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Publiziert am: 05.01.2015

Primär maligne Lebertumoren

Verfasst von: Sebastian Schmidt und Arndt Vogel

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die größte Gruppe der primären malignen Leberkarzinome. Meist entsteht das HCC auf dem Boden einer Leberzirrhose. Weitere Risikofaktoren sind Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Virusinfektion, Alkoholkonsum, metabolisches Syndrom und die Kontamination von Nahrungsmitteln mit Aflatoxin B1. Die Klinik ist bei einem HCC unspezifisch und wird meist durch die zugrunde liegende Lebererkrankung dominiert. Risikopatienten sollte eine regelmäßige Früherkennungsuntersuchung angeboten werden. Bei der Diagnose spielen bildgebende Verfahren und die Biopsie die wichtigsten Rollen. Die Therapie des HCC orientiert sich im Wesentlichen an der Klassifikation nach BCLC und besteht aus kurativen (z. B. Resektion, Transplantation, Radiofrequenzablation, perkutane Ethanolinjektion) und nicht kurativen Verfahren (z. B. transarterielle Chemoembolisation, Sorafenib-Gabe). Das fibrolamelläre HCC stellt eine Variante des HCC mit anderen klinischen und pathologischen Markern dar.

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Definition
Pathophysiologie
Epidemiologie
Klinik
Diagnostik
Differenzialdiagnostik
Therapie
Verlauf und Prognose
Besondere Aspekte

Definition

Bei den primär malignen Leberkarzinomen unterscheidet man zwischen dem hepatozellulären Karzinom (HCC), das in 80–90 % aller malignen Primärtumoren der Leber auftritt, von dem selteneren Cholangiokarzinom (CC), das ungefähr 10 % der malignen Lebertumoren ausmacht. Seltene epitheliale Tumoren (wie das biliäre Zystadenokarzinom), mesenchymale Tumoren (wie das Hämangiosarkom oder Fibrosarkom) sowie kombinierte Tumoren (Mischtumoren von hepatozellulärem und Cholangiokarzinom) oder Hepatoblastome werden aufgrund der Seltenheit von <1 % nicht weiter aufgeführt.

Pathophysiologie

In über 70 % der Fälle entsteht das HCC auf dem Boden einer Leberzirrhose und in über 90 % der Fälle lässt sich ein Risikofaktor finden. Die häufigsten Risikofaktoren für die Entstehung einer Leberzirrhose sind die Virushepatitis B und C sowie der Alkoholabusus (Greten et al. 2005). Es bestehen je nach Ätiologie unterschiedliche Risiken an einem HCC erkranken (Tab. 1). Ein besonders hohes Risiko besteht für Patienten mit einer zugrunde liegenden Virushepatitis; Koinfektionen oder ein zusätzlicher Alkoholkonsum erhöhen das Risiko zusätzlich.

Tab. 1

Verteilung der Risikofaktoren nach geographischen Regionen nach den Leitlinien der European Association for the Study of the Liver (EASL) (EASL EORTC clinical practice 2012).

Region	M/F	Risikofaktoren (%)
		HCV	HBV	Alkohol	Andere
Europa	6,7/2,3	60–70	10–15	20	10
Nordamerika	4,1/2,3	50–60	20	20	10 (NASH)
Asien und Afrika		20	70	10	10 (Aflatoxin)
Asien	21,6/8,2
China	23/9,6
Japan	20,6/7,8	70	10–20	10	10
Afrika	1,6/5,3
Weltweit	16/6	31	54	15

HBV Hepatitis-B-Virus, HCV Hepatitis-C-Virus, NASH nichtalkoholische Steatohepatitis

Das jährliche Risiko, an einem HCC zu erkranken, liegt bei Patienten mit einer Leberzirrhose bei 1–6 % pro Jahr. Für die Entstehung eines HCC ist die Leberzirrhose jedoch keine Voraussetzung wie das Beispiel der Hepatitis-B-Virusinfektion und der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) zeigt. Verschiedene Signalwege wurden identifiziert, die für die Tumorentstehung in der Leber von besonderer Bedeutung sind und damit Zielstrukturen molekularer Therapien darstellen. Als wichtige onkogene Rezeptoren und Signalwege wurden VEGF, Phosphatidylinositol-3-Kinase/AKT/mTOR, c-MYC, Wnt/β-Catenin, c-Met und Hedgehog identifiziert.

