DGIM Innere Medizin
Autoren
Tobias J. Weismüller und Tim O. Lankisch

Primärsklerosierende Cholangitis

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronisch-progredient verlaufende cholestatische Lebererkrankung, die über eine Entzündung der intra- und extrahepatischen Gallenwege zu fibrotischen Strikturen, zu perlschnurartigen Gallengangserweiterungen und bei insgesamt variablem Verlauf häufig zur biliären Zirrhose führt. Auffällig sind die deutliche Assoziation mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und die vorwiegende Manifestation bei jüngeren männlichen Patienten. Das Risiko biliärer als auch kolorektaler Malignome ist deutlich erhöht. Die fehlende Ätiologie unterscheidet die Erkrankung von den sich morphologisch gleichenden sekundär sklerosierenden Cholangitiden. Es bestehen lediglich symptomatische Therapieoptionen (endoskopisch-interventionelle Behandlung der Strikturen, Antibiose bei Cholangiosepsis); der einzige verfügbare kurative Therapieansatz ist die Lebertransplantation.

Definition

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronisch-progredient verlaufende cholestatische Lebererkrankung, die über eine Entzündung der intra- und extrahepatischen Gallenwege zu fibrotischen Strikturen, zu perlschnurartigen Gallengangserweiterungen und bei insgesamt variablem Verlauf häufig zur biliären Zirrhose führt (Karlsen und Boberg 2013). Auffällig sind die deutliche Assoziation mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und die vorwiegende Manifestation bei jüngeren männlichen Patienten. Das Risiko biliärer als auch kolorektaler Malignome ist deutlich erhöht. Die fehlende Ätiologie unterscheidet die Erkrankung von den sich morphologisch gleichenden sekundär sklerosierenden Cholangitiden. Es bestehen lediglich symptomatische Therapieoptionen (endoskopisch-interventionelle Behandlung der Strikturen, Antibiose bei Cholangiosepsis); der einzige verfügbare kurative Therapieansatz ist die Lebertransplantation.

Pathophysiologie

Ätiologie und Pathogenese der PSC sind nach wie vor unklar.
Die Assoziation mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen führte zur Entwicklung der Hypothese eines „aberrant homing“. Danach migrieren im Darm aktivierte Lymphozyten über das Endothel der Lebersinusoide in die Leber und lösen dort eine Entzündung aus. Tierexperimentellen Daten zufolge führt auch eine veränderte Phospholipidzusammensetzung der Galle zu einer sklerosierenden Cholangitis, was eine pathogenetische Rolle von Gallensäurentransportern erwarten ließe.
In jüngerer Zeit wurden mehrere genomweite Assoziationsstudien zur PSC durchgeführt, welche die deutlichsten Assoziationen im HLA-Komplex auf Chromosom 6p21 nachweisen konnten. Hochsignifikante Assoziationen fanden sich aber auch mit Genen außerhalb des HLA-Komplexes, wie z. B. mit dem MST1-Gen, das ein die Makrophagenfunktion inhibierendes Protein kodiert.
Die unterschiedlichen pathogenetischen Modelle und die komplexe genetische Architektur sprechen jedoch möglicherweise dafür, dass das Krankheitsbild PSC nur der gemeinsamen Endstrecke unterschiedlicher Pathomechanismen entspricht. Die resultierende sklerosierende Cholangitis führt dann zur Cholestase und begünstigt rezidivierende aszendierende Cholangitiden. Folge der chronischen Entzündung ist dann je nach Verlauf die biliäre Fibrose, die Zirrhose und in einigen Fällen das Gallengangskarzinom.

