DGIM Innere Medizin
Autoren
Karen Olsson und Marius Hoeper

Pulmonale Hypertonie

Eine pulmonale Hypertonie (PH) liegt vor, wenn der pulmonal-arterielle Mitteldruck ≥ 25 mmHg in Ruhe beträgt. Diese Definition impliziert, dass die Diagnose einer PH nur mittels Rechtsherzkatheteruntersuchung gestellt werden kann.
Nach hämodynamischen Kriterien wird die PH eingeteilt in eine präkapilläre und eine postkapilläre Form. Bei präkapillärer PH beträgt der pulmonal-arterielle Verschlussdruck (PAWP) bzw. der linksventrikuläre enddiastolische Druck (LVEDP) ≤ 1 mmHg. Liegen die entsprechenden Druckwerte über 15 mmHg, spricht man von postkapillärer PH. Kombinierte Formen sind möglich, d. h. dass Patienten eine postkapilläre PH mit präkapillärer Komponente entwickeln können.

Definition und Klassifikation

Eine pulmonale Hypertonie (PH) liegt vor, wenn der pulmonal-arterielle Mitteldruck ≥ 25 mmHg in Ruhe beträgt. Diese Definition impliziert, dass die Diagnose einer PH nur mittels Rechtsherzkatheteruntersuchung gestellt werden kann.
Nach hämodynamischen Kriterien wird die PH eingeteilt in eine präkapilläre und eine postkapilläre Form. Bei präkapillärer PH beträgt der pulmonal-arterielle Verschlussdruck (PAWP) bzw. der linksventrikuläre enddiastolische Druck (LVEDP) ≤ 15 mmHg. Liegen die entsprechenden Druckwerte über 15 mmHg, spricht man von postkapillärer PH. Kombinierte Formen sind möglich, d. h. dass Patienten eine postkapilläre PH mit präkapillärer Komponente entwickeln können.
Unter klinischen, pathophysiologischen und therapeutischen Gesichtspunkten wird die PH in 5 Gruppen unterteilt (Abb. 1).

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie der einzelnen Formen der PH ist unterschiedlich. Bei der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) kommt es aus zumeist unbekannten Gründen zu einer Gefäßobliteration durch Proliferation von Endothelzellen und glatten Muskelzellen in den präkapillären Arteriolen der Lungenstrombahn. Bei der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH) stehen am Anfang embolische Verschlüsse der Lungenstrombahn, die unzureichend rekanalisiert werden. Durch die vermehrte mechanische Belastung der nicht betroffenen Gefäße entwickeln auch diese Patienten im Lauf der Erkrankung eine periphere obliterative Vaskulopathie ähnlich der bei PAH. Bei Patienten mit Linksherzinsuffizienz entsteht die PH zunächst auf dem Boden erhöhter Druckwerte in den Lungenvenen. Allerdings kann sich auch hier im Lauf der Erkrankung eine pulmonal-arterielle Komponente entwickeln. Histologisch steht bei diesen Formen weniger eine angioproliferative Gefäßobliteration sondern eine Mediahypertrophie im Vordergrund. Ähnliches gilt auch für Patienten, die im Rahmen einer chronischen Lungenerkrankung eine PH entwickeln.
Unabhängig von der Genese führt jede Form der PH durch den ansteigenden Strömungswiderstand in den Lungengefäßen zu einer Belastung des rechten Herzens. Das Auftreten einer PH ist zumeist mit einer Verstärkung der klinischen Symptomatik und einer Verschlechterung der Prognose assoziiert. Entscheidend für die Ausprägung der Symptome und die Prognose ist nicht die Höhe des pulmonal-arteriellen Drucks sondern die (systolische und diastolische) Funktion des rechten Herzens. Bei Patienten mit schwerer PH ist Rechtsherzversagen die führende Todesursache.

Epidemiologie

PAH

In Deutschland liegt die jährliche Inzidenz der PAH bei etwa 4 pro 1 Million Erwachsene, die Prävalenz bei etwa 26 pro 1 Million Erwachsene. Die idiopathische PAH (IPAH) ist mit ca. 60 % die häufigste Form, gefolgt von PAH bei Bindegewebserkrankungen (v. a. Sklerodermie), angeborenen Herzfehlern, Lebererkrankungen und HIV-Infektionen. Während die IPAH lange Zeit als Erkrankung angesehen wurde, die überwiegend junge Frauen betrifft, liegt das mittlere Alter bei der Erstdiagnose in Deutschland aktuell bei 64 Jahren. Frauen sind nach wie vor etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer.

Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen

Wahrscheinlich sind Linksherzerkrankungen die mit Abstand häufigste Ursache einer PH in Deutschland. Besonders betroffen sind neben Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz vor allem Patienten mit sogenannter HFpEF („heart failure with preserved ejection fraction“), also einer überwiegend diastolischen Dysfunktion des linken Ventrikels bei erhaltener Auswurfleistung. Beide Formen der Herzinsuffizienz betreffen überwiegend ältere Patienten. In alternden Gesellschaften beträgt das Lebenszeitrisiko einer Herzinsuffizienz mittlerweile ca. 20 %. Mindestens die Hälfte der Betroffenen entwickelt im Laufe der Erkrankung eine PH, die mit einem 2- bis 3-fach erhöhten Sterblichkeitsrisiko einhergeht.

Pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankungen

Nach den Linksherzerkrankungen sind chronische Lungenerkrankungen die zweithäufigste Ursache einer PH in Deutschland. Im Vordergrund steht die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), die etwa 10 % aller Erwachsenen > 40 Jahre und ca. 20 % aller Erwachsenen > 70 Jahre betrifft. Die Angaben zur Häufigkeit einer PH bei diesen Patienten schwanken zwischen 10 und 50 %, wobei es keine lineare Beziehung zwischen dem Schweregrad der COPD und dem Schweregrad der PH gibt. Andere chronische Lungenerkrankungen, insbesondere Lungenfibrose und chronische Sarkoidose, gehen ebenfalls häufig mit einer PH einher. Auch bei diesen Erkrankungen ist das Auftreten einer PH mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert.

Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie

Die Inzidenz der CTEPH liegt nach konservativen Schätzungen in Deutschland bei 4 pro einer Million Erwachsene. Die Dunkelziffer dürfte hoch sein, da gerade diese Form der PH häufig fehldiagnostiziert wird.

Klinik

Das führende Symptom der PH jeglicher Genese ist die progrediente Belastungsdyspnoe, begleitet von leichter Ermüdbarkeit und Abgeschlagenheit. Im Verlauf können thorakale Beschwerden auftreten, die an eine Angina pectoris erinnern. Charakteristisch für eine fortgeschrittene PH sind außerdem belastungsinduzierte Synkopen. Zeichen der manifesten Rechtsherzinsuffizienz sind Ödeme, gestaute, oftmals pulsierende Halsvenen und Aszites.
Die Initialsymptome einer PH sind unspezifisch und werden oft verkannt. Die häufigsten Fehldiagnosen sind Asthma und COPD, was verwunderlich ist, da die Symptome dieser Erkrankungen allenfalls oberflächlich Ähnlichkeit miteinander haben.
Erschwert wird die Diagnose einer PH durch einen oft unauffälligen körperlichen Untersuchungsbefund. Zentrale oder periphere Zyanosen sind gerade in den Frühstadien selten. Kardiale Befunde wie verstärkte präkordiale Pulsationen oder systolische Strömungsgeräusche über der Trikuspidalklappe werden leicht übersehen. Daher wird die Diagnose oft erst gestellt, wenn manifeste Zeichen einer Rechtsherzdekompensation vorliegen.

Diagnostik

Basisuntersuchungen

  • Röntgen-Thorax häufig mit Zeichen der Rechtsherzvergrößerung sowie kräftigen zentralen Pulmonalgefäßen (Abb. 2)
  • EKG in ca. 80 % der Fälle mit Hinweisen für Rechtsbelastung, am häufigsten Rechtsachsenabweichung, inkompletter Rechtsschenkelblock und ST-Streckenveränderungen in den Ableitungen V1–V4
  • Lungenfunktion bei isolierter PAH/CTEPH normal oder mit leichten obstruktiven Veränderungen; Diffusionskapazität bei einigen Formen der PAH (z. B. bei Bindegewebserkrankungen) hochgradig eingeschränkt, bei anderen Formen (z. B. IPAH) variabel, gelegentlich normal
  • Blutgasanalyse bei PAH typischerweise mit leichter Hypoxämie bei Hyperventilation, bei anderen Formen der PH abhängig von der Grunderkrankung
  • NT-proBNP Erhöhung in ca. 90 % aller Fälle, allerdings unspezifisch, da auch bei Erkrankungen des linken Herzens erhöht.

Spiroergometrie

Die Spiroergometrie ist eine ausgesprochen hilfreiche Untersuchung zur Abklärung einer Dyspnoe unklarer Genese. Bei PH typische Befundkonstellation mit reduzierter Sauerstoffaufnahme, reduziertem Sauerstoffpuls, erniedrigtem end-exspiratorischen CO2 und pathologischen Atemäquivalenten.

Transthorakale Echokardiographie

Die transthorakale Echokardiografie ist die zentrale nichtinvasive Diagnostik bei Verdacht auf PH. Zeichen der RH-Belastung, v. a. erweiterter rechter Vorhof und rechter Ventrikel, paradoxe Septumbeweglichkeit und Septumverschiebung nach links; Trikuspidalklappeninsuffizienz, über die mittels Doppler-Technik der Druckgradient zwischen rechtem Ventrikel und rechten Vorhof abgeschätzt werden kann. Bei Patienten mit Hinweisen für PH liefert die Echokardiografie oft entscheidende Hinweise für die Ursache, insbesondere Linksherzerkrankungen (linksventrikuläre Pumpfunktion, Größe des linken Vorhofs). Bei Fehlen echokardiographischer Zeichen einer Rechtsherzbelastung ist eine PH sehr unwahrscheinlich, aber nicht mit 100 %iger Sicherheit ausgeschlossen.

Bildgebung

Ventilations-/Perfusionsszintigraphie

Zumindest die Perfusionsszintigrafie gilt nach wie vor als obligate Untersuchung bei Patienten mit PH unklarer Genese, da sie die höchste diagnostische Sicherheit zum Ausschluss einer chronisch thromboembolischen Genese bietet. Diesbezüglich ist sie der konventionellen CT-Angiografie überlegen. Mit der zu erwartenden flächendeckenden Einführung der Dual-energy-CT-Technik dürfte die Szintigrafie allerdings in Zukunft weiter an Bedeutung verlieren.

CT-Thorax

Empfohlen als Kontrastmittel-CT mit einzelnen hochauflösenden Schichten oder (v. a. bei normaler Perfusionsszintigrafie) als hochauflösendes CT ohne Kontrastmittel. Gesucht wird neben thromboembolischen Residuen v. a. nach interstitiellen Lungenveränderungen sowie nach Hinweisen für eine venookklusive Verlaufsform (fleckige Milchglastrübungen, prominente interlobuläre Septen, mediastinale Lymphadenopathie).

Angiografie der Pulmonalgefäße

Diese dient der Bestätigung der Verdachtsdiagnose einer CTEPH sowie der Therapieplanung. Diese Untersuchung sollte ausschließlich an Expertenzentren durchgeführt werden, die über die geeigneten Therapiemodalitäten (s. u.) verfügen bzw. eine etablierte Kooperation mit entsprechenden Zentren haben.

Rechtsherzkatheter

Diese Untersuchung ist unverzichtbar zur Sicherung der Diagnose einer PH, Abklärung möglicher Ursachen und Abschätzung des Schweregrads. Sie sollte ausschließlich an erfahrenen Zentren erfolgen. Eine vollständige Untersuchung beinhaltet neben Druckmessungen eine Bestimmung des Herzzeitvolumens mittels direkter Fick-Technik oder Thermodilution. Die weithin gebräuchliche indirekte Fick-Technik kann nicht mehr empfohlen werden, da die Ergebnisse unzuverlässig sind. Bei Patienten mit idiopathischer, hereditärer oder Medikamenten-assoziierter PAH wird außerdem ein pulmonaler Vasoreagibilitätstest empfohlen, um sogenannte „Responder“ zu identifizieren, die für eine Therapie mit Kalziumantagonisten infrage kommen. Hierfür eignen sich inhalatives Stickstoffmonoxid (NO) oder inhalatives Iloprost. Bei anderen Formen der PAH wird der Vasoreagibilitätstest nicht mehr empfohlen, da diese Patientengruppen nicht von einer Therapie der PH mit Kalziumantagonisten profitieren.

Weitere Untersuchungen

Insbesondere bei PAH sollte eine Suche nach Grunderkrankungen, v. a. HIV-Infektion, Lebererkrankungen bzw. portale Hypertonie, Bindegewebserkrankungen erfolgen.

Differenzialdiagnostik

Ausgehend von den Leitsymptomen, insbesondere der progredienten Belastungsdyspnoe kommen differenzial-diagnostisch zahlreiche Erkrankungen infrage, insbesondere kardialer und pulmonaler Genese, aber beispielsweise auch Anämie oder Erschöpfungssyndrome. Fehldiagnosen sind bei PH-Patienten ausgesprochen häufig. Die Betroffenen suchen im Durchschnitt 4 bis 5 Ärzte auf, bevor die Diagnose gestellt wird. Grundsätzlich genügt eine aufmerksame Anamnese, um zu erkennen, dass es sich nicht, wie oft vermutet, um Asthma oder COPD handelt. Es sollte mittlerweile selbstverständlich sein, bei progredienter Belastungsdyspnoe unklarer Genese auch an eine PH zu denken. Im ersten Schritt erfolgt dann eine Echokardiografie zur Abklärung einer möglichen kardialen Ursache der Dyspnoe, explizit aber auch mit der Frage nach Hinweisen für eine PH. Sollten sich diese bestätigen, ist die weitere Diagnostik klar strukturiert (Abb. 3).

Therapie

Supportive Maßnahmen

Bei stabilen Patienten ist regelmäßiges moderates Training unter Vermeidung von Überanstrengung sinnvoll. Patientinnen mit PAH sollen eine Schwangerschaft vermeiden. Die üblichen Impfungen inklusive Influenza und Pneumokokken werden empfohlen. Sauerstoff ist bei Patienten mit Hypoxämie indiziert, dabei sollte auch auf nächtliche Hypoxämien geachtet werden. Diuretika werden nach Bedarf verordnet. Die Rolle einer Antikoagulation bleibt umstritten. Bei IPAH ist die Datenlage weiterhin uneinheitlich. Bei den assoziierten Formen der PAH wird eine Antikoagulation ausdrücklich nicht mehr empfohlen.

Gezielte Therapie

PAH

Patienten mit IPAH, die auf einen Vasoreagibilitätstest (s. o.) ansprechen, werden mit hochdosierten Kalziumantagonisten behandelt. Hingegen gilt ein probatorischer Therapieversuch mit Kalziumantagonisten ohne vorangegangene Vasoreagibilitätstestung als Behandlungsfehler. Die überwiegende Mehrzahl der PAH-Patienten ist nicht vasoreagibel und benötigt eine Behandlung mit Medikamenten, die gezielt auf die PAH wirken (Tab. 1). Zugelassen sind die Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Ambrisentan, Bosentan und Macitentan, die Phosphodiesterase-5-Inhibitoren Sildenafil und Tadalafil, der sGC (lösliche Guanylatzyklase)-Stimulator Riociguat sowie die Prostazyklin-Analoga Epoprostenol (intravenös), Iloprost (inhalativ). Treprostinil (subkutan und intravenös) und der oraler Prostacyclin-Rezeptoragonist Selexipag. Diese Substanzen werden als Mono- oder Kombinationstherapie eingesetzt. Die Therapiesteuerung sollte erfahrenen Zentren vorbehalten bleiben. Bei vielen Patienten führt eine frühzeitige Kombination mehrerer Substanzgruppen zu deutlich besseren Langzeitergebnissen als eine Monotherapie. Dies gilt insbesondere für Patienten mit hohem Risiko, bei denen eine intravenöse Prostazyklin-Therapie Teil der Kombinationstherapie sein sollte. Patienten mit Therapie-refraktärem Krankheitsverlauf sollten frühzeitig an einem Transplantationszentrum vorgestellt werden.
Tab. 1
In Deutschland zur Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie zugelassene Medikamente
Substanzgruppe
Substanz
Übliche Dosierung und Applikation
In kontrollierten Studien nachgewiesene Verbesserung von
   
Hämodynamik
körperlicher Belastbarkeit
Krankheitsverlauf (in Langzeitstudien)
ERA
Ambrisentan
1 × 10 mg p. o.
+
+
+
 
Bosentan
2 × 125 mg p. o.
+
+
 
Macitentan
1 × 10 mg p. o.
+
+
+
PDE5i
Sildenafil
3 × 20 mg p. o.
+
+
 
Tadalafil
1 × 40 mg p. o.
+
+
+
sGC
Riociguat
3 × 2,5 mg p. o.
+
+
PCA
Epoprostenol
20–40 ng/kg/min IVa
+
+
+b
 
Iloprost
6 × 5 μg p. i.
+
+
 
Treprostinil
20–60 ng/kg/min IV oder SCa
+
+
PGI2-Agonist
Selexipag
Bis zu 2 × 1600 μg p. o.a
+
+
+
ERA Endothelin-Rezeptor-Antagonist, IV intravenös, PCA Prostazyklin-Analogon, PDE5i Phosphodiesterase-5-Inhibitor, PGI2 Prostazyklin-Rezeptor, p. i. per inhalationem, p. o. per os, SC subkutan
aIndividuelle Dosierung
bSenkung der Letalität bei Therapie-naiven Patienten in Kurzzeitstudie

PH bei Linksherzinsuffizienz

Im Vordergrund steht die Behandlung der Grunderkrankung. Die oben genannten PAH- Medikamente werden für diese Patienten in der Regel nicht empfohlen. Ausnahmen gibt es in Einzelfällen bei Patienten, die im Verlauf eine schwere PH mit präkapillärer Komponente und rechtsführender Herzinsuffizienz entwickeln. Hier kann eine gezielte Therapie mit PAH-Medikamenten unter Umständen sinnvoll sein, aber diese Entscheidung sollte erfahrenen PH-Zentren vorbehalten bleiben.

PH bei Lungenerkrankungen

Auch bei diesen Patienten steht die Therapie der Grunderkrankung im Vordergrund, während der Einsatz von PAH-Medikamenten in der Regel nicht empfohlen wird. Ausnahme sind auch hier Patienten, die eine schwere PH entwickeln, insbesondere wenn die zugrunde liegende Erkrankung als leicht oder mittelschwer klassifiziert wird. Diese Patienten sollten an einem Expertenzentrum vorgestellt werden.

CTEPH

Therapie der Wahl ist die operative pulmonale Endarterektomie. Dieses potenziell kurative Verfahren wird in Deutschland derzeit in Bad Nauheim, Hannover und Homburg angeboten. Es wird empfohlen, Patienten mit einer vermuteten oder gesicherten CTEPH an einem dieser Zentren vorzustellen, um die Operabilität zu klären. Für nichtoperable Patienten gibt es mittlerweile mit dem sGC-Stimulator Riociguat eine zugelassene Therapie. Darüber hinaus ist mit der pulmonalen Ballonangioplastie ein interventionelles Verfahren in Entwicklung, dessen Stellenwert allerdings noch nicht abschließend beurteilt werden kann.

Verlauf und Prognose

In der Regel ist eine PH eine chronische Erkrankung bzw. Teil einer solchen und somit nicht heilbar. Ausnahmen sind Patienten, die wegen einer CTEPH kurativ operiert werden können, aber auch diese Patienten benötigen eine lebenslange Antikoagulation. Die mittlere Lebenserwartung der PAH betrug noch vor 20 Jahren weniger als 3 Jahre nach Diagnosestellung. Mit den heute verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten hat sich die Prognose erheblich gebessert. Die 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit beträgt derzeit etwa 80 %. Eine Heilung ist nach wie vor nicht möglich, wohl aber in vielen Fällen eine Krankheitskontrolle, also eine Stabilisierung auf einem klinisch guten Niveau über viele Jahre, manchmal sogar Jahrzehnte. Es ist zu erwarten, dass sich diese Ergebnisse in Zukunft durch neue Therapieverfahren und den frühzeitigen Einsatz von Kombinationsregimen weiter verbessern werden.
Patienten mit Linksherzerkrankungen bzw. Lungenerkrankungen und begleitender PH haben zumeist eine schlechte Prognose. Es ist noch unklar, ob eine Therapie der PH in diesen Fällen die klinischen Symptome und/oder die Lebenserwartung verbessern kann. Das Hauptaugenmerk wird sicherlich auch in Zukunft auf der Therapie der jeweiligen Grunderkrankung liegen.

Besondere Aspekte

Die PH ist eine häufige Erkrankung, die ca. 1 % der erwachsenen Bevölkerung betrifft. Hingegen sind schwere Formen der PH, insbesondere die PAH und die CTEPH, seltene Erkrankungen, deren Diagnostik und Therapie besondere Expertise erfordert. Expertise entsteht durch Erfahrung und diese wiederum durch die Betreuung großer Patientenzahlen. Auch wenn in Deutschland mittlerweile zahlreiche Kliniken die PH in ihrem Behandlungsspektrum aufführen, gibt es nach wie vor nur einzelne ausgewiesene Expertenzentrum, die alle Facetten der Diagnostik und Therapie anbieten können und über ausreichend Erfahrung verfügen, individuellen Patienten die jeweils optimale Therapie anbieten zu können. Regionale Netzwerke sind ein gutes Instrument, eine heimatnahe Mitbetreuung zu sichern, ohne dass den Patienten der Zugang zu den Expertenzentren verwehrt wird.
Literatur
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Olsson KM et al (2014) Chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie. Deutsches Arzteblatt 111:856–862
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