Hepatitis-B-Virusinfektion

Weltweit sind etwas mehr als 50 % der Fälle auf eine Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) zurückzuführen, insbesondere in den endemischen Gebieten Südostasiens. Wichtigster Risikofaktor ist die Höhe der HBV-DNA im Serum, wobei HCC vermehrt ab einem HBV-DNA-Wert von mehr als 2000 I.E./ml entstehen. Weitere HCC-Risikofaktoren bei HBsAg-positiven Patienten sind erhöhte Transaminasen, ein positiver HBeAg-Titer, Infektionen mit dem HBV-Genotyp C, männliches Geschlecht, Alter >40 Jahre sowie eine positive HCC-Familienanamnese (Chen et al. 2006). Bemerkenswert ist darüber hinaus, dass das HCC auch in nicht zirrhotischen Lebern entstehen kann.

Hepatitis-C-Virusinfektion

Das HCC-Risiko ist bei Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus-(HCV-)Infektion deutlich erhöht. So können weltweit etwa 25 % der HCC-Fälle auf die Hepatitis C zurückgeführt werden, insbesondere hängt auch der Anstieg der HCC-Neuerkrankungen in den westlichen Industrienationen unmittelbar mit der HCV-Prävalenz zusammen (Perz et al. 2006). Bei Patienten mit einer Leberzirrhose im Stadium Child A liegt die jährliche Inzidenz bei knapp 4 % und ist eine der Haupttodesursachen. Zusätzliche Risikofaktoren sind der Genotyp 1b, Alkohol, Alter >65 Jahre und die Koinfektion mit Hepatitis-B-Virus (Lok et al. 2009). Auch nicht zirrhotische Patienten mit fortgeschrittener Fibrose haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines HCC (Lok et al. 2009).

Alkohol

Die direkte kanzerogene Wirkung von Alkohol ist umstritten, jedoch stellt der Alkoholkonsum einen entscheidenden Faktor für die Entstehung der Leberzirrhose und damit auch für die Entstehung eines HCC dar (ca. 10 % aller Fälle). Insbesondere Patienten mit einer Hepatitis-C- und einer Hepatitis-B-Virusinfektion haben bei einem moderaten Alkoholkonsum ein signifikant erhöhtes HCC-Risiko (Hassan et al. 2002).

Metabolisches Syndrom

Übergewicht und Diabetes mellitus mit der Ausbildung einer NASH wurden in den letzten Jahren als wichtiger Risikofaktor für ein HCC identifiziert. Bei Vorliegen einer NASH-Zirrhose liegt die jährliche HCC-Inzidenz bei 2,6 % (Ascha et al. 2010). Auch ohne Zirrhose kann sich auf dem Boden einer nichtalkoholischen Fettleber (NAFLD) oder NASH ein HCC entwickeln (Baffy et al. 2012).

Weitere Risikofaktoren

Ein weiterer Risikofaktor, der allerdings primär in asiatischen Ländern eine Rolle spielt, ist die Kontamination von Nahrungsmitteln mit Aflatoxin B1 aus Schimmelpilzen. Weitere seltene Risikofaktoren sind zudem genetische Erkrankungen wie die Hämochromatose und die hereditäre Tyrosinämie. Bei einer Autoimmunhepatitis oder primär biliären Zirrhose (PBC) ist das Risiko für die HCC-Entstehung im Frühstadium der Erkrankung nicht erhöht, erst mit der Entstehung der Zirrhose steigt das Risiko auch bei diesen Patienten an.

