤10 % durch seltene nicht näher definierte/zuordenbare Formen.
Der Tatsache Rechnung tragend, dass den primären kutanen Lymphomen eine andere Biologie als den systemischen Lymphomen zugrunde liegt und sie sich auch in ihrem Verlauf und ihrer Prognose erheblich von diesen unterscheiden, wurde eine spezielle EORTC-Klassifikation der primären kutanen Lymphome etabliert und in 1997 publiziert. Sie beinhaltete gegenüber dem 1994er REAL-Schema und der 2001er WHO-Klassifikation lymphoider Neoplasien eine bessere Abgrenzung indolenter, intermediärer und aggressiver klinischer Verläufe. Folglich erschien in 2005 ein gemeinsamer Klassifikationsvorschlag der thematischen Arbeitsgruppen der EORTC und der WHO (Willemze et al. 2005). In diesem inzwischen weltweit anerkannten Schema nosologischer Entitäten der PCL wurden Morphologie und klinisches Verhalten bestmöglich vereint berücksichtigt (Tab. 1). Etwa 95 % der primären kutanen Lymphome lassen sich nun dadurch erfassen. Die wesentlichsten Änderungen betrafen darin insbesondere die CBCL. Diese EORTC/WHO-Klassifikation kutaner Lymphome von 2005 ist in der aktuell gültigen Fassung der WHO-Klassifikation lymphatischer Neoplasien von 2008 abgebildet (Swerdlow et al. 2008).
Tab. 1
EORTC/ WHO-Klassifikation der kutanen Lymphome (Swerdlow et al. 2008; Willemze et al. 2005)
Kutane T-Zell- und NK-Zell-Lymphome
Kutane B-Zell-Lymphome
Primär kutanes follikuläres Lymphom (PCFCL)
Mycosis-fungoides-Varianten und -Subtypen
- Follikulotrope Mycosis fungoides
- Pagetoide Retikulose
- „Granulomatous slack skin“
Primär kutanes Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (PCMZL)
Primär kutanes diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom, „leg type“ (PCLBCL-LT)
Primär kutanes diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom, andere Typen
Primär kutane CD30-positive lymphoproliferative Erkrankungen
- Primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom (PCALCL)
- Lymphomatoide Papulose (LyP)
Primär kutanes intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom
Subkutanes Pannikulitis-artiges T-Zell-Lymphom (SPTCL, nur α/β-Typ)*
 
Extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ
Hämatologische Vorläuferneoplasien
CD4-positive, CD56-positive hämatodermische Neoplasie (früher blastäres NK-Zell-Lymphom)
Primär kutanes peripheres T-Zell-Lymphom, nicht spezifiziert
- Primär kutanes aggressives epidermotropes CD8-positives T-Zell-Lymphom (provisorisch)
- Kutanes γ/δ-T-Zell-Lymphom (provisorisch)*
- Primär kutanes klein-/mittelgroßzelliges pleomorphes T-Zell-Lymphom (provisorisch)
 
Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom (HTLV-positiv)**
 
*Das γ/δ-SPTCL mit aggressivem Verlauf und charakteristischer Hämophagozytose wird aktuell zur vorläufigen Kategorie des kutanen γ/δ-T-Zell-Lymphoms gezählt
**Es existieren Vorschläge, eine kutane Form von der nodalen und leukämischen Form der adulten T-Zell-Leukämie/Lymphom abzugrenzen
Eine historisch bedingte Sonderstellung nimmt die CD4-postive/CD56-positive plasmozytoide hämatodermische Neoplasie ein. Früher als blastischer NK-Zell-Tumor bezeichnet beinhaltet die histogenetische Revision dieses Hauttumors eine Neuzuordnung in der aktuellen WHO-Klassifikation zur Gruppe der nicht näher spezifizierten akuten myeloischen Leukämien (AML) (Swerdlow et al. 2008). Die initialen Hautläsionen werden von einer sukzessiv fulminanten und äußerst Chemotherapie-refraktären Leukämie mit myeloiden Markereigenschaften begleitet. Expression von CD123, TCL1A und CD303 weisen jedoch auf einen Ursprung aus plasmozytoiden dendritischen Zellen hin und implizieren eine ausgeprägte Plastizität der zugrunde liegenden Vorläuferzellen (Herling und Jones 2007).