Epidemiologie

Die Inzidenz in Nordeuropa und Nordamerika beträgt etwa 0,4–1,3/100.000/Jahr, die Prävalenz liegt zwischen 3,85 und 16,2/100.000. Das Alter der Erstmanifestation reicht von Kindern bis zu älteren Patienten, liegt im Mittel jedoch bei 30–40 Jahren. Vorwiegend (zu etwa zwei Dritteln) sind männliche Patienten betroffen. Bei 62–73 % der PSC-Patienten liegt gleichzeitig eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung (CED), meist eine Colitis ulcerosa, vor; umgekehrt erkranken 3–4 % der Patienten mit CED auch an einer PSC. Die Darmerkrankung kann dabei der PSC vorausgehen, wird teilweise aber auch erst Jahre nach Manifestation der PSC diagnostiziert.

Klinik

Ein großer Teil (30–50 %) der Patienten ist bei Erstdiagnose komplett asymptomatisch und fällt nur zufällig durch erhöhte Leberenzyme auf, die aus anderen Gründen bestimmt wurden.
Symptomatische Patienten stellen sich anfangs mit unspezifischen Beschwerden wie rechtsseitigen Oberbauchschmerzen, Gewichtsverlust und Fatigue vor; erst in fortgeschritteneren Krankheitsstadien kommt es zu Ikterus und Pruritus sowie zu Schüttelfrost und Fieber im Rahmen aszendierender Cholangitiden.
In der körperlichen Untersuchung findet sich bereits bei Erstdiagnose bei der Hälfte der Patienten eine Hepatomegalie und bei etwa jedem Dritten eine Splenomegalie. Hingegen sind Aszites oder Ösophagusvarizen als Zeichen der fortgeschrittenen Zirrhose bei Erstdiagnose selten (<5 %).

Diagnostik

Die Diagnose PSC kann laut den Praxisrichtlinien der europäischen Lebergesellschaft EASL (Beuers 2009) gestellt werden wenn:
  • ein cholestatisches Laborprofil vorliegt (insbesondere Erhöhung der alkalischen Phosphatase, AP)
  • typische Gallengangsveränderungen (multifokale Strikturen und segmentale Gallengangsdilatationen) im Cholangiogramm nachweisbar sind
  • andere cholestatische Lebererkrankungen und sekundäre Ursachen einer sklerosierenden Cholangitis ausgeschlossen sind

Laboruntersuchungen

Eine um das 3- bis 10fach erhöhte alkalische Phosphatase (AP) findet sich bei mehr als 90 % der Patienten mit PSC; die Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT) ist bei über 80 % 2- bis 3fach erhöht. Eine Hyperbilirubinämie hingegen ist nur bei etwa 40 % der Patienten nachweisbar. Erst in fortgeschritteneren Erkrankungsstadien kommt es zur biliären Zirrhose und damit zur Erniedrigung von Albumin, Cholinesterase und Gerinnungsparametern als Ausdruck der Lebersynthesestörung.
Die Serumimmunglobuline G und M sind ebenso wie verschiedene Autoantikörper (v. a. ANA 7–77 %), Antikardiolipinantikörper (4–66 %), SMA (13–20 %) häufig unspezifisch erhöht. So genannte „atypische“ perinukleäre antineutrophile cytoplasmatische Antikörper (pANCA) sind bei 60–93 % der Patienten mit PSC nachweisbar, haben aber keine prognostische Aussagekraft und finden sich auch bei Patienten mit anderen autoimmunen Lebererkrankungen oder mit Colitis ulcerosa. Die Bestimmung von Autoantikörpern spielt daher in der Primärdiagnostik der PSC keine Rolle und dient lediglich zur Abgrenzung gegenüber anderen Autoimmunerkrankungen, v. a. der primär biliären Zirrhose und der Autoimmunhepatitis.