Epidemiologie

Das HCC ist weltweit die sechsthäufigste Tumorerkrankung und die dritthäufigste tumorbedingte Todesursache [1]. In Deutschland erkranken jährlich ca. 6 Männer und 2 Frauen pro 100.000 Einwohner an einem HCC, damit liegt Deutschland auf Platz 111 von 184 Ländern. Darüber hinaus zeigen sich in der Inzidenz Unterschiede zwischen verschiedenen geographischen Regionen, Altersgruppen, ethnischen Gruppen und den Geschlechtern.

Regionale Unterschiede

Ca. 85 % aller HCC finden sich in Südostasien und südlich der Sahara, den Gebieten mit hoher HBV-und HCV-Inzidenz. In Europa zeigt sich ein Nord-Süd-Gefälle in der 3-Jahres-Prävalenz mit einer höheren Prävalenz in Spanien und Italien.

Alter

In Europa erkrankten die meisten Patienten zwischen dem 60. und 65. Lebensjahr, in Ländern mit hoher HBV- und HCV-Durchseuchung tritt HCC früher auf, im Schnitt zwischen dem 55. und 59. Lebensjahr. In Niedrigrisikogebieten, wie zum Beispiel in Japan, liegt der Altersgipfel bei Neuerkrankungen zwischen dem 70. und 79. Lebensjahr (Tanaka et al. 2008).

Geschlecht

Männer sind insgesamt zwei- bis viermal häufiger als Frauen betroffen. Ursächlich hierfür scheint eine höhere Exposition mit den klassischen Risikofaktoren zu sein (Alkohol, Nikotin, HBV-/HCV-Infektionen, Östrogen-/Testosteron-Level, Übergewicht).

Zukünftige Perspektive

In den letzten Jahren kam es bedingt durch die Verbreitung der chronischen Hepatitis C in den 1970er- und 1980er-Jahren in Europa und den USA zu einem deutlichen Anstieg der HCC-Inzidenz, sodass der Gipfel der HCC-Inzidenz für das 2020 vorausgesagt wird. Insgesamt nimmt die HCC-Inzidenz weltweit weiterhin zu. In einigen Hochrisikogebieten im ostasiatischen Raum konnte durch wirksame HBV-Vakzinierungsprogramme jedoch ein Rückgang der Inzidenz beobachtet werden (Chang 2009). In Deutschland ist die HCC-bedingte Mortalität in den letzten 2 Jahrzehnten gestiegen (Bosetti et al. 2008).

Klinik

Die Klinik ist bei einem HCC unspezifisch und wird meist durch die zugrunde liegende Lebererkrankung dominiert. Bei Auftreten von klinischen Symptomen liegt meist schon ein fortgeschrittenes Stadium vor. Gelegentlich tritt eine Tumorruptur mit abdominellen Schmerzen als erstes Symptom auf. Zu den weiteren unspezifischen Symptomen zählen neben den Oberbauchbeschwerden, das Völlegefühl, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Inappetenz, Fieber, Übelkeit oder ein Ikterus.

Diagnostik

Früherkennung

Patienten mit einer Leberzirrhose, einer chronischen Hepatitis B oder einer Fettleberhepatitis sollte eine Früherkennungsuntersuchung angeboten werden, da das HCC im Frühstadium kurativ zu behandeln ist. Die HCC-bedingte Mortalität lässt sich durch solch eine qualitätsgesicherte Früherkennung um bis zu 40 % senken (Zhang et al. 2004). Gemäß den aktuellen Leitlinien der European Association for the Study of the Liver (EASL), der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) und der deutschen S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms soll bei Patienten mit einem erhöhten HCC-Risiko alle 6 Monate eine Sonographie der Leber durchgeführt werden, die durch eine zusätzliche AFP-Bestimmung erweitert werden kann.