Epidemiologie und Häufigkeitsverteilungen

Die Inzidenz der PCL in der westlichen Welt wird auf eine Neuerkrankung pro Jahr und 100.000 Einwohner geschätzt (Assaf et al. 2007a; Klemke 2014). PCL betreffen im Allgemeinen ältere Erwachsene (55–60 Jahre) mit einer 2:1-Prädominanz des männlichen Geschlechts. Es finden sich Besonderheiten bzgl. der endemischen Verbreitung kausaler Faktoren, wie z. B. des HTLV-1 in der adulten T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL) oder bzgl. ethnischer Hintergründe (Afroamerikaner mit höherer Inzidenz als Kaukasier). Die jährliche altersangepasste Inzidenz der kutanen T-Zell-Lymphome beträgt ca. 6 auf 1 Million Personen und die des kutanen B-Zell-Lymphoms (CBCL) liegt bei ca. 4 / Million. Die häufigsten kutanen T-Zell-Lymphome sind die Mycosis fungoides (MF) und ihre Varianten (40 % der PCL) sowie primär kutane CD30-positive lymphoproliferative Erkrankungen (primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom (PCALCL) und die lymphomatoide Papulose (LyP)). Das Sézary-Syndrom (SS) als aggressives leukämisches de novo oder aus einer Mycosis fungoides hervorgehendes kutanes T-Zell-Lymphom (Herling et al. 2004) mit generalisierter Erythrodermie ist mit 3 % aller primären kutanen Lymphome eher selten. Die Tatsache, dass das Sézary-Syndrom als reife T-Zell-Leukämie den PCL zugeordnet wird und das ATLL, ein variabel und phasenhaft nodal, kutan und/oder leukämisch verlaufendes T-Zell-Lymphom seit Neuestem ebenfalls als PCL angesehen wird, weist auf einen gewissen arbiträren Charakter der Kategorisierung bestimmter Entitäten als PCL hin (Herling et al. 2004; Tsukasaki et al. 2014).

Pathophysiologie

Generell beinhalten primäre kutane Lymphome eine Akkumulation klonaler Lymphozyten in der Haut. UV-Schädigung, Viren, Kontaktnoxen, chronische Entzündung etc. sind stark in die Ätiopathogenese einzelner PCL-Entitäten impliziert, doch im Detail nur unzureichend mechanistisch verstanden. Als ein attraktives Modell, insbesondere in kutanen T-Zell-Lymphomen, erscheint eine altersbedingte Involution der Antigenrezeptor-basierten klonalen Diversität und dadurch bedingte Verluste der kompetitiven Kontrolle im Rahmen der T-Zell-Homöostase, was wiederum Perturbation und klonales „Entkommen“ erlaubt (Warner et al. 2013). Zytomorphologisch entsprechen primäre kutane Lymphome in der Regel den Lymphomen anderer Lokalisationen. Die physiologische Vielfalt funktioneller Untergruppen von hautresidenten T- und B-Zellen als potenzielle Vorläufer eines primären kutanen Lymphoms (Histogenese) und die Variabilität spezifischer kutaner Mikroenvironments spiegeln sich in der klinischen und histologischen Heterogenität der PCL-Entitäten wider.

Klinik

Primäre kutane Lymphome unterscheiden sich erheblich hinsichtlich ihrer klinischen Manifestation. Topographie und makroskopischer Aspekt der Hautläsionen sind zwar oft charakteristisch für die definierten Entitäten, per se sind sie jedoch nicht sehr spezifisch. Je nach Entität oder Stadium findet sich eine unterschiedlich starke Assoziation mit Allgemeinsymptomen (B-Symptomatik, Reduktion des Allgemeinzustandes) oder speziellen Zeichen (z. B. Pruritus und Erythrodermie bei Mycosis fungoides/Sézary-Syndrom, Immunsuppression und Hyperkalzämie bei ATLL, hämophagozytisches Syndrom bei kutanen γ/δ-T-Zell-Lymphomen, vormals γ/δ-SPTCL, etc.).

Diagnostik

Die hier und in den folgenden Abschnitten angegebenen Empfehlungen entsprechen denen der Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der primären kutanen Lymphome der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO), der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. Tabelle 2 listet empfohlene Herangehensweisen (Stadler et al. 2012). Insgesamt erfordert das Management von primären kutanen Lymphomen spezialisierte Zentren mit interdisziplinärer Integration, z. B. von Pathologen, Dermatologen und internistischen Onkologen, in Tumorboards und Fortbildungsinstrumenten (Klemke 2014).
Tab. 2
Diagnostisches Vorgehen bei kutanen Lymphomen
 
Untersuchungen
Bemerkungen
Anamnese
Dauer, Art, Ausdehnung und Evolution der Hautläsionen
 
Klinische Untersuchung
Hautbefund mit (Foto-)Dokumentation, Lymphknotenstatus, Palpation von Leber und Milz
 