Bildgebung

Zentraler Bestandteil der Primärdiagnostik als auch von Verlaufsuntersuchungen ist ein die extra- und intrahepatischen Gallenwege detailliert darstellendes Cholangiogramm. Dieses zeigt die charakteristischen Wandunregelmäßigkeiten der Gallenwege, multiple Stenosen und konsekutive Gangerweiterungen, die als typische perlschnurartige Veränderungen, teils auch mit lakunären Erweiterungen imponieren können. Bei Verlust der peripheren, intrahepatischen Gallenwege stellen sich in Spätstadien der Erkrankung nur noch die zentralen Gallenwege dar (Abb. 1).
Die endoskopisch retrograde Cholangiographie (ERC) stellt immer noch den Goldstandard dar und ermöglicht zudem therapeutische Maßnahmen (z. B. Ballondilatation oder Stenting dominanter Stenosen) und invasive Diagnostik (Biopsieentnahme, Cholangioskopie). Demgegenüber steht jedoch das hohe Risiko einer iatrogenen Pankreatitis oder Cholangitis (ca. 5 %) sowie das Risiko einer Blutung oder Perforation (etwa 1 %).
Die rein diagnostische ERC ist daher mittlerweile durch das risikoärmere Verfahren der Magnetresonanzcholangiographie (MRC), das eine annähernd gleiche Sensitivität und Spezifität bietet, abgelöst worden. Zusätzliche Vorteile der MRC sind die Parenchymdarstellung und die Darstellung von, bei fehlendem Kontrastmittelübertritt mit der ERC nicht visualisierbaren Gallengängen, die proximal kompletter Stenosen liegen. Berücksichtigt werden müssen bei der MRC-Befundung jedoch typische Artefakte durch kreuzende große Gefäße und eine tendenzielle Überschätzung des Ausmaßes von Stenosen durch die geringere räumliche Auflösung.
Die Ultraschalluntersuchung des Abdomens als kostengünstiges und weitläufig verfügbares Bildgebungsverfahren kommt in der Primärdiagnostik häufig zum Einsatz, zeigt in Frühstadien allerdings meist einen Normalbefund. Bei fortgeschrittener Erkrankung werden Gallengangswandverdickungen, zystisch erweiterte Gangsegmente und perihiläre Lymphknotenvergrößerungen gesehen. Die Abdomensonographie stellt außerdem über den Nachweis einer Choledocholithiasis oder einer obstruktiven Cholestase eine wichtige Entscheidungshilfe vor weiteren therapeutischen Maßnahmen dar.

Histologie

Ein unauffälliges histologisches Bild einer in der üblichen Technik ungezielt entnommenen Leberbiopsie kann eine PSC nicht ausschließen, da die PSC zonal unterschiedlich ausgeprägt ist. Bei etwa zwei Dritteln der PSC-Patienten zeigen sich in der Histologie unspezifische Befunde wie ein portales Lymphozyteninfiltrat und eine portale Fibrose und bei 9–33 % auch bereits eine Zirrhose. Eine obliterierende „zwiebelschalenartige“ periduktale Fibrose, die zur Cholestase und zur Duktopenie führt, ist für die PSC zwar spezifischer, jedoch nicht bei allen Patienten nachweisbar. Je nachdem, ob die Befunde auf das Portalfeld beschränkt sind (I), bereits das Läppchenparenchym mit betreffen (II), Brückenfibrosen (III) oder eine biliäre Zirrhose (IV) vorliegen, können histologisch vier Schweregrade unterschieden werden; allerdings muss die Validität eines histologischen Staging bei einer zonal sehr inhomogen ausgeprägten Erkrankung in Frage gestellt werden. Hingegen spielt die Histologie eine wichtige Rolle zur Sicherung einer „small-duct“-PSC bei unauffälligem Cholangiogramm sowie zum Nachweis AIH-typischer Veränderungen bei Verdacht auf ein Overlap-Syndrom.

Differenzialdiagnostik

Bei Patienten mit multifokalen Gallengangsstrikturen und segmentalen Gallengangsdilatationen sollte auch an die IgG4-assoziierte Cholangitis (IAC) und an sekundär sklerosierende Cholangitiden (SSC) gedacht werden. Die differenzialdiagnostische Abgrenzung zur PSC ist allerdings schwierig, da sich alle drei Erkrankungen mit ganz ähnlichen morphologischen Veränderungen des Gallenwegbaums präsentieren. Entscheidend ist die exakte Unterscheidung jedoch für die Abschätzung des Verlaufs und der möglichen Entwicklung von Komplikationen sowie für die in Frage kommenden Therapieoptionen.
Die IAC kann durch den histologischen Nachweis IgG4-positiver Plasmazellen, die Bestimmung des IgG4-Wertes im Serum und durch das Vorhandensein von anderen IgG4-assoziierten Erkrankungen abgegrenzt werden. Insbesondere sprechen – im Gegensatz zu Patienten mit PSC oder SSC – die Patienten mit IAC gut auf eine Steroidtherapie an (Abb. 2); somit stellt das Ansprechen auf Steroide ein diagnostisches Kriterium für die IAC dar.
Die Ätiologie der SSC ist mannigfaltig und kann auf ischämischen, toxischen, infektiösen oder immunologischen Ereignissen mit konsekutiv langer Obstruktionsphase beruhen (Tab. 1). Entsprechend ist für die differenzialdiagnostische Abgrenzung zur PSC die genaue Anamnese hinsichtlich in zeitlichen Zusammenhang mit der Symptomatik stehenden möglichen Ursachen einer SSC hilfreich.
Tab. 1
Unterschiedliche Pathomechanismen der Sekundär Sklerosierenden Cholangitis
Ätiologie
Beispiele
SSC bei kritisch Kranken
Intensivpatienten
Große chirurgische Eingriffe, z. B. kardiothorakale Operationen
Ischämisch
Einengung/Verschluss der A. hepatica nach Lebertransplantation
Ischämie nach operativen Eingriffen am Gallengangssystem durch Gefäßverletzung
Chemotherapie/Bestrahlung
Toxisch
Akzidentelle Instillation von direkt toxischen Substanzen, z. B. Alkohol
Infektiös
Parasiten (Kryptosporidien)
Zytomegalievirus Infektion
Immunologisch
IgG4-assoziierte Cholangitis
Chronische Obstruktion
Strikturen nach operativen Eingriffen
Hepatobiliäre Tumore
Lymphknoten
Differenzialdiagnostisch sollte weiterhin das Vorliegen eines cholangiozelluären Karzinoms und anderer cholestatischer Lebererkrankungen wie eine primär biliäre Zirrhose, eine Sarkoidose, cholestatisch verlaufende Virushepatitiden, ein Caroli-Syndrom, infektiöse Cholangitiden und eine zystische Fibrose in Erwägung gezogen werden.

Therapie

Die Therapie der PSC ist begrenzt auf endoskopische Interventionen bei obstruktiver Cholestase, auf die antibiotische Therapie bei akuten bakteriellen Cholangitiden und auf die Lebertransplantation als einzigem kurativen Therapieansatz im Endstadium der Erkrankung. Ein gesicherter medikamentöser Therapieansatz existiert nicht (Weismüller und Lankisch 2011).
Ursodeoxycholsäure (UDCA) senkt effektiv die erhöhten Cholestaseparameter und ist gut verträglich, so dass diese Substanz lange Zeit als eine Art Standardtherapie der PSC eingesetzt wurde. Es starben jedoch weder weniger Patienten unter dieser Therapie noch mussten weniger von ihnen lebertransplantiert werden. Eine Hochdosistherapie (28–30 mg/kg/Tag) war gegenüber Plazebo sogar mit einem schlechteren Überleben assoziiert. Infolgedessen raten die amerikanischen Leitlinien zur PSC mittlerweile von der UDCA-Therapie ab (Chapman 2010), während die europäischen Leitlinien (Beuers 2009) UDCA nur noch bei Patienten mit begleitender langjähriger Colitis ulcerosa zur Chemoprävention des Kolonkarzinoms empfehlen.
Die endoskopische Dekompression dilatierter Gallengänge mittels Bougierung, Ballondilatation und/oder kurzfristiger Stenteinlage bessert die Cholestase, verlangsamt wahrscheinlich die Progression zur biliären Zirrhose und verringert das Risiko bakterieller Cholangitiden. Vergleichende prospektive Studien hinsichtlich der Effektivität endoskopischer Verfahren insgesamt bzw. hinsichtlich der Überlegenheit von Dilatation oder Stentimplantation liegen bislang jedoch noch nicht vor.
Die Lebertransplantation stellt derzeit die einzige kurative Therapieoption dar, wobei die Herausforderung insbesondere in Anbetracht des erhöhten Malignomrisikos darin besteht, den richtigen Zeitpunkt zur Transplantation nicht zu verpassen. In Deutschland gelten derzeit „standard exceptions“ für die Listung von PSC-Patienten: Bei Vorliegen von dominanten Stenosen, bei mehr als 2 Sepsisepisoden innerhalb von 6 Monaten und bei einer BMI-Reduktion von mehr als 10 % (mindestens 2 Kriterien) kann abhängig vom tatsächlichen MELD („model for end-stage liver disease“) ein sog. Match-MELD zugewiesen werden. Dieser Match-MELD steigt alle 3 Monate nach einem Punktesystem definiert an und gibt so auch PSC-Patienten die Chance, Organangebote zu einem noch transplantablem Zeitpunkt zu erhalten. Zur Berechnung des Scores werden die Prothrombinzeit, der Kreatinin- und der Bilirubinwert herangezogen, also Laborwerte, die bei der PSC eher lange niedrig bleiben, wodurch die PSC-Patienten vor Einführung der „standard exceptions“ bei der Zuteilung von Lebern im Vergleich zu den klassischen Lebererkrankungen benachteiligt wurden.

Verlauf und Prognose

Rezidivierende Episoden fieberhafter Cholangitiden prägen den individuell allerdings sehr unterschiedlichen klinischen Verlauf, der über eine langsam progrediente Entzündung, Fibrosierung und Stenosierung der großen und mittleren Gallenwege letztlich zur biliären Zirrhose führt. Neben dem Leberversagen und septischen Cholangitiden ist die Prognose vor allem durch das 160fach erhöhte Risiko hepatobiliärer Karzinome (Abb. 3) wie auch durch das im Rahmen einer assoziierten Colitis ulcerosa vermehrte Auftreten von Kolonkarzinomen eingeschränkt. Die mittlere Zeit von der Erstdiagnose bis zur Lebertransplantation oder bis zum Tod der Patienten beträgt nur 10–12 Jahre. Daher spielen neben der endoskopischen Therapie in der Langzeitbetreuung der PSC-Patienten regelmäßige Vorsorgemaßnahmen zur Karzinomfrüherkennung eine wichtige Rolle. Dazu werden beispielsweise Patienten neben der regelmäßigen klinischen Untersuchung und Bestimmung von Tumormarkern und Cholestaseparametern auch Sonographien zum Screening von Gallenblasenpolypen oder neu aufgetretenen Gallengangswandverdickungen in regelmäßigen Abständen durchgeführt. Bei stabilem Verlauf erfolgt des Weiteren in größeren Abständen eine MRC, bei Auffälligkeiten eine ERC mit Histologiegewinnung. Patienten mit begleitender CED werden zudem jährlich koloskopiert (Abb. 4).
Literatur
Beuers U et al (2009) EASL clinical practice guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 51:237–267CrossRef
Chapman R et al (2010) Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 51(2):660–678CrossRefPubMed
Karlsen TH, Boberg KM (2013) Update on primary sclerosing cholangitis. J Hepatol . Sep; 59(3):571–582. doi: 10.1016/j.jhep.2013.03.015. Epub 2013 Apr 18
TJ Weismüller und J Wedemeyer: Gastroenterologe 2009 4:115–123 (DOI 10.1007/s11377-008-0259-x
TJ Weismüller et al. Gastroenterologe 2012 7:483–492 (doi 10.1007/s11377-011-0623-0
Weismüller TJ, Lankisch TO (2011) Medical and endoscopic therapy of primary sclerosing cholangitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 25(6):741–752CrossRefPubMed