Primärer Hyperparathyreoidismus

Die autonome Mehrsekretion von Parathormon (PTH), einhergehend mit einer Hyperkalziämie und Hyperkalziurie, wird als primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT) bezeichnet (Bilezikian et al. 2002).

Die autonome Mehrsekretion von PTH wird in 80 % der Fälle von einem Epithelkörperchenadenom bzw. in 20 % der Fälle von einer alle Epithelkörperchen betreffenden Epithelkörperchenhyperplasie verursacht, wobei selbst pathohistologisch diese Unterschiede nicht immer sicher differenzierbar sind. In allen Fällen bleibt die Hemmung der PTH-Sekretion bei ansteigenden Serumkalziumspiegeln aus. Der pHPT beruht auf einer somatischen Mutation, die zu einer Proliferation von Nebenschilddrüsenzellen, somit zu einem Adenom und zu der ungeregelten Sekretion von PTH führt. Der Kalziumrezeptor der Nebenschilddrüsenzellen ist beim pHPT nicht gestört. Bei den familiären Formen des pHPT kommt es durch Keimbahnmutationen im MEN-1-Gen oder im RET-Protoonkogen zu der Hyperplasie aller vier Drüsen. Eine Mutation im HRPT2-Gen kann das sehr seltene Epithelkörperchenkarzinom verursachen (<0,5 % aller Patienten mit pHPT).

Die unregulierte PTH-Sekretion stimuliert die osteoklastäre Knochenresorption und durch den konsekutiv ebenfalls gesteigerten Knochenanbau wird der Knochenumbau beschleunigt. Der beschleunigte Knochenumbau verursacht einen gesteigerten Einstrom von Kalzium aus dem Knochengewebe in die Zirkulation sowie einen Anstieg der Knochenumbaumarker im Blut (knochenspezifische alkalische Phosphatase, Knochenkollagenabbauprodukte) bzw. im Urin (Pyridinoline). Die renale Kalziumrückresorption aus dem distalen Tubulus wird durch PTH gefördert, was die Serumkalziumspiegel weiter ansteigen lässt. Allerdings überkommen die ansteigenden Serumkalziumspiegel die Kalziumrückresorption, was zu der für den pHPT charakteristischen Hyperkalziurie führt. Die erhöhten PTH Serumspiegel steigern auch die Phosphaturie mit der Folge einer mehr oder minder ausgeprägten Hypophosphatämie. Da PTH auch die renale 1α-Hydroxylase stimuliert, steigen die 1,25(OH)₂-Vitamin-D-Spiegel, was durch eine vermehrte intestinale Kalziumaufnahme die Hyperkalziämie verstärkt.

Der pHPT ist nach dem Diabetes mellitus und den Schilddrüsenerkrankungen die dritthäufigste endokrinologische Erkrankung mit einer Prävalenz von 1:1000 und einer Inzidenz von 25–40 pro 100.000 Personen. Die Inzidenz steigt mit dem Lebensalter über 50 und der pHPT ist bei Frauen etwa 3-mal häufiger als bei Männern. Das Auftreten eines pHPT bei Kindern ist selten und sollte an das Vorliegen einer genetischen Endokrinopathie, z. B. der Multiplen Endokrinen Neoplasie Typ I oder II, denken lassen.

Aufgrund der frühzeitigen Diagnose des pHPT im Rahmen der differenzialdiagnostischen Abklärung einer Hyperkalziämie werden die klinischen Langzeitfolgen des pHPT nur noch selten beobachtet: Nierensteine, Nephrokalzinose, Osteodystrophia fibrosa cystica („Braune Tumore“), Osteoporose mit pathologischen Frakturen.

Eine Abnahme der Knochendichte bis hin zur osteodensitometrischen Osteoporose nach WHO-Definition, eine hyperkalziämiebedingte Polyurie und Polydipsie, Herzrhythmusstörungen, Oberbauchbeschwerden durch eine Pankreatitis oder eine Depression können mit einem pHPT assoziiert sein.

Typische radiologische Veränderungen bei pHPT sind subperiostale Resorption an den radialseitigen Phalangen, eine sog. röntgenologische „Pfeffer- und Salzdarstellung“ des Schädels, Knochenzysten, periapikale Resorptionszonen an den Zahnwurzeln mit Zahnlockerung, Chondrokalzinose der Gelenke und sklerosierende Grund- und Deckplattenveränderungen der Wirbelkörper.