Apparative Diagnostik
Abdomen- und Lymphknoten-Ultraschall, Röntgen-Thorax, ggf. CT bei Verdacht auf interne Manifestation
Lymphknotensonographie 1×/Jahr; inkl. bei niedrig gradiger Mycosis fungoides und bei lymphomatoider Papulose zum Ausschluss nodaler Manifestation (Progress)
Laborunter-suchungen
Routinelabor (Blutsenkungsgeschwindigkeit, Differenzialblutbild, Leberenzyme, Nierenwerte, Laktatdehydrogenase, Elektrolyte)
Spezialuntersuchungen, wenn indiziert, z. B. HTLV-Serologie bei positiver Auslandsanamnese oder EBV-DNA im Plasma bei NK-Zell-Lymphom
Bei B-Zell-Lymphomen:
- Knochenmarkbiopsie
- Immunelektrophorese (Serum, Urin)
- Borrelienserologie (PCR aus Biopsie)
Bei erythrodermischen T-Zell-Lymphomen aus dem Blut:
- Zytomorphologie im Ausstrich
- CD4/CD8-Ratio, CD7-Status der CD4-positiven T-Zellen (FACS)
- Klonalitätsnachweis*
- Knochenmarkbiopsie i. d. R. nicht indiziert
Biopsie
Routinehistologie inkl. Immunhistochemie aus Biopsien der Haut oder Lymphknoten oder Organen, einschließlich Klonalitätsnachweis*
Molekularbiologische Untersuchungen
Bei B-Zell-Lymphomen:
- PCR für Immunglobulinketten (IgH)*
Bei T-Zell-Lymphomen:
- PCR für T-Zell-Rezeptorketten (TCRγ)*
*Klonalitätsnachweise sollten nach dem PCR-basierten BIOMED-2-Konsensusprotokoll erfolgen
Essenzieller Bestandteil einer initialen körperlichen Untersuchung sind die Inspektion des gesamten Hautorgans und eine Palpation aller Lymphknotenstationen. Die definitive Diagnose erfolgt anhand einer Biopsie einer repräsentativen Hautveränderung mit histologischer Untersuchung (inkl. Immunphänotyp). Klonalität muss zur Abgrenzung von anderen entzündlichen Hauterkrankungen bewiesen werden. Bildgebende Untersuchungen (Sonographie, CT, MRT, ggf. PET-CT), eine Lymphknoten- bzw. Knochenmarkbiopsie sowie Laboruntersuchungen aus dem peripheren Blut (ggf. inkl. FACS-Analyse) dienen dem Staging und dem Ausschluss einer extrakutanen Beteiligung sowie der Differenzierung zu einem sekundär kutanen Lymphom. Daraus ergeben sich Szenarien spezifisch für den histologischen Subtyp des Lymphoms, z. B. bei Nachweis einer extrakutanen Beteiligung erfolgt ein „up-staging“ bei vorliegender Mycosis fungoides oder aber eine Korrektur der Diagnose eines PCALCL zu einem systemischen anaplastischen großzelligen Lymphom (ALCL).

Stadieneinteilung

Prognose und indizierte therapeutischen Maßnahmen unterscheiden sich sowohl zwischen den primären kutanen Lymphomen als auch gegenüber den nodalen oder extrakutanen Lymphomen. Entscheidend ist daher, ein primäres kutanes Lymphom von Hautmanifestationen extrakutaner Lymphome bzw. Leukämien abzugrenzen und in seinem Ausbreitungsstadium genau festzulegen. Im Gegensatz zu den Nicht-PCL-Lymphomen, die in der Regeln nach dem Ann-Arbor System eingeteilt werden, soll die Stadieneinteilung der primären kutanen Lymphome anhand der von der International Society of Cutaneous Lymphoma (ISCL) und EORTC vorgeschlagenen TNM-Klassifikation erfolgen (Olsen et al. 2007; Kim et al. 2007). Als besonders prognostisch relevant hat sie sich für die kutanen T-Zell-Lymphome, hier vor allem die Mycosis fungoides, erwiesen und soll in ihrer überarbeiteten Version von 2007 Verwendung finden (Tab. 3 und 4). Es gilt, dass frühe Stadien der Mycosis fungoides (IA–IIA) eine sehr gute Prognose aufweisen (mittlere Überlebenszeiten ca. 10–20 Jahre). Parallel dazu soll auch eine eigens für Nicht-Mycosis-fungoides/Sézary-Syndrom-PCL vorgeschlagene ISCL/EORTC-Stadienklassifikation Anwendung finden (Tab. 5). Sie besitzt aktuell jedoch keine etablierte prognostische Wertigkeit.
Tab. 3
ISCL/EORTC-Revision der Klassifikation und Stadieneinteilung der Mycosis fungoides und des Sézary-Syndroms (Olsen et al. 2007)
Kategorie
Definition
T: Haut
 