Findet sich im Screening bei Risikopatienten eine HCC-verdächtige Raumforderung, dann sind weitere diagnostische Schritte indiziert. Hierbei spielen bildgebende Verfahren und die Biopsie die wichtigsten Rollen. Eine Bestimmung des Tumormarkers AFP sollte aufgrund der geringen Spezifität in der Primärdiagnostik nicht eingesetzt werden, ist aber in der Verlaufskontrolle nach Diagnostik eines HCC weiterhin hilfreich.

Bildgebende Verfahren

Bei einem Hochrisikopatienten ist die arterielle Hypervaskularisation mit raschem Auswaschen des Kontrastmittels und relativer Kontrastumkehr zum umgebenden Leberparenchym ein ausreichend diagnostisches Kriterium (Forner et al. 2008), wobei dieses Kontrastverhalten mit einem 3-phasig kontrastverstärkten Schnittbildverfahren nachgewiesen werden sollte. Alle derzeit verfügbaren Schnittbildverfahren (kontrastmittelverstärkter Ultraschall [KM-US], kontrastmittelverstärkte Computertomographie [KM-CT] oder kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomographie [KM-MRT]) sind grundsätzlich in der Lage, diese Kontrastierungsphasen zu erfassen. Die Spezifität der Bildgebung erreicht mit modernen Verfahren unabhängig des Tumordurchmessers bis zu 100 %, die Sensitivität sinkt mit abnehmendem Durchmesser von 100 % bei HCC ≥2 cm über 30–50 % bei Tumorgrößen zwischen 1–2 cm auf unter 30 % bei Läsionen <1 cm. Demnach reicht eine Bildgebung mit typischer Darstellung zur Diagnose des HCC aus.

Histologische Sicherung

Eine histologische Sicherung sollte bei allen nicht zirrhotischen Lebern sowie in solchen Fällen durchgeführt werden, in denen die Bildgebung nicht eindeutig war. Die Sensitivität der Biopsie ist abhängig von der Größe und der Lage des Tumors sowie von der Expertise des Untersuchers und liegt zwischen 70 und 90 %. Diagnostische Probleme bereitet die Abgrenzung eines gut differenzierten HCC von einem dysplastischen Knoten (Roskams und Kojiro 2010). Der positive prädiktive Wert einer Biospie liegt bei 100 %. Jedoch schließt eine negative Biopsie ein HCC nicht aus, sodass ein weiterer Versuch einer histologischen Sicherung unternommen werden sollte, alternativ kann eine zweite kontrastmittelverstärkte Bildgebung erfolgen. In den Fällen der wiederholt negativen Biopsie und weiterhin in der Bildgebung bestehendem Verdacht sollte eine intensive Überwachung der verdächtigen Läsion durchgeführt werden. In der Praxis hat sich hier ein Intervall von ca. 6–8 Wochen als sinnvoll erwiesen. Die Gefahr einer Stichkanalmetastase liegt zwischen 0–3 %.

Die Diagnose eines HCC kann in vielen Fällen mithilfe der konventionellen Histologie gestellt werden und erfolgt gemäß den Definitionen der internationalen Konsensuskonferenz für hepatozelluläre Neoplasien (2009).

Zur Unterscheidung eines hochdifferenzierten HCC können insbesondere in der Abgrenzung zu nicht malignen Läsionen immunhistochemische Marker wie Glypican 3 (GPC3), Heat-Shock-Protein 70 (HSP70) und Glutaminsynthetase (GS) eingesetzt werden (Chuma et al. 2003; Di Tommaso et al. 2007).

Differenzialdiagnostik

Die wichtigsten Differenzialdiagnosen des HCC in der Zirrhoseleber sind v. a. Regeneratknoten, low-grade und high-grade Dysplasien, Hämangiome, das Hämangioendotheliom, Adenome, artioportale Shunts sowie das intrahepatische Cholangiokarzinom.