An neurologisch-psychiatrischen Symptomen können Müdigkeit und Abgeschlagenheit bis hin zu depressiven Symptomen mit einem pHPT einhergehen.

Oberbauchbeschwerden können bei einem pHPT im Rahmen eines Ulkusleidens oder einer Pankreatitis auftreten, wobei dann an das Vorliegen einer MEN I gedacht werden sollte.

Die Diagnose des pHPT beruht auf einer eindeutigen laborchemischen Konstellation mit erhöhten oder hochnormalen Serumkalzium- und Parathormonspiegeln; in 30 % der Fälle zusammen mit einer Hyperkalziurie und eher leicht verminderten Serumphosphatspiegeln. Die alkalische Phosphatase kann leicht erhöht sein. Es wird vermutet, dass der normokalziämische pHPT die erste Phase des klinischen Verlaufs eines pHPT darstellt, bevor schließlich auch die Serumkalziumspiegel ansteigen (Cusano et al. 2013). Ein solches normokalziämisches Stadium eines pHPT kann vermutet werden bei Patienten mit leicht erhöhten Parathormonspiegeln ohne einen Hinweis auf eine Niereninsuffizienz oder einen Vitamin-D-Mangel. Patienten mit einem normokalziämischen Hyperparathyreoidismus sollten 1- bis 2-mal im Jahr laborchemisch und jährlich osteodensitometrisch verlaufskontrolliert werden (Cusano et al. 2013).

Weder eine röntgenologische Untersuchung oder sonstige Bildgebung (Sonographie, MRT oder CT) sind für die Diagnosestellung erforderlich. Eine sonographische Lokalisation des Epithelkörperchenadenoms ist allerdings für die Planung der chirurgischen Therapie sehr hilfreich, insbesondere wenn die häufig nicht ganz eindeutige sonographische Lokalisation eines Nebenschilddrüsenadenoms durch eine Nebenschilddrüsenszintigraphie bestätigt wird.

Eine Knochendichtemessung im Rahmen der pHPT-Diagnostik erscheint sinnvoll zur Einschätzung der Therapiebedürftigkeit nach Diagnosestellung eines pHPT. Bemerkenswerterweise kann sich die Knochendichte nach der chirurgischen Beseitigung eines Epithelkörperchenadenoms mit einer in diesen Fällen postoperativ sehr sinnvollen Kalzium- und Vitamin-D-Supplementierung sehr schnell wieder völlig normalisieren. Eine pHPT-verursachte Osteoporose kann osteodensitometrisch daher ausheilen.

Die Messung der 1,25-Dihydroxycholecalciferolspiegel ist in der Regel weder hilfreich noch erforderlich, da diese systemisch allenfalls leicht erhöht sind und auch bei chronisch granulomatösen Erkrankungen (z. B. Sarkoidose) erhöht sein können. Ein 25-OH-Vitamin-D-Mangel kann die Parathormonspiegel zusätzlich steigern, weshalb gerade ein initialer pHPT durch eine Vitamin-D-Substitutionstherapie hinsichtlich der erhöhten Parathormonspiegel über einige Zeit abgemildert werden kann; in jedem Fall ist bei Patienten mit einem pHPT ein Vitamin-D-Mangel zu vermeiden (Silverberg et al. 1999).

Die zweithäufigste Ursache für eine Hyperkalziämie nach dem pHPT ist die Tumorhyperkalziämie, die sich aber schnell durch supprimierte Parathormonspiegel erkennen lässt (Silverberg et al. 2008).

Seltenere Differenzialdiagnosen einer Hyperkalziämie sind eine chronisch granulomatöse Erkrankung, eine Immobilisations- oder hyperthyreosebedingte Hyperkalzämie und seltener Thiazid- oder Vitamin-A-Säuretherapien, wobei jedoch in allen Fällen ebenfalls supprimierte Parathormonspiegel vorliegen.

PTH und das PTH-ähnliche Peptid (PTHrP), das z. B. beim Mammakarzinom erhöht sein kann, werden nicht von den gleichen Bestimmungsmethoden erfasst, so dass hier keine Fehlinterpretation bei der Messung des Serumparathormonspiegels auftreten kann.

Die wichtigste Differenzialdiagnose des pHPT mit einer ähnlichen laborchemischen Konstellation (erhöhte oder hochnormale Serumkalzium- und PTH-Spiegel) ist die familiäre hypokalziurische Hyperkalziämie (FHH) mit einer Prävalenz von ca. 2 % aller Hyperkalziämien (Brown 2005). Individuen mit einer FHH sind asymptomatisch und bedürfen keinerlei Therapie, weshalb diese DD unbedingt erkannt werden muss bei der Abklärung von Patienten mit einer Hyperkalziämie. Osteoporose und Nierensteine treten bei FHH-Patienten genauso häufig auf wie in der Normalbevölkerung, wobei Chondrokalzinosen und vaskuläre Verkalkungen etwas häufiger als in der Normalbevölkerung mit einer FHH vergesellschaftet sein sollen. Die Ursache für die FHH ist eine inaktivierende Mutation des Kalziumrezeptors der Epithelzellen, was eine Sollwertverstellung in Richtung hochnormaler oder leicht erhöhter PTH-Spiegel bedingt. Sehr selten kann eine FHH auch im Rahmen eines autoimmunologischen Krankheitsbildes mit Antikörpern gegen den Kalziumrezeptor auftreten. Richtungsweisend für die Diagnose ist das Verhältnis von Kalzium-Clearance zur Kreatinin-Clearance, das im Falle einer FHH unter 0,01 liegen sollte. Die FHH bedarf in der Regel keinerlei Therapie.

Selten kann eine dem pHPT ähnliche Laborkonstellation auch durch die Einnahme von Thiaziddiuretika, durch Lithium oder durch eine Vitamin-D-Intoxikation verursacht sein. Diese Möglichkeit lässt sich am einfachsten belegen, indem das angeschuldigte Medikament – sofern möglich – abgesetzt wird, woraufhin sich die Laborkonstellation in 2–3 Monaten normalisieren sollte.

Die kausale Therapie des pHPT besteht in der operativen Entfernung des Epithelkörperchenadenoms, wenn eine Symptomatik mit gravierender Hyperkalziämie ≥3,0 mmol/l, Nierensteinen, osteodensitometrischer Osteoporose nach WHO-Definition (mit einem T-Wert ≤ −2,5 Standardabweichungen) oder sogar mit den typischen radiologisch erkennbaren Veränderungen (s. Abschn. 4) besteht (Davies et al. 2002; Udelsman 2002).

Die Therapie einer Hyperkalziämie erfolgt durch Volumenzufuhr, ggf. eine forcierte Diurese mit Furosemid, aber auch Bisphosphonate und zumindest vorübergehend Calcitonin können eine Hyperkalziämie kontrollieren. Bei fortbestehender therapierefraktärer oder exzessiver Hyperkalziämie mit Serumkalziumspiegeln >3,0 mmol/l ist eine Hämodialyse erforderlich. Glukokortikoide haben sich bei der Hyperkalziämie in Folge einer chronisch granulomatösen Erkrankung auch in diagnostischer Hinsicht bewährt. Cinacalcet sollte nur nichtoperablen Ausnahmesituationen, z. B. im Rahmen eines Nebenschilddrüsenkarzinoms, vorbehalten bleiben (s. auch Abschn. 8).

Auch bei dem sog. asymptomatischen pHPT kann eine allerdings relative Indikation zu der operativen Entfernung des adenomatösen Epithelkörperchengewebes bestehen, da dies ein Zustand ist, bei dem die Manifestation eines gravierenden klinischen Endpunktes (z. B. Nephrolithiasis, manifeste Osreoporose, Depression) durch die autonome PTH-Freisetzung durch das Epithelkörperchenadenoms noch nicht klinisch erkennbar ist. In vielen Fällen scheinen Patienten mit dem asymptomatischen pHPT tatsächlich viele Jahre asymptomatisch zu verlaufen (Silverberg et al. 2013), so dass in diesen Fällen 1- bis 2-mal jährliche Kontrolluntersuchungen ausreichen. Argumente für die operative Sanierung eines sog. asymptomatischen pHPT sind eine erhöhte Kalziumausscheidung im 24-h-Urin, Serumkalziumspiegel über 2,9 mmol/l, eine eingeschränkte Nierenfunktion (>30 % reduzierte Kratinin-Clearance im Vergleich zum Altersnomkollektiv), das Vorliegen einer osteodensitometrischen Osteopororse und ein Alter unter 50 Jahren wegen der größeren Progressionswahrscheinlichkeit des Epithelkörperchenadenoms (Silverberg et al. 2002, 2006, 2013).

Bei Patienten mit bereits erfolgten Schilddrüsenoperationen ist die exakte Lokalisation eines Nebenschilddrüsenadenoms häufig sonographisch und auch durch eine Nebenschilddrüsenszintigraphie oder durch ein CT oder ein MRT nicht exakt möglich; in dieser Situation kann dann ein selektiver Halsvenenkatheter (sHVK) sehr hilfreich sein. Beim sHVK werden nach Einführen des Katheters durch eine Leistenvene in die V. cava kranial des Abgangs der V. thyreoidea superior absteigend mehrere Blutproben aus beiden Jugularvenen genommen und auf die Parathormonkonzentrationen hin analysiert. In der Region mit der höchsten Parathormonkonzentration sollte dann das Epithelkörperchenadenom bei der Operation gesucht werden. In jedem Fall ist die Nebenschilddrüsenchirurgie eine Domäne des erfahrenen endokrinen Chirurgen.

Nach einer erfolgreichen Entfernung des Epithelkörperchenadenoms oder des hyperplastischen Nebenschilddrüsengewebes ist der Patient mit einem pHPT geheilt (Silverberg et al. 1999). Postoperativ können wegen des Einstroms von Kalzium in das demineralisierte Knochengewebe Hypokalziämien auftreten, weshalb eine zumindest vorübergehende postoperative Kalzium- und Vitamin-D-Supplementierung in vielen Fällen empfehlenswert ist. In fast allen Fällen wird bei operierten pHPT-Patienten ein deutlicher Anstieg der Knochendichte in den ersten 1–2 Jahren nach einer erfolgreichen Epithelkörperchenadenomentfernung beobachtet.

Patienten mit einem asymptomatischen pHPT sollten 2- bis 3-mal im Jahr laborchemisch (Serumkalzium, PTH, Kreatinin-Clearance) und jährlich osteodensitometrisch verlaufskontrolliert werden. Thiaziddiuretika und Lithium können eine Hyperkalziämie weiter akzentuieren und sollten vermieden werden. Eine kalziumarme Ernährung erscheint nicht sinnvoll, da dies die erhöhten Parathormonspiegel eher weiter steigern könnte.

Inoperable Patienten mit einem eindeutigen pHPT oder mit einem Nebenschilddrüsenkarzinom müssen eine Trinkmenge von 2–3 l kalziumarmen Mineralwassers einhalten, Schleifendiuretika und Bisphosphonate können die Hyperkalziämie zumindest vorübergehend kontrollieren.

Eine nur in wenigen Fällen sinnvolle Kontrolle der Laborkonstellation beim inoperablen pHPT ist durch das Kalzimimetikum Cinacalcet allerdings mit hohen Kosten möglich. Cinacalcet erhöht die Affinität des Kalziumrezeptors der Nebenschilddrüsenzellen für extrazelluläres Kalzium und reduziert so die Parathormonsekretion der Nebenschilddrüsenzellen (Silverberg et al. 2007).

Die Diagnosestellung eines pHPT sollte immer auch an den erforderlichen Ausschluss einer möglicherweise zugrunde liegenden familiären Variante des pHPT denken lassen. Die Nebenschilddrüsenhyperplasie ist der Leittumor bei der MEN-1, tritt aber auch bei der MEN-2 auf mit dem Leittumor eines medullären Schilddrüsenkarzinoms. Die beiden weiteren familiären Varianten des pHPT, nämlich das Hyperparathyreoidismus-Kiefertumor-Syndrom und die FHH, sind selten und bedingt durch ein Nebenschilddrüsenkarzinom bzw. durch eine Mutation im Kalziumrezeptor-Gen bedingt (Raue et al. 2006).