T1
Makulae, Papeln und Plaques <10 % der Hautoberfläche
a) Makulae
b) Plaque ± Makulae
T2
Makulae, Papeln und Plaques >10 % der Hautoberfläche
a) Makulae
b) Plaque ± Makulae
T3
Ein oder mehrere Tumoren (≥1 cm)
T4
Erythrodermie (≥80 % Körperoberfläche)
N: Lymphknoten
 
N0
Klinisch keine Lymphknoten palpabel
N1
Palpable Lymphknoten, histologisch kein Anhalt für kutanes T-Zell-Lymphom (NCILN0–2)
a) Klon negativ
b) Klon positiv
N2
Klinisch palpable Lymphknoten, histologisch Infiltrate eines T-Zell-Lymphoms als Aggregate mit erhaltener nodaler Architektur (NCILN3)
a) Klon negativ
b) Klon positiv
N3
Palpable Lymphknoten; histologisch Infiltrate eines T-Zell-Lymphoms mit partieller/kompletter Zerstörung der Lymphknotenarchitektur (NCILN4), Klon positiv oder negativ
NX
Klinisch abnormale Lymphkonten, keine histologische Bestätigung
B: Peripheres Blut
 
B0
Keine atypischen Lymphozyten im peripheren Blut (<5 %)
a) Klon negativ
b) Klon positiv
B1
Atypische Lymphozyten im peripheren Blut (>5 %)
a) Klon negativ
b) Klon positiv
B2
Hohe Tumorlast (≥1000/ml zerebriforme Sézary-Zellen mit klonaler T-Zellrezeptor-Genumlagerung)
M: Viszerale Organe
 
M0
Keine Beteiligung viszeraler Organe
M1
Histologisch gesicherte viszerale Beteiligung mit Organspezifizierung
Makula: Gebiet einer Hautverfärbung
Plaque: flache oder erhabene Läsion mit vermehrter Konsistenz
Papel: kleine erhabene knotige Läsion (<1 cm Durchmesser)
Tumor: größere knotige Läsion (>1 cm Durchmesser)
Erythroderm: generalisierte Hautrötung oft in Kombination mit Häutung und Ödem
Tab. 4
Klinische Stadieneinteilung für Mycosis fungoides und Sézary-Syndrom nach ISCL/EORTC 2007 (Olsen et al. 2007)
 
T
N
M
B
IA
IB
1
2
0
0
0
0
0, 1
0, 1
IIA
IIB
1, 2
3
1, 2
3
0
0
0, 1
0, 1
IIIA
IIIB
4
4
0–2
0–2
0
0
0
1
IVA 1
IVA 2
IVB
1–4
1–4
1–4
0–2
3
0–3
0
0
1
2
0–2
0–2
Tab. 5
ISCL/EORTC-Vorschlag zur TNM-Einteilung kutaner Lymphome die nicht als Mycosis fungoides und Sézary-Syndrom klassifiziert werden (Kim et al. 2007)
Kategorie
Definition
T: Haut
T1
Solitäre Hautbeteiligung
a) Solitäre Läsion <5 cm Durchmesser
b) Solitäre Läsion >5 cm Durchmesser
T2
Regionäre Hautbeteiligung multipler Hautläsionen begrenzt auf eine Körperregion oder zwei zusammenhängende Körperregionen
a) Befall begrenzt auf <15 cm Durchmesser
b) Befall zwischen 15–30 cm Durchmesser
c) Befall >30 cm Durchmesser
T3
Generalisierte Hautbeteiligung
a) Multiple Hautläsionen verteilt auf zwei nicht zusammenhängende Körperregionen
b) Multiple Hautläsionen >3 Körperregionen
N: Lymphknoten
N0
Keine klinische und pathologische Lymphknotenbeteiligung
N1
Beteiligung einer peripheren Lymphknotenregion, die zum Abflussgebiet der laufenden und/oder früheren Hautbeteiligung zählt
N2
Beteiligung von zwei oder mehr peripheren Lymphknotenregionen oder Beteiligung anderer Lymphknotenregionen, die nicht im Abflussgebiet der Hautbeteiligung liegen
N3
Beteiligung zentraler Lymphknoten
M: Viszerale Organe
M0
Keine Evidenz für extrakutane Beteiligung
M1
Extrakutane Organbeteiligung, außer Lymphknoten

Therapie

Für die kutanen T-Zell-Lymphome, vor allem die Mycosis fungoides, wird eine stadiengerechte, eher zurückhaltende Therapie empfohlen. Lokale Therapieverfahren, z. B. topische Steroide, PUVA (Psoralen plus UVA), oder kutan applizierte Zytostatika wie BCNU (Carmustin) oder Chlormethin (HN2) stehen für die Frühstadien im Vordergrund (Tab. 6) (Stadler et al. 2012; Klemke 2014). Eine Strahlentherapie (Elektronen oder Orthovolttherapie) mit einer Gesamtdosis von ≥30 Gy in Einzeldosen zu 2 Gy führt in 90–100 % bei lokal begrenztem kutanen B-Zell-Lymphom zur andauernden örtlichen Kontrolle. Die Ganzhautbestrahlung mit Elektronen kann in Einzelfällen eine wertvolle Option sein. Sie weist jedoch oft erhebliche Nebenwirkungen auf und ist langfristig mit Rezidiven assoziiert.
Tab. 6
Stadienadaptierte Therapiemodalitäten der Mycosis fungoides (Stadler et al. 2012; Klemke 2014)
Stadien
Therapie der Erstlinie
Therapie der Zweitlinie
Kommentar
IA
„Watch & wait“
PUVA
Steroide Klasse III–IV
HN2/BCNU lokal
UVB/”UVB narrow band” (311 nm)
Bexaroten-Gel
Hexadecyphosphocoline-Lösung
PUVA in Europa bevorzugt
Uniläsionale Mycosis fungoides
Pagetoide Retikulose
RT, Gesamtdosis 20–40 Gy
PUVA lokal
IFN-alpha intraläsional
Steroide Klasse III–IV
Dies sind besondere Präsentationsformen der Mycosis fungoides im Stadium IA
IB–IIA
PUVA
HN2/BCNU lokal
PUVA + INF-alpha
PUVA + Bexaroten (lokal)
Bexaroten (oral)
Lokale RT
 
IIB
PUVA + IFN-alpha
+ RT für Tumoren
HN2/BCNU lokal
Niedrigdosiertes MTX oder Bexaroten (oral) je in Kombination mit RT bei Tumoren
Anthrazykline, z. B. liposomales Doxorubicin
RT (Ganzhaut-MeV)
HDAC-Inhibitor
Denileukin diftitox
Gemcitabin
Limitierte Zulassung einiger Substanzen; ggf. nicht in Deutschland
III*
PUVA oder Photopherese
auch in Kombination
jeweils einzeln auch kombinierbar mit IFN-alpha oder Bexaroten oder niedrigdosiertem MTX
Niedrigdosiertes MTX
Bexaroten (oral)
Cladribin
Chlorambucil / Steroid
RT (Ganzhaut-Elektronentherapie (MeV Bereich) oder Röntgenfernbestrahlung)
Auch hier sind HDAC-Inhibitoren oder Denileukin diftitox einsetzbar
IVA
PUVA + IFN-alpha oder + Bexaroten
RT für Tumoren
Wie III
Gemcitabin
 
IVB
PUVA + IFN-alpha oder + Bexaroten
Chlorambucil/Steroid
Anthrazykline, z. B. liposomales Doxorubicin
RT für Tumoren
Bexaroten (oral)
Gemcitabin, Cladribin
Denileukin diftitox
HDAC- Inhibitor
Alemtuzumab
CHOP-Polychemotherapie
Eventuell Erhaltungstherapie mit PUVA + IFN-alpha bei Erreichen einer Remission
BCNU Carmustin, CHOP Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin (Doxorubicin), Vincristin, Predniso(lo)n, HDAC Histondeacetylase, HN2 Chlormethin, IFN Interferon, MTX Methotrexat, PUVA Psoralen plus UVA, RT Radiotherapie
Die Reihenfolgen der gelisteten Modalität reflektiert keine Wertigkeit; sie sind variabel anwendbar
RT: Radiotherapie als Röntgenweichstrahlung oder schnelle Elektronen
*Erythrodermatische Mycosis fungoides
Der primäre Ansatz in fortgeschrittenen Stadien der Mycosis fungoides besteht in einer systemischen Therapie, z. B. mit einer Kombination aus PUVA mit Interferon-alpha (Tab. 6). Für Bexaroten liegen weitere solide Daten für eine Empfehlung vor. Beim Sézary-Syndrom ist die nebenwirkungsarme extrakorporale Photopherese, auch in Kombination mit z. B. Interferon-alpha, wirksam, ggf. auch in Kombination mit PUVA und topischen Kortikosteroiden (Tab. 7). Therapieresistente und fortgeschrittene Erkrankungen können erfolgreich mit dem Fusionstoxin Denileukin diftitox oder den in den USA zugelassenen Histondeacetylase(HDAC)-Inhibitoren Vorinostat und Romidepsin behandelt werden. Weitere neue Substanzen bereichern als wertvolle Optionen dieses Segment der fortgeschrittenen Mycosis fungoides oder des Sézary-Syndroms, zunächst noch als Zweitlinientherapie. Beispiele sind das Antifolat Pralatrexat, der humanisierte CD4-Antikörper Zanolimumab, Proteasominhibitoren (z. B. Bortezomib), der CCR4-Antikörper KW-0761 und Lenalidomid. Eine palliative Chemotherapie der Spätstadien muss immer unter dem Gesichtspunkt der erhöhten Nebenwirkungsrate (v. a. Immunsuppression) bei fehlendem Nachweis einer Lebensverlängerung beurteilt werden. Daher sind generell Monochemotherapien mit z. B. Gemcitabin bzw. (pegyliertem) Doxorubicin den toxischeren Polychemotherapien vorzuziehen. Eine allogene Blutstammzelltransplantation bei aggressiven kutanen T-Zell-Lymphomen nutzt einen „Graft-versus-lymphoma“-Effekt, ist aber aktuell nur geeigneten Patienten mit geringer Komorbidität vorbehalten (Schlaak et al. 2013).
Tab. 7
Therapieempfehlungen beim Sézary Syndrom (Stadler et al. 2012; Klemke 2014)
Therapie der ersten Wahl
Therapie der zweiten Wahl
PUVA
ECP
PUVA + IFN-alpha
ECP + IFN-alpha
PUVA + IFN-alpha + ECP
Bexaroten
Ganzhaut-schnelle Elektronen
Denileukin diftitox
Alemtuzumab i.v. oder s.c. (Anti-CD52)
Vorinostat, Romidepsin (HDAC-Inhibitoren)
Gemcitabin, Fludarabin, Cladribin, liposomales Doxorubicin, niedrigdosiertes Methotrexat
Chlorambucil/Steroid (Winkelmann-Schema)
CHOP-Polychemotherapie
CHOP Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin (Doxorubicin), Vincristin, Predniso(lo)n, ECP extrakorporale Photopherese, HDAC Histondeacetylase, IFN Interferon, PUVA Psoralen plus UVA
Optionen für die eher indolenten CD30-positven primären kutanen Lymphome sind in Tab. 8 aufgeführt (Kempf et al. 2011). Bei den systemischen CD30-positiven Lymphomen, wie dem anaplastischen großzelligen Lymphom und dem Hodgkin-Lymphom, steht zudem das sehr effektive CD30-Antikörper-Toxin-Konjugat Brentuximab Vedotin zur Verfügung, das auch bei PCALCL und lymphomatoider Papulose einsetzbar wäre.
Tab. 8
Empfehlungen zu Therapieoptionen bei CD30-positiven primären kutanen Lymphomen (Kempf et al. 2011)
Ausdehnung
Therapie der ersten Wahl
Therapie der zweiten Wahl
Solitäre oder lokalisierte Läsionen
PCALCL: Exzision ± Radiotherapie
LyP: Beobachtung
 
Multifokale Läsionen rezidivierend, evtl. mit Spontanremission
LyP: Beobachtung
Methotrexat (bis 20 mg/Woche) PUVA
IFN-alpha und/oder Bexaroten
Gemcitabin
IFN Interferon, LyP lymphomatoide Papulose, PCALCL primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom, PUVA Psoralen plus UVA
Kutane B-Zell-Lymphome ohne weitere Manifestation sind prognostisch als günstiger einzuschätzen als die nodalen B-Zell-Lymphome. Tab. 9 und 10 listen empfohlene Optionen (Senff et al. 2008). Die Krankheitsspezifischen 5-Jahres-Überlebensraten der Subtypen primär kutanes follikuläres Lymphom (PCFCL) und primär kutanes Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (PCMZL) liegen bei über 95 %. Daher ist eine lokale Therapie bei solitären oder wenigen Hautläsionen in Form einer chirurgischen Exzision oder Bestrahlung (Röntgenweichstrahltherapie 6–10× 2 Gy, 30–50 kV, 2×/Woche, schnelle Elektronen 40 Gy) ausreichend. Einzelne Fälle können mit Interferon-alpha in eine komplette Remission gebracht werden; zunehmend etabliert sich aber „systemisches“ Rituximab in Patienten mit ausgedehnter Hautinfiltration. Eine Polychemotherapie ist nur bei extrakutaner Manifestation indiziert. Hingegen können die ca. 50 % 5-Jahres-Überlebensraten des primär kutanen diffus-großzelligen B-Zell-Lymphoms vom „leg type“ (PCLBCL-LT) nur mittels Rituximab- und Anthrazyklin-haltiger Chemotherapie verbessert werden.
Tab. 9
Therapieempfehlung bei niedrigmalignen kutanen B-Zell-Lymphomen (primär kutanes follikuläres Lymphom und primär kutanes Marginalzonen-B-Zell-Lymphom) (Senff et al. 2008)
Ausdehnung
Therapie der ersten Wahl
Therapie der zweiten Wahl
Solitäre Läsionen
Totalexzision ± Radiotherapie
Antibiotika (bei Borrelienassoziation)
Intraläsional Rituximab
Intraläsional IFN-alpha
Intraläsional Steroid
Multiple Läsionen
Antibiotika (bei Borrelienassoziation)
Radiotherapie
Intraläsional IFN-alpha
Intraläsional Rituximab
Intravenös Rituximab ± Bendamustin
Doxorubicin oder Gemcitabin, ggf. in Kombination mit Rituximab
Tab. 10
Empfehlungen zur Therapie des großzelligen kutanen B-Zell-Lymphoms (Senff et al. 2008)
Ausdehnung
Therapie der ersten Wahl
Therapie der zweiten Wahl
Isolierte oder gruppierte Herde
Exzision
± Radiotherapie oder
± Polychemotherapie mit Rituximab (z. B. R-CHOP)
 
Multiple Herde
R-CHOP
Anthrazykline
Liposomales Doxorubicin
Gemcitabin
Ggf. in Kombination mit Rituximab
R-CHOP Rituximab, Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin (Doxorubicin), Vincristin, Predniso(lo)n
Beim „leg-type“ (PCLBCL-LT) empfiehlt sich eine bereits initiale Behandlung mit R-CHOP
Die Studienlage für die meisten seltenen primären kutanen Lymphome erlaubt keine evidenzbasierten Therapieempfehlungen. Für die SPTCL ohne Hämophagozytose wird eine Prednisolonmonotherapie, evtl. auch in Kombination mit Methotrexat, empfohlen. Für die sehr aggressive CD4/CD56-positive hämatodermische Neoplasie erscheint lediglich eine primär nach dosisintensiver Polychemotherapieinduktion durchgeführte Blutstammzelltransplantation aussichtsreich (Assaf et al. 2007b; Herling und Jones 2007). Ein ebenso aggressives Herangehen kann für die kutanen γ/δ-T-Zell-Lymphome mit Hämophagozytosesyndrom empfohlen werden. Das extranodale NK/T-Zell-Lymphom (nasaler Typ) sollte im frühen und im fortgeschrittenen Stadium einer kombinierten Radiochemotherapie (simultan oder sukzessiv) mit mindestens 50 Gy kumulativer lokaler Dosis zugeführt werden. Beim sequenziellen Verfahren ist die Chemotherapie der Strahlentherapie vorzuschalten, da dies die Toleranz der Bestrahlung verbessert. Die Ergebnisse Anthrazyklin-haltiger Protokolle sind enttäuschend. Als Standard bei der Chemotherapiekomponente können inzwischen unterschiedlich intensive Kombinationen von L-Asparaginase angesehen werden.
Erhaltungstherapie und Nachsorge
Leitlinienempfehlungen zur Erhaltungstherapie bei primären kutanen Lymphomen können nicht gegeben werden, da klinische Studiendaten dazu nicht vorliegen. Bei fortgeschrittener Erkrankung oder bei aggressiven Subtypen sollte bei Erreichen einer kompletten Remission oder eines niedrigeren Ausbreitungsstadiums auf die nicht zytotoxischen Therapieoptionen zurückgegriffen werden. Die Intervalle der primären Beobachtung oder Nachsorge orientieren sich im Kontext des generellen Ansatzes (palliativ vs. kurativ) an der zugrunde liegenden Entität, der Symptomatologie, dem (erreichten) Stadium und der Intensität des (stattgehabten) Therapieschemas. Für frühe Stadien (IA, IB) werden Nachsorgeintervalle von sechs bis zwölf Monaten empfohlen; in fortgeschrittenen Stadien (III–IV) eher alle drei bis sechs Monate oder kurzfristiger.

Verlauf und Prognose

Es können grob drei prognostische Subgruppen von primären kutanen Lymphomen unterschieden werden: gut (mittleres Überleben >5 Jahre), mäßig (mittleres Überleben 2–5 Jahre) und schlecht (mittleres Überleben <2 Jahre). Dabei können aber auch Transformationen zytomorphologischer Charakteristika und klinisch-prognostischer Eigenschaften einer Entität hin zu einem aggressiveren Phänotyp beobachtet werden.
Mit einer guten Prognose assoziiert sind:
  • Mycosis fungoides (MF) inkl. ihre speziellen Unterformen pagetoide Retikulose und „granulomatous slack skin“
  • Primär kutanes klein-/mittelgroßzelliges pleomorphes T-Zell-Lymphom (provisorisch)
  • Primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom (PCALCL)
  • Lymphomatoide Papulose (LyP)
  • Subkutanes Pannikulitis-artiges T-Zell-Lymphom (SPTCL, nur α/β-Typ)
  • Primär kutanes follikuläres Lymphom (PCFCL)
  • Primär kutanes Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (PCMZL)
Prognostisch als moderat einzustufen sind:
  • Follikulotrope Mycosis fungoides
  • Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom (HTLV-positiv)
  • Primär kutanes diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom, „leg type“ (PCLBCL-LT)
  • Primär kutanes diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom, andere Typen
Eine schlechte Prognose weisen auf:
  • Extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ
  • Primär kutanes aggressives epidermotropes CD8-positives T-Zell-Lymphom (provisorisch)
  • Kutanes γ/δ-T-Zell-Lymphom (provisorisch), inkl. frühere γ/δ-SPTCL mit Hämophagozytose
  • Primär kutanes intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom
  • CD4/CD56-positive hämatodermische Neoplasie (plasmazytoide dendritische Zellneoplasie)
Literatur
Assaf C, Gellrich S, Steinhoff M, Nashan D, Weisse F, Dippel E et al (2007a) Cutaneous lymphomas in Germany: an analysis of the Central Cutaneous Lymphoma Registry of the German Society of Dermatology (DDG). J Dtsch Dermatol Ges 5:662–668PubMedCrossRef
Assaf C, Gellrich S, Whittaker S, Robson A, Cerroni L, Massone C et al (2007b) CD56-positive haematological neoplasms of the skin: a multicentre study of the Cutaneous Lymphoma Project Group of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer. J Clin Pathol 60:981–989PubMedCentralPubMedCrossRef
Herling M, Jones D (2007) CD4 + CD56+ hematodermic tumor: the features of an evolving entity and its relationship to dendritic cells. Am J Clin Pathol 127(5):687–700PubMedCrossRef
Herling M, Khoury JD, Washington LT, Duvic M, Keating MJ, Jones D (2004) A systematic approach to diagnosis of mature T-cell leukemias reveals heterogeneity among WHO categories. Blood 104(2):328–335PubMedCrossRef
Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH, Cozzio A, Ortiz-Romero PL, Bagot M et al (2011) EORTC, ISCL, and USCLC consensus recommendations for the treatment of primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma. Blood 118:4024–4035PubMedCentralPubMedCrossRef
Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N, Whittaker S, Olsen EA, Ranki A et al (2007) TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sézary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 110:479–484PubMedCrossRef
Klemke CD (2014) Cutaneous lymphomas. J Dtsch Dermatol Ges 12(1):7–30PubMed
Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, Willemze R, Kim Y, Knobler R et al (2007) Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 110:1713–1722PubMedCrossRef
Schlaak M, Pickenhain J, Theurich S, Skoetz N, von Bergwelt-Baildon M, Kurschat P (2013) Allogeneic stem cell transplantation versus conventional therapy for advanced primary cutaneous T-cell lymphoma. Cochrane Database Syst Rev 8:CD008908. doi:10.1002/14651858.CD008908.pub3, PMID: 23986525 [PubMed – in process]PubMed
Senff NJ, Noordijk EM, Kim YH, Bagot M, Berti E, Cerroni L et al (2008) European Organization for Research and Treatment of Cancer; International Society for Cutaneous Lymphoma. Blood 112:1600–1609PubMedCrossRef
Stadler R. et al (2012) Leitlinie G7 „Kutane Lymphome“, S 170–177 http://​www.​krebsgesellschaf​t.​de/​download/​ll_​g_​07.​pdf. Zugegriffen in 2012
Swerdlow S, Campo E, Harris N, Jaffe E, Pileri S, Stein H, Thiele J, Vardiman J (2008) WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4. Aufl. IARC Press, Lyon
Tsukasaki K, Imaizumi Y, Tokura Y, Ohshima K, Kawai K, Utsunomiya A, Amano M, Watanabe T, Nakamura S, Iwatsuki K, Kamihira S, Yamaguchi K, Shimoyama M (2014) Meeting report on the possible proposal of an extranodal primary cutaneous variant in the lymphoma type of adult T-cell leukemia-lymphoma. J Dermatol 41(1):26–28. doi:10.1111/1346-8138.12374PubMedCrossRef
Warner K, Weit N, Crispatzu G, Admirand J, Jones D, Herling M (2013) T-cell receptor signaling in peripheral T-cell lymphoma – a review of patterns of alterations in a central growth regulatory pathway. Curr Hematol Malig Rep 8(3):163–172PubMedCrossRef
Willemze R, Jaffe ES, Burg G, Cerroni L, Berti E, Swerdlow SH et al (2005) WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 105:3768–3785PubMedCrossRef