Therapie

Die Therapie des HCC orientiert sich im Wesentlichen an der Klassifikation nach BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer Group) (Tab. 2), in der sowohl das Ausmaß des Tumors, der Grad der Zirrhose (Child-Stadium) als auch der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt werden. Kurative Therapieoptionen stehen Patienten im BCLC-A-Stadium zur Verfügung, hierzu zählen die chirurgischen Therapieverfahren der Resektion und Transplantation sowie die lokal ablativen Therapieverfahren.

Tab. 2

Klassifikation nach BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer Group) (Greten und Manns 2008).

BCLC-Stadium	Allgemeinzustand	Tumor	Leberfunktion
A 1	ECOG 0	1 Herd <5 cm	Keine portale Hypertension normales Bilirubin
A 2	ECOG 0	1 Herd <5 cm	Portale Hypertension normales Bilirubin
A 3	ECOG 0	1 Herd <5 cm	Portale Hypertension Bilirubin erhöht
A 4	ECOG 0	≤3 Herde <3 cm	Child Pugh A oder B
B	ECOG 0	Groß multilokulär	Child Pugh A oder B
C	ECOG 1-2	Gefäßinvasion oder Metastasen	Child Pugh A oder B
D	ECOG 3-4	Egal	Child Pugh C

Kurative Verfahren

Resektion in der nicht zirrhotischen Leber

Patienten mit einer guten Leberfunktion und ohne Leberzirrhose sollten einer chirurgischen Resektion zugeführt werden, die von einem in der hepatobilären Chirurgie erfahrenen Chirurgen beurteilt werden soll. Hierbei spielt weniger die Größe des Tumors als vielmehr seine Lage zu den Lebergefäßen die entscheidende Rolle.

Resektion in der zirrhotischen Leber

Patienten mit einer Leberzirrhose im Stadium Child A können bei sorgfältiger Patientenevaluation (BCLC-Stadium A) ebenfalls reseziert werden. Das Vorliegen einer portalen Hypertension stellt dabei eine relative Kontraindikation dar, da sie das operative Risiko erhöht, sodass hier eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung durch den erfahrenen Chirurgen erfolgen muss. Die besten Ergebnisse werden nach Resektion von kleinen und solitären Herden erzielt.

Transplantation

Vorteil der Transplantation ist v. a. die Beseitigung der Leberzirrhose als Präkanzerose, sodass diese als optimale onkologische Therapie bei Patienten im BCLC-Stadium A–C angesehen werden kann. Ein Nachteil stellt jedoch auch hier die Rezidivrate dar, sodass nur Patienten innerhalb der sog. Milan-Kriterien (maximal ein Tumor mit einem maximalen Durchmesser von 5 cm oder bis zu drei Tumorherde mit einem maximalen Durchmesser von 3 cm) ohne extrahepatische Metastasen und ohne Pfortaderinfiltration transplantiert werden. Die Patienten werden im Eurotransplantbereich nach einer standardisierten Sonderregelung (SE) gelistet, womit die Patienten auf der Warteliste nach vorne rücken.

Lokal ablative Verfahren

Neben den chirurgischen Therapieverfahren stehen lokal ablative Therapien als kurative Verfahren bei Patienten mit einem HCC zur Verfügung. Hierzu zählen die Radiofrequenzablation (RFA) und perkutane Ethanolinjektion (PEI). Neuere Studien zeigen, dass die RFA ähnlich gute Erfolge wie die Resektion erzielen kann und dass die RFA der PEI überlegen ist. Am besten geeignet für die RFA sind Tumoren bis zu einer Größe von ca. 5 cm, da mit steigender Größe die intratumoral erreichte Temperatur und damit der Therapieerfolg absinkt. Die Rezidivrate der RFA ist im Vergleich zur PEI geringer. Die RFA hat die PEI weitgehend abgelöst, sie bleibt jedoch bei technisch nicht durchführbarer RFA eine Alternative. Neuere Methoden wie die Mikrowellenablation erreichen ähnliche Erfolge wie die RFA.

Im folgenden Abschnitt werden Verfahren zum Downstaging, zur Tumorkontrolle und für das „Bridging“ bis zur Lebertransplantation erwähnt.

Nicht kurative Verfahren

Transarterielle Chemoembolisation

Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) ist die Therapie der Wahl bei ausgewählten Patienten im BCLC-Stadium B („intermediäres Stadium“). Da die Komplikationsrate mit zunehmender Verschlechterung der Leberfunktion steigt, sollten die Patienten in einer interdisziplinären Tumorkonferenz mit Beteiligung von Gastroenterologen, Radiologen, Chirurgen und Pathologen vorgestellt werden. Bei dem Verfahren erfolgt eine Applikation eines Lipiodol-Chemotherapie-Gemisches in die Arteria hepatica mit anschließender Embolisation des Gefäßes. Ein Standardverfahren der TACE existiert nicht, da verschiedene Chemotherapeutika wie Cisplatin, Doxorubicin und Mitomycin C Anwendung finden. In Fällen einer eingeschränkten Leberfunktion können ggf. sog. „DC beats“ verwendet werden. Diese embolisieren das Gefäß und setzen langsam Doxorubicin lokal im Tumor frei, ohne dass dabei hohe systemische Werte erreicht werden.

Darüber hinaus werden die TACE und auch lokal ablative Verfahren zur Tumorkontrolle als sog. „Bridging“-Verfahren bei Patienten auf der Lebetransplantationswarteliste angewendet.

Systemtherapie

Patienten im fortgeschrittenen Stadium (BCLC-Stadium C) und ausreichend guter Leberfunktion (Child A, ggf. Child B) kann eine Systemtherapie mit dem oralen Multityrosinkinaseinhibitor Sorafenib (Nexavar) angeboten werden. Die Wirksamkeit von Sorafenib konnte in einer großen internationalen multizentrischen plazebokontrollierten Phase-III-Studie (SHARP) nachgewiesen werden. Bei über 600 Patienten im Stadium Child A zeigte sich in der Verumgruppe ein signifikanter Überlebensvorteil (10,7 Monaten für die mit Sorafenib behandelten Patienten im Vergleich zu 7,9 Monaten für die Plazebogruppe) bei insgesamt guter Verträglichkeit. Die Hauptnebenwirkungen waren dabei Diarrhö, Hand-Fuß-Syndrom und Müdigkeit. Aufgrund der Ergebnisse der SHARP-Studie gilt daher die Therapie mit Sorafenib als Standard bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium (Llovet et al. 2008).

Verlauf und Prognose

Die Prognose des HCC ist ohne Therapie schlecht, die meisten Patienten versterben innerhalb von 6 Monaten. Bei kurativen Therapieverfahren sind die 5-Jahres-Überlebensraten abhängig von der gewählten Therapie und liegen nach Transplantation bei ca. 70 %, nach Resektion ohne Zirrhose bei ca. 40–60 % und nach Resektion in Zirrhose 30–50 %. Die 5-Jahres-Überlebensraten nach lokoregionärer Therapie (RFA) sind denen der Resektion in Zirrhose vergleichbar.

Besondere Aspekte

Sonderform: fibrolammeläres HCC

Eine Variante des HCC mit anderen klinischen und pathologischen Markern stellt das fibrolamelläre HCC dar, das typischerweise im jungen Patientenalter auftritt (durchschnittliches Erkrankungsalter 25 Jahre). Das fibrolamelläre Karzinom entsteht in nicht zirrhotischer Leber und zeigt keine Assoziation zu den klassischen Risikofaktoren für ein HCC. Eine Verdachtsdiagnose kann oft bereits anhand der Bildgebung aufgrund der typischen Morphologie (bindegewebstypisches Signalverhalten, zentrale Narben) geäußert werden. Die Diagnosesicherung erfolgt mittels Biopsie. Da die Patienten meist eine normale Leberfunktion aufweisen, ist hier die Resektion die Therapie der Wahl.

Literatur

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