DGIM Innere Medizin
Autoren
Christoph Fiehn

Rheumatoide Arthritis

Die rheumatoide Arthritis (RA, Synonym: chronische Polyarthritis) ist eine entzündliche Systemerkrankung, die v. a., aber nicht nur, die Gelenke und andere Strukturen des Bewegungssystems betrifft und als Leitbefund eine überwiegend symmetrische Arthritis hat. Nach gegenwärtigem Kenntnisstand sind es autoimmune Vorgänge, die die dominierende Krankheitsmanifestation dercph Synovitis initiieren. Mechanismen der Entzündung beherrschen dann den weiteren Krankheitsverlauf, der unbehandelt zur allmählichen Zerstörung der betroffenen Strukturen, Schmerz, irreversiblem Funktionsverlust und erhöhter Mortalität führt. Durch frühe und gezielte Therapie kann der Verlauf der Erkrankung wesentlich beeinflusst werden.

Definition

Die rheumatoide Arthritis (RA, Synonym: chronische Polyarthritis) ist eine entzündliche Systemerkrankung, die v. a., aber nicht nur, die Gelenke und andere Strukturen des Bewegungssystems betrifft und als Leitbefund eine überwiegend symmetrische Arthritis hat. Nach gegenwärtigem Kenntnisstand sind es autoimmune Vorgänge welche die dominierende Krankheitsmanifestation der Synovitis initiieren. Mechanismen der Entzündung beherrschen dann den weiteren Krankheitsverlauf, welcher unbehandelt zur allmählichen Zerstörung der betroffenen Strukturen, Schmerz, irreversiblem Funktionsverlust und erhöhter Mortalität führt. Durch frühe und gezielte Therapie kann der Verlauf der Erkrankung wesentlich beeinflusst werden.

Pathophysiologie

Autoantikörperbildung gegen citrullinierte Peptide (ACPA) und den Fc-Teil des IgG-Moleküls (Rheumafaktoren) werden bei ca. 50–80 % der Patienten mit RA gefunden und können der ersten klinischen Krankheitsmanifestation um viele Jahre vorausgehen. Insbesondere die Bildung von ACPA durch den Verlust der Toleranz gegen Selbstpeptide, bei denen posttranslational die Aminosäure Arginin in Citrullin umgewandelt worden ist, scheint ein früher Krankheitsschritt zu sein. Die ACPA-Bildung wird teilweise genetisch determiniert. Insgesamt sollen genetische Faktoren zu ca. 50 % zur Disposition zur RA beizutragen und es wurden eine ganze Anzahl von prädiktiven Genloci identifiziert (McInnes und Schett 2011). Darüber hinaus sind Umweltfaktoren für die RA bekannt, wovon das Rauchen, welches das Risiko für eine ACPA-positive RA verdoppelt, am eindeutigsten assoziiert ist. Der weitere Pathomechanismus der RA wird bestimmt durch die Bildung eines stark vaskularisierten synovialen Pannus, welcher verschiedene hochaktivierte Zellpopulationen enthält die eine Vielzahl von entzündlichen Mediatoren wie Zytokine, Matrix-Metalloproteinasen, vasoaktive Substanzen und vieles mehr produzieren. Wichtige Effektorzellen der Synovitis sind die synovialen Fibroblasten, die teilweise autonome, semi-maligne Eigenschaften annehmen, synoviale Makrophagen als Hauptproduzenten inflammatorischer Zytokine sowie T- und B-Lymphozyten als Träger spezifischer Immunität. Zytokine spielen als Botenstoffe der Entzündung eine wesentliche Rolle. Dabei wird Tumor Nekrose Faktor (TNF)-α und Interleukin-(IL)-6 derzeit eine zentrale Rolle zugeschrieben, die durch die starken therapeutischen Effekte der Therapie mit den jeweiligen Inhibitoren bewiesen wird. In neuerer Zeit treten weitere Zytokine wie z.B. das von T-Zellen produzierte Zytokin IL-17 oder der Granulozytenmakrophagen koloniestimulierende Faktor (GM-CSF) durch positive Therapiestudien in den Fokus des Interesses. Die ausgeprägte Erosivität der Erkrankung am Knochen schließlich wird durch Osteoklasten vermittelt, die durch das Zytokin RANKL aktiviert werden.

Epidemiologie

Aus populationsbasierten Untersuchungen wird geschätzt, dass in westlichen Ländern 0,5–1 % der Bevölkerung unter einer RA leidet. Die Schätzungen der Inzidenz schwanken zwischen 5 und 50 pro 100.000 Erwachsene. Betroffen sind 3-mal mehr Frauen als Männer und der Altersgipfel der Erstmanifestation liegt bei 65 Jahren, auch wenn die Erkrankung ab dem Kinder- und Jugendalter das ganze Leben über beginnen kann (Scott et al. 2010).

Klinik

Frühstadium

Die überwiegend symmetrische Polyarthritis mit Beteiligung der Hände und Fingergelenke ist die typische Manifestationsform der RA (Abb. 1). An den Händen befällt die Erkrankung typischerweise die Fingergrund- und Mittelgelenke sowie das Handgelenk und auch die Beuge- und Strecksehnen. Die distalen Interphalangealgelenke wie auch das Daumensattelgelenk sind in der Regel ausgespart. Die Patienten verspüren Schmerzen, Schwellungen und Bewegungseinschränkungen der betroffenen Gelenke mit einer Morgensteifigkeit die initial i. d. R. mehr als eine Stunde anhält. Insbesondere zu Beginn kann sich die RA aber auch atypisch oligoartikulär, seltener auch monartikulär ausprägen. Die Abgrenzung zu anderen Arthritiden kann dann schwierig sein. Bei älteren Patienten vor allem männlichen Geschlechts kann initial eine diffuse Schwellung der Handrücken im Vordergrund stehen (Abb. 2). Eine weitere sehr charakteristische Verlaufsform ist die des sog. palindromen Rheumatismus, einer episodisch auftretenden Arthritis jeweils für wenige Wochen in wechselnden Gelenken mit beschwerdefreien Intervallen. Das palindrome Vorstadium der RA kann der manifesten Polyarthritis um Jahre vorrausgehen.

Späteres Stadium

Im Verlauf der Erkrankung kommt es bei nicht ausreichender Kontrolle der Entzündung zur Destruktion des Knorpels und des Knochens in den betroffenen Gelenken. Zusammen mit der Zerstörung der Bänder und des Halteapparats der Sehnen verursacht dies charakteristische Fehlstellungen, die erhebliche funktionelle Einschränkungen zur Folge haben. Typisch ist an den Händen z. B. die Ulnardeviation der Langfinger, der Zick-Zack-Daumen, die Knopfloch- und Schwanenhalsdeformität der Finger und einige mehr (Abb. 3). An den Füßen kommt es zum Pes planovalgus mit Abweichungen der Zehen sowie Schwielenbildung und Schmerzen im abgesunkenen Quergewölbe des Vorfußes. An der Wirbelsäule befällt die RA fast ausschließlich das Atlantoaxialgelenk („5. Extremität“) sowie seltener die zervikalen Wirbelkörpersegmente. Durch Zerstörung des Bandapparates, der am Dens axis ansetzt, kommt es zur atlantodentalen Luxation in Richtung Rückenmarkskanal mit Vergrößerung der atlantodentalen Distanz über 4 mm, die in der Dens-Zielaufnahme in Anteflexion aber auch im MRT zu erkennen ist (Abb. 4). Zusätzlich zu dieser ventralen Subluxation des Dens kann dieser auch vertikal in das Foramen magnum wandern („basiläre Impression“). Da dadurch die Medulla oblongata komprimiert werden kann, ist diese Fehlstellung besonders gefürchtet. Durch die allmähliche Entwicklung der atlantoaxialen Luxation und wohl auch durch die Tatsache, dass der Dens in diesen Fällen oft massiv erosiv verändert ist und dadurch eine geringere Kompressionswirkung entfalten kann, sind Todesfälle oder neurologische Komplikationen des Atlantoaxialbefalls der RA jedoch selten. Gefahr besteht v. a. durch plötzliche starke Bewegungen des Gelenks, z. B. bei tracheobronchialer Intubation oder Unfällen.

Extraartikuläre Manifestationen

Extraartikuläre Manifestationen der RA finden sich überwiegend im späteren Verlauf der Erkrankung und sind mit dem Nachweis des Rheumafaktors assoziiert. Dieser Verlauf ist bei Rauchern häufiger. Durch die verbesserte Therapie hat ihre Häufigkeit signifikant abgenommen. Die wichtigsten extraartikulären Manifestationen sind in Tab. 1 aufgelistet.
Tab. 1
Die extraartikulären Manifestationen der RA. Durch die Fortschritte der Therapie nimmt die Frequenz der extraartikulären Manifestationen deutlich ab, so dass aktuelle Zahlen über die Häufigkeit derzeit nicht vorliegen. Mononeuritis, rheumatischer Ulkus und Skleritis sind Manifestationen von sekundärer Kleingefäßvaskulitis und treten häufig gemeinsam auf
Organe
Manifestationen
Typisches klinisches Bild
Komplikationen
Bindegewebe
Rheumaknoten (häufig) (Abb. 3)
Derbe, nicht schmerzende Knoten an den Streckseiten der Gelenke
Druckulzera großer Knoten
Schleimhäute
Sicca-Syndrom (häufig)
Trockenheitsgefühl insbesondere Mund und Augen
Starke subjektive Beeinträchtigung
Auge
Keratokonjunktivitis sicca (häufig)
Rötung des Auges, Sandgefühl
Keratopathie mit Visusabfall
Episkleritis (gelegentlich)
Schmerzlose Rötung des Auges
Keine
Skleritis und Ulcus cornea (selten) (Abb. 5)
Starke Rötung des Auges, Schmerz bei Augenbewegung
Perforation des Auges
Lunge
Interstitielle Lungenerkrankung (gelegentlich)
Radiologisch interstitielle Zeichnungsvermehrung
Diffusions- oder Restriktionsstörung in Lungenfunktion
Selten: trockener Husten, Belastungsdyspnoe, auskultatorisch endinspiratorisches Knistern
Intrapulmonale Rheumaknoten (selten)
Glatt abgegrenzte Rundherde im Röntgen/CT des Thorax, asymptomatisch
DD zu malignen Rundherden schwierig
Pleuritis (sehr selten)
Atemabhängiger Thoraxschmerz, Pleurareiben, Pleuraerguss
Restriktionsstörung der Lunge
Haut
Nagelfalzvaskulitis (gelegentlich)
Kleine punktförmige Splits der Nagelfalz
Zeigt systemische Aktivität an
Rheumatischer (vaskulitischer) Ulkus (selten) (Abb. 6)
Ausgestanzte, oft tiefe Ulzerationen meist prätibial oder Fußrücken
Superinfektion, schlechte Heilungstendenz
Leukozytoklastische Vaskulitis (selten)
Purpura, livedoartige Efflorszenzen
Ulzerationen
Mittelgroße Gefäße
Vaskulitis mittelgroßer Gefäße (sehr selten)
Gefäßverschlüsse meist der Digitalarterien der Zehen
Gangrän, Superinfektion
Herz
Perikarditis (sehr selten)
Atypischer Thoraxschmerz, echokardiographisch Perikarderguss
Perikardfibrose
Nervensystem
Mononeuritis multiplex (selten)
Akute Lähmung peripherer Nerven, starker Nervenschmerz
Bleibende Paresen
Sensomotorische Polyneuropathie (gelegentlich)
Parästhesien
Bleibendes Taubheitsgefühl, Lähmungen

Systemische Manifestationen und Comorbiditäten

Patienten mit RA leiden zu einer hohen Frequenz an systemischen Symptomen wie schwerer Fatigue (20–48 %), und Depressionen (10–40 %), was erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patienten hat. 30–60 % der Patienten haben eine Anämie. An Osteoporose leiden 20–35 % der Patienten. Sie ist eine Folge sowohl der Erkrankung selber, wie auch der Therapie mit Glukokortikoiden und der Immobilität. Das kardiovaskuläre Risiko ist bei Patienten mit RA um das 2- bis 5-fache erhöht und der wesentliche Faktor für die erhöhte Sterblichkeit der Erkrankung. Populationsbasierte Studien haben gezeigt, dass maligne Lymphome bei Patienten mit RA um das 2fache häufiger vorkommen als in Kontrollkollektiven. Dies ist mit erhöhter Krankheitsaktivität assoziiert und nicht Folge der Therapie.
Eine sekundäre Amyloidose ist heutzutage eine sehr seltene Komplikation bei RA. Das Felty-Syndrom, eine besondere Verlaufsform der RA mit im Vordergrund stehender Neutropenie, wird ebenso fast nicht mehr beobachtet.

Diagnostik

Im Mittelpunkt der Diagnosestellung steht der Nachweis der Synovitis als Leitbefund der RA. Dies kann durch die klinische Untersuchung, oder aber durch Methoden der Bildgebung erfolgen und differenziert die Arthritis von anderen schmerzhaften Erkrankungen des Bewegungssystems. Ist der Nachweis der Synovitis erfolgt, muss dann die Differenzierung der RA zu anderen Arthritiden erfolgen.

Labordiagnostik

Dabei spielt der Nachweis von ACPA (Anti-cyclische-citrullinierte Peptide = Anti-CCP oder Anti-mutiertes-citrulliniertes Vimentin = Anti-MCV) und dem Rheumafaktor im Blut eine wichtige Rolle. Der Nachweis von ACPA hat eine hohe Spezifität von >95 % und eine Sensitivität von 64–86 % für die RA. Beim Rheumafaktor liegt die Spezifität mit ca. 80 % etwas niedriger, da dieser auch bei bestimmten Kollagenosen z. B. dem primären Sjögren-Syndrom, Malignomen, Viruserkrankungen oder Gesunden positiv gefunden wird (Schneider et al. 2011). Die Sensitivität ist mit 65–80 % beim RF etwa genauso hoch wie bei den ACPA. Da Patienten ACPA-positiv, Rheumafaktor-positiv oder beides sein können, empfiehlt sich die Abnahme beider Parameter. Hochpositiver Rheumafaktor oder ACPA zeigen ein erhöhtes Risiko für einen schwereren und erosiven Verlauf an. Wenn beide Antikörper positiv sind, ist das Risiko einer frühen Arthritis persistierend und erosiv zu verlaufen am größten, wobei die Titerhöhe im Blut eine weitere Aussage über die Prognose gibt. Komplett seronegative Patienten haben im Durchschnitt einen eher gutartigen Verlauf ihrer Erkrankung. Als weitere Laborwerte sind die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und das C-reaktive Protein (CRP) wichtig, da sie bei einer aktiven Synovitis meist erhöht sind und auch eine prognostische Aussagekraft besitzen. Die Spezifität für die RA ist aber naturgemäß gering.

Klassifikationskriterien

Da die alten ACR-Kriterien der RA von 1987 nicht ausreichend sensitiv waren, um frühe Formen der RA nachzuweisen, wurden 2010 von der EULAR und dem ACR neue Kriterien entwickelt (Aletaha et al. 2010), die, wenn der Nachweis der Synovitis erfolgt ist, sensitiv und spezifisch die RA klassifizieren (Tab. 2). Es ist aber dabei zu beachten, dass sie nicht als Diagnosekriterien gedacht sind, und andere Erkrankungen, die mit Synovitiden einhergehen können (z. B. Psoriasisarthritis) weiterhin vom Rheumatologen abgegrenzt werden müssen.
Tab. 2
EULAR/ACR-Klassifikationskriterien der RA 2010. Bei mindestens 6 Punkten ist eine RA anzunehmen. Die Klassifikationskriterien sind anzuwenden wenn eine eindeutige klinische Synovitis in mindestens einem Gelenk festgestellt wurde und die Synovitis nicht besser durch eine andere Erkrankung erklärt ist. Bei dem Nachweis einer erosiven Erkrankung (mindestens 3 nachweisbare typische Erosionen in der Bildgebung) gelten die Kriterien als erfüllt. (Aus Aletaha et al. 2010)
Gelenkbeteiligung
Punkte
1 mittleres/großes Gelenk betroffen
0
2–10 mittlere/große Gelenke betroffen
1
1–3 kleine Gelenke betroffen
2
4–10 kleine Gelenke betroffen
3
Mehr als 10 kleine Gelenke betroffen
5
Serologie
 
Negativer RF und ACPA
0
Positiver RF und/oder ACPA in niedriger Konzentration (≤3fache der Norm)
1
Positiver RF und/oder ACPA in hoher Konzentration (≥3fache der Norm)
3
Dauer der Synovitis
 
<6 Wochen
0
≥6 Wochen
1
Entzündungsparameter
 
CRP- und BSG-Wert normal
0
CRP- und/oder BSG-Wert erhöht (über Normbereich)
1
RF Rheumafaktor; ACPA Antikörper gegen citrullinierte Peptide (Anti-CCP, Anti-MCV); CRP C-reaktives Protein; BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit

Bildgebung

Eine weitere wichtige Bedeutung für die Diagnosestellung haben die Methoden der Bildgebung. Dabei gehört immer noch die konventionelle Röntgendiagnostik der Hände und Füße in dorsovolarer Darstellung zur Standardprimär- und Verlaufsdiagnostik der RA. Diese wird ggf. ergänzt durch Schrägaufnahmen sowie eine Zielaufnahme des Dens axis und ggf. einen Röntgen-Thorax. Das Röntgen der Hände und Füße ist in der Lage die typischen juxtaartikulären Erosionen der RA darzustellen, welche im Verlauf der Erkrankung bei nicht ausreichender Kontrolle der Entzündung entstehen (Abb. 7). Diese sind jedoch eher späte Zeichen der Erkrankung und werden, genauso wie das eher unspezifische Zeichen der gelenknahen Osteopenie, heute nicht mehr als notwendig für die Diagnose gefordert.
Der frühe Nachweis des Vorhandenseins einer Synovitis bei evtl. unklarem klinischem Untersuchungsbefund kann heutzutage vor allem über die Sonographie oder Magnetresonanztomographie (MRT) erbracht werden. Diese Methoden geben über den frühen Nachweis von Erosionen auch entscheidende prognostische Informationen. Die Sonographie hat dabei als einfache und verfügbare Methode bei Diagnosestellung und zur Verlaufskontrolle der RA eine sehr wichtige Bedeutung in der Praxis erlangt. Mit der B-Mode-Einstellung kann die Synovitis, dessen Gewebe sich echoarm darstellt, in den meisten Gelenken sensitiv nachgewiesen werden. Darüber hinaus sind frühe Erosionen empfindlicher als im Röntgen nachweisbar. Die Power-Doppler-Funktion weist darüber hinaus aktive Entzündung im Gewebe durch den Nachweis des Blutflusses nach (Abb. 8).
Eine ebenfalls sehr gute Aussagekraft hat die Magnetresonanztomographie (MRT). Das MRT kann neben dem sehr frühen Nachweis von Erosionen und dem sensitiven Nachweis einer Synovitis darüber hinaus Knochenödem darstellen, was als erstes, noch reversibles Zeichen einer strukturellen Gelenkveränderung angesehen wird (Abb. 9). Für den Nachweis einer aktiven Arthritis ist auch immer noch die Mehrphasen-Skelettszintigraphie eine Option. Diese zeigt, über den Nachweis von Mehrspeicherung des radioaktiven Nukleids in der Frühphase, eine aktive Entzündung in den Gelenken an. Sie hat den Vorteil, dass ein größerer Überblick über das ganze Skelett möglich ist, aber u. a. den Nachteil, dass nähere Aussagen zu strukturellen Veränderungen und eine sichere Differenzierung zur aktivierten Arthrose nicht möglich ist.
Weitere neue Methoden der Bildgebung, wie das auf der Anreicherung des Fluoreszenzfarbstoffs Indocyaningrün beruhende Rheumascanverfahren oder die Beurteilung der Mikrostruktur des Knochens mit hochauflösender quantitativer Computertomographie sind derzeit erst noch in der Erprobung.

Therapie

Durch die Einführung von Methotrexat (MTX) in die Therapie der RA in den 1980er- und 1990er-Jahren und die Verfügbarkeit von Biologika, insbesondere den TNF-α-Hemmern seit ca. dem Jahr 2000, haben sich die Möglichkeiten der Therapie der RA in den letzten Jahrzehnten revolutioniert. Die Therapiestrategien der RA waren Gegenstand einer Vielzahl von Untersuchungen und haben sich gegenüber früher erheblich geändert. Dabei ist die Erkenntnis, dass die frühe und möglichst konsequente Kontrolle des entzündlichen Prozesses der RA Folgeschäden verhindert und damit die Prognose verbessert, entscheidend. Die Biologika greifen sehr gezielt in pathophysiologische Mechanismen der Entzündung ein. Deren Hauptnachteil ist, neben einem leicht erhöhten Infektionsrisiko, der hohe Preis von derzeit ca. 16.000–23.000 Euro/Jahr.

Medikamentöse Therapie

Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) hat in einer aktuellen S1-Leitlinie Empfehlungen zur medikamentösen Therapie herausgegeben, die in Abb. 10 dargestellt sind (Kruger et al. 2012). Die Medikament und ihre Dosierung werden in Tab. 3 aufgelistet. Die wesentlichen Prinzipien der Therapie, die im wesentlichen auch den europäischen Empfehlungen (Smolen et al. 2010) folgen, sind folgende:
Tab. 3
Die wichtigsten DMARD und Biologika zur Behandlung der RA
Medikament
Dosierung
Zu Beachten
DMARD
15–30 mg 1-mal/Woche p.o. oder s.c.a
Dosisanpassung und relative Kontraindikation bei Niereninsuffizienz, die Gabe von Folat 5–10 mg p.o. 24 h nach MTX-Gabe wird zur Verhinderung von Transaminasenanstieg empfohlen
Leflunomid
1-mal 20 mg/d p.o.
Ggf. Dosiserhöhung auf 30-40 mg/d möglich
Sulfasalazin
2-mal 1 g/d p.o.
 
Biologika-TNF-Inhibitoren
Adalimumab
40 mg s.c. alle 14 Tage
Für alle TNF-Inhibitoren gelten als KI: Herzinsuffizienz ≥NYHA III, Anamnese von demyelinisierenden Erkrankungen, Lymphom oder malignem Melanom, sonstiges Malignom vor <5 Jahren, aktive Hepatitis B. Bei latenter Tbc ist Chemoprophylaxe notwendigb.
Certulizumab
200 mg s.c. alle 14 Tage
Etanercept
50 mg s.c. jede Woche
Golimumab
50 mg s.c. 1-mal/Monat
Infliximab
3 mg/kg KG i.v. alle 8 Wochen
Biologika – Sonstige
Abatacept (CTLA4-Ig – Hemmer der T-Lymphozyten-Costimulation)
125 mg s.c. jede Woche oder 10 mg/kg KG i.v. 1-mal/Monat
KI Malignome und Virushepatitis wie TNF-Inhibitoren. Bei latenter Tbc ist Chemoprophylaxe notwendigb.
Rituximab (Anti-CD20 – Depletor von B-Lymphozyten)
2-mal 1 g i.v.im Abstand von 2 Wochen, Wiederholung alle 6 Monate (im Verlauf evtl. Dosisreduktion auf 2-mal 500 mg i.v. möglich)
Impfantwort durch die Therapie beeinträchtigt, Virushepatitiden als KI, Gabe auch bei Anamnese von Malignomen möglich
Tocilizumab (Anti-Interleukin-6-Rezeptor)
162 mg s.c. einmal/Woche oder 8 mg/kg KG i.v. 1-mal/Monat
KI Malignome und Virushepatitis wie TNF-Inhibitoren. Bei latenter Tbc ist Chemoprophylaxe notwendigb.
Anakinra (Interleukin-1-Antagonist)
100 mg s.c. täglich
In der Wirksamkeit schwächer als o. g. Biologika
In Europa außer der Schweiz nicht zugelassen: Tofacitinib (JAK-1 und 3-Inhibitor)
2-mal 5 mg/d p.o.
Erhöhte Rate an Herpesinfektionen wurden beobachtet
aMTX hat s.c. eine ca. 30 % höhere Wirksamkeit als p.o. (Nach Tarner et al. 2009)
bScreening-Untersuchungen auf Hepatitis B und C sowie latente Tuberkulose werden vor Beginn aller Biologikatherapien empfohlen (Rituximab nur Hepatitis B und C). (Nach Singh et al. 2012)
  • Das Ziel der Therapie der RA ist das Erreichen einer Remission der Erkrankung (Definition s. u.). Da dies nicht immer möglich ist, sollte eine möglichst niedrige Krankheitsaktivität angestrebt werden. Dies muss engmaschig und systematisch kontrolliert werden.
  • Sobald die Diagnose der RA gestellt ist, sollte mit einem klassischen „Disease modifying anti-rheumatic drug“ (DMARD) begonnen werden. Dabei nimmt Methotrexat wegen seiner Wirksamkeit und Verträglichkeit eine überragende Rolle ein.
  • Glukokortikoide haben ihren Platz vor allem initial und werden in niedriger oder mittelhoher Dosis gegeben.
  • Wenn das Therapieziel nicht erreicht wird, sollte schon nach spätestens 3 Monaten (nach dem Up-Date der EULAR-Empfehlungen von 2013 nach 6 Monaten) die Therapie umgestellt werden. Zunächst steht dafür die Kombination mehrerer DMARD zur Verfügung. Bei Patienten mit einem besonders hohen Risiko für einen ungünstigen Verlauf sollte jedoch bereits zu diesem Zeitpunkt mit einem Biologikum begonnen werden. Risikofaktoren für einen ungünstigen Verlauf sind u. a. positive ACPA und/oder Rheumafaktoren insbesondere in hohen Konzentrationen, hohe systemische Entzündungswerte und eine frühe Erosivität.
  • Biologika sollen wenn möglich mit MTX kombiniert werden, da sich dadurch die Wirkung verbessern lässt. Eine wahrscheinliche Ausnahme ist Tocilizumab, für das Daten existieren, dass es ohne MTX die gleiche Wirksamkeit besitzt.
Insbesondere die TNF-Inhibitoren haben zeigen können, dass sie in der Lage sind die strukturellen Schädigungen, die die Prognose der RA wesentlich mitbestimmen, wirksam zu hemmen. Ein sofortiger Beginn mit einