DGIM Innere Medizin
Autoren
Ulrich Costabel

Pulmonale Langerhanszell-Histiozytose

Die pulmonale Langerhanszell-Histiozytose (PLCH) ist eine seltene Erkrankung des Erwachsenen, die fast ausschließlich bei jüngeren Zigarettenrauchern auftritt. Es handelt sich um eine granulomatöse und destruktive Erkrankungen der Bronchiolen. Die herdförmigen rundlichen Infiltrate sind wechselnd stark aus Langerhans-Zellen (CD1a-, S-100- und Langerin-positiv) und eosinophilen Granulozyten zusammengesetzt. Früher wurde die Krankheit auch als Histiozytosis X oder als Eosinophiles Granulom bezeichnet.

Definition und Klassifikation

Die pulmonale Langerhanszell-Histiozytose (PLCH) ist eine seltene Erkrankung des Erwachsenen, die fast ausschließlich bei jüngeren Zigarettenrauchern auftritt. Es handelt sich um eine granulomatöse und destruktive Erkrankungen der Bronchiolen. Die herdförmigen rundlichen Infiltrate sind wechselnd stark aus Langerhans-Zellen (CD1a-, S-100- und Langerin-positiv) und eosinophilen Granulozyten zusammengesetzt. Früher wurde die Krankheit auch als Histiozytosis X oder als Eosinophiles Granulom bezeichnet.
Die PLCH wird wegen der unterschiedlichen Prognose und der unterschiedlichen Behandlung von den anderen Langerhanszell-Histiozytosen (LCH) abgegrenzt, die am häufigsten bei Kindern zwischen 1 und 15 Jahren auftreten und meist durch einen multisystemischen Befall mehrerer Organe charakterisiert sind. Prinzipiell kann jedes Organ befallen sein, am häufigsten Knochen, Haut und Hypophyse.
Als Abt-Letterer-Siwe wurde früher die akute disseminierte multisystemische Erkrankung mit schlechter Prognose, hauptsächlich Kleinkinder betreffend, bezeichnet. Die unisystemische LCH kann entweder unifokal (z. B. als solitärer Knochenherd) oder multifokal (z. B. multiple Knochenherde oder auch die PLCH mit multiplen pulmonalen Herden) auftreten.
Obwohl Lungenbefall bei multisystemischer LCH möglich ist, steht in der Pneumologie die PLCH ganz im Vordergrund. Daher beschränkt sich die Besprechung im Folgenden auf diese Entität.

Pathophysiologie

Die Langerhans-Zellen üben wie dendritische Zellen die Funktion der Antigenpräsentation und Lymphozytenstimulation aus. Im Gegensatz zu dendritischen Zellen enthalten sie Birbeck-Granula, auch X-Körperchen genannt (daher die frühere Bezeichnung Histiozytosis X), die nur elektronenmikroskopisch nachweisbar sind. Physiologischerweise kommen Langerhans-Zellen in der Haut und im subepithelialen Gewebe der Bronchien vor. Immunhistochemisch färben sich die Zellen mit CD1a an, im Unterschied zu anderen histiozytären Zellen, sowie mit Langerin, einem weiteren spezifischen Marker der Langerhans-Zelle.
Die histopathologisch in der Lunge nachweisbaren Granulome sind herdförmig auf die terminalen und respiratorischen Bronchiolen fokussiert. Morphologisch lassen sich bei der PLCH 3 Stadien abgrenzen:
  • Frühstadium: Dieses frühe Stadium ist durch eine zellreiche granulomatöse Infiltration gekennzeichnet. Die Herde sind aus Langerhans-Zellen und eosinophilen Granulozyten, zusammengesetzt, zusätzlich finden sich uncharakteristische Entzündungszellen wie Makrophagen, Lymphozyten, mehrkernige Riesenzellen und Fibroblasten.
  • Intermediärstadium: Hier findet sich eine zunehmende Fibrosierung und ein Rückgang der zellulären Infiltrate.
  • Narbenstadium: Schließlich entstehen als Endstadium fibrotische Veränderungen, die sich durch sternförmige Narben oder zystische Hohlräume auszeichnen.
Bei der PLCH des Erwachsenen wird dem Zigarettenrauch eine ätiologische Rolle zugeschrieben. Substanzen im Tabakrauch wie Tabakglykoprotein, das Makrophagen zur Produktion von TNF oder GM-CSF stimulieren kann, können die Langerhans-Zellen zur Proliferation anregen. Neuroendokrine Zellen des Atemtraktes lassen nach Stimulation durch Zigarettenrauch bombesinähnliche Peptide freisetzen, die wiederum Alveolarmakrophagen und Langerhans-Zellen aktivieren können. Nikotin bewirkt eine gesteigerte Osteopontinproduktion der Alveolarmakrophagen, und Osteopontin wirkt chemotaktisch auf Langerhans-Zellen. Gemeinsam tragen diese Prozesse zur Akkumulation von Langerhans-Zellen bei.
Die akuten, progressiven Formen der LCH im Kindesalter sind neoplastische Erkrankungen, die mit einer klonalen Proliferation der Langerhans-Zellen einhergehen. Kürzlich wurde bei der PLCH des Erwachsenen ebenfalls eine klonale Proliferation von Langerhans-Zellen mit onkogenen Mutationen des BARF V600E Gens nachgewiesen.

Epidemiologie

Exakte Daten zur Inzidenz und Prävalenz der PLCH liegen nicht vor. Aus dem Verhältnis von Sarkoidosen und PLCH im Biopsiegut, das etwa 20:1 beträgt, kann bei bekannter Inzidenz der Sarkoidose eine Inzidenz von etwa 0,5 pro 100.000 Einwohner für die PLCH geschätzt werden. Aus Japan liegen Daten vor, die eine geschätzte Prävalenz von 0.07 bis 0.27 pro 100.000 zeigen. Frauen sind häufiger betroffen als Männer. Der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr.

Klinik

Die Symptome sind unspezifisch, am häufigsten werden Husten (60 %) und Luftnot bei Belastung (40 %) angegeben, seltener Fieber, Gewichtsabnahme, Müdigkeit oder Hämoptoe. Die Dauer der Beschwerden vor Diagnosestellung beträgt in der Regel nicht länger als 1 Jahr. Die Krankheit kann auch als Zufallsbefund in einer Routineröntgenthoraxaufnahme oder in einer CT-Untersuchung erstmals festgestellt werden (in etwa 10–25 %). Gelegentlich wird die PLCH im Rahmen eines Spontanpneumothorax, der in bis zu 25 % vorkommt, erstmals diagnostiziert. Extrapulmonale Manifestationen, hauptsächlich zystische Knochenläsionen oder Diabetes insipidus, kommen bei adulter PLCH in bis zu 10 % vor.
Die klinische Untersuchung ist meistens unergiebig, nur selten kann Knisterrasseln oder Giemen auskultiert werden oder es zeigen sich Uhrglasnägel oder Trommelschlegelfinger, in fortgeschrittenen Fällen auch Lippenzyanose und Zeichen des Cor pulmonale.

Diagnostik

Bildgebende Verfahren

Führend in der Diagnostik ist die thorakale Bildgebung. Das konventionelle Röntgenthoraxbild zeigt eine relativ typische Verteilung der Veränderungen, die symmetrisch schwerpunktmäßig die Oberfelder und Mittelfelder, etwas geringer die Unterfelder betreffen, mit charakteristischer Aussparung der kostophrenischen Winkel. Das Verschattungsmuster ist retikulär/mikronodulär und weist häufig auch kleine Zysten oder Ringschatten in der Größe von 5–10 mm Durchmesser auf. Es finden sich eher Zeichen der Lungenüberblähung als der Lungenschrumpfung. Selten sind die thorakalen Lymphknoten vergrößert.
Das HR-CT zeigt kleinere oder größere Noduli, die teils zentral einschmelzen und dann Ringstrukturen bilden, später gehen die Ringstrukturen in Zysten über, anfangs dickwandiger, später dünnwandig (Abb. 1). Die Zysten sind meistens nicht rund, sondern unregelmäßig, girlandenförmig konfiguriert. Wie im Röntgenthoraxbild sind die Ober- und Mittelfelder dominant betroffen. Seltener sieht man unspezifische Muster, z. B. auch Milchglasinfiltrate, die dann aber eher der begleitenden respiratorischen Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RB-ILD), einer weiteren rauchertypischen interstitiellen Lungenerkrankung, zuzuordnen sind. Selten finden sich in Spätstadien auch sehr dünnwandige Zysten, die an Emphysemblasen erinnern, so dass dann die Differenzierung gegenüber einem zigarettenrauchinduzierten Lungenemphysem schwierig wird.
Zum Ausschluss einer multisystemischen LCH wird die Durchführung eines Niedrigdosisganzkörperknochen-CT empfohlen (falls nicht verfügbar, Röntgenuntersuchung des Skeletts und des Schädels), da Knochenläsionen die häufigste extrapulmonale Manifestationen bei PLCH sind. Eine Knochenszintigraphie ist nicht sensitiv genug, da die meist lytischen Knochenherde keine Aktivität aufnehmen. Eine Abdominalsonographie wird aus dem gleichen Grund ebenfalls empfohlen.

Klinisches Labor

Die Befunde im klinisch-chemischen Labor sind meist unauffällig. Eine Bluteosinophilie findet sich nicht. Das Serum-ACE ist normal.

Lungenfunktion

Am häufigsten eingeschränkt ist der Gasaustausch. Die CO-Diffusionskapazität ist am empfindlichsten, in 80 % der Fälle reduziert. Darüber hinaus zeigt sich typischerweise eine gemischte obstruktive/restriktive Ventilationsstörung, häufig findet sich auch eine relative Lungenüberblähung (Residualvolumen bezogen auf die totale Lungenkapazität erhöht).

Bronchoalveoläre Lavage

In der BAL findet sich neben den typischen Rauchermakrophagen eine Vermehrung der CD1a+-Zellen auf über 4 %, allerdings nur in etwa der Hälfte der Fälle. Ein derartiger BAL-Befund ist trotz der geringen Sensitivität aber hochspezifisch und daher als gleichwertig mit dem Nachweis der charakteristischen Langerhanszell-Granulome in einer Biopsie anzusehen. Ein Normalbefund in der BAL schließt die Diagnose der LCH nicht aus.

Lungenbiopsie

Die transbronchiale Biopsie hat eine noch geringere Trefferquote als die BAL von nur 10–40 %. Dies liegt an der herdförmigen Verteilung der Krankheit. Aus demselben Grund ist selbst die chirurgische Lungenbiopsie gelegentlich nicht diagnostisch, wenn die herdförmige Veränderung nicht erreicht wurde oder wenn nur noch alte narbige Veränderungen bestehen. Zusätzlich kann die Histologie typische raucherassoziierten Veränderungen (RB-ILD, evtl. auch herdförmig DIP) aufweisen.
Bei jedem Patienten mit Pneumothorax und chirurgischer Behandlung sollte Lungengewebe auch histologisch untersucht werden.

Diagnostischer Ablauf

Die Diagnose sollte bei jedem erwachsenen Raucher mit Oberlappeninfiltraten vermutet werden. Eine HR-CT-Thoraxuntersuchung kann dann die typischen Veränderungen (Noduli, Ringschatten, Zysten, ober- und mittelfeldbetont) aufdecken (Tab. 1). In diesen Fällen kann die Diagnose mit einer hohen Zuverlässigkeit auch ohne BAL und Biopsie gestellt werden.
Tab. 1
Diagnostische Merkmale der PLCH
Befund
Charakteristisch für PLCH
Spricht gegen PLCH
Klinik
Raucher
normales Atemgeräusch
Nichtraucher
Chylothorax (eher LAM)
Knisterrasseln (eher NSIP, DIP, IPF)
Röntgen-Thorax
Mikrondulär/retikulär mit kleinen Zysten, Ober- und Mittelfelder betont, kostophrenische Winkel ausgespart
Unterfelder betont, Unschärfe von Herzrand und Zwerchfell (eher andere ILD)
HR-CT
Noduli, Ringschatten, dickwandige Zysten, unregelmäßig geformt
Mikronoduli entlang der bronchovaskulären Bündel und supbleural (eher Sarkoidose), Patientin mit dünnwandigen Zysten, rundlich, ohne Noduli (eher LAM)
BAL
Rauchermakrophagen, >4 % CD1a+-Zellen (Sensitivität 50 %)
Alveoläre Hämorrhagie (eher LAM)
Wenn das HR-CT allerdings untypische Veränderungen zeigt, sollten Bronchoskopie und BAL, ggf. bei nicht diagnostischer BAL auch eine VATS-Lungenbiopsie erfolgen. Dies trifft z. B. zu für symptomatische Patienten mit rein nodulärem Muster, oder für Frauen mit dünnwandigen Zysten, die mit einer pulmonalen Lymphangioleiomyomatose vereinbar wären.

Differenzialdiagnostik

Bei dem Leitbefund noduläre und/oder zystische Strukturen im HR-CT müssen verschiedene Differenzialdiagnosen berücksichtigt werden, in erster Linie die Lymphangioleiomyomatose (dünnwandige, regelmäßige Zysten, nur Frauen betroffen). Weitere relevante Differenzialdiagnosen sind Lungenemphysem, lymphoide interstitielle Pneumonie (dünnwandige Zysten in geringer Zahl, oft assoziiert mit retikulären und Milchglasänderungen), Sarkoidose (Mikronoduli entlang der bronchovaskulären Bündel, keine Ringschatten, überwiegend Nichtraucher), idiopathische Lungenfibrose (zystische Strukturen der Honigwaben subpleural und dorso-basal dominant, höheres Lebensalter), Birt-Hoog-Dubé-Syndrom (autosomal dominante Mutation des Follikelgens, mit kutanen Fibrofollikulomen, multiplen Lungenzysten).

Therapie

An erster Stelle steht bei allen Patienten das Aufhören des Zigarettenrauchens. Bei Patienten, die asymptomatisch oder nur gering symptomatisch sind, sollte der Verlauf alle 3–6 Monate kontrolliert werden (Röntgenthorax, Lungenfunktion). Spontanremissionen sind häufig.
Bei schwerer Symptomatik oder radiologischer oder lungenfunktioneller Verschlechterung nach kurzer Beobachtungszeit wird eine Kortikosteroidtherapie empfohlen. Die Gestaltung der Therapie lehnt sich an die Sarkoidosebehandlung an. Dabei handelt es sich um eine empirische Therapie, es gibt keine prospektiven randomisierten Studien.
Bei Progress trotzt Kortikosteroidtherapie kann Cladribine (Purinnukleosidanalogon) empfohlen werden, ein Ansprechen wurde in kleinen Fallserien beobachtet. Eine Übertherapie mit Zytostatika sollte bei der adulten PLCH vermieden werden.
Eine isolierte Abnahme der Diffusionskapazität (Dlco) bei symptomatischen Patienten sollte Anlass sein, eine pulmonale Hypertonie durch Echokardiographie und ggf. Rechtsherzkatheteruntersuchung nachzuweisen und zu behandeln.
Eine jährliche Influenzaimpfung und Pneumokokkenimpfung wird allen Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion empfohlen.
Der Pneumothorax wird in üblicherweise mit Drainage und Pleurodese im Falle des Rezidivs behandelt.
Eine Lungentransplantation kann in fortgeschrittenen Stadien (schwere respiratorische Insuffizienz und/oder schwere pulmonale Hypertonie) eine Option sein. Ein Wiederauftreten der LCH in der transplantierten Lunge kommt in 20 % der Fälle vor, ohne dass dadurch die Überlebensrate beeinträchtigt wird.

Verlauf und Prognose

Der Verlauf ist äußerst variabel. Er reicht von Spontanremission (25 %), mit oder ohne Aufhören des Zigarettenrauchens möglich, über eine Stabilisierung (50 %) bis zur progressiven Verschlechterung (25 %). In einer kürzlich publizierten multizentrischen prospektiven Langzeitbeobachtung der Wissenschaftlichen Arbeitsgemeinschaft für die Therapie von Lungenkrankheiten (WATL) zeigte sich, dass es bei 65 % der Patienten nach Diagnosestellung im weiteren Verlauf zu einer radiologischen Besserung kam, unabhängig davon, ob sie mit dem Rauchen aufhörten. Die mittlere Überlebenszeit beträgt 13 Jahre, die 10-Jahres-Überlebensrate liegt bei 60 %. In der Langzeitbeobachtung der WATL fand sich eine günstigere Überlebenszeit, innerhalb einer medianen Beobachtungszeit von 3 Jahren verstarben nur 4 % der Patienten.

Besondere Aspekte

Über Schwangerschaft und PLCH liegen nur wenige Berichte vor. Diese zeigten, dass alles möglich ist: Zunahme, keine Änderung oder sogar Besserung der klinischen Symptome. Eine Verschlechterung war hauptsächlich auf den Diabetes insipidus zurückzuführen. Die spärlichen Literaturdaten legen nahe, dass sich die LCH nicht ungünstig auf Schwangerschaft oder Geburt auswirkt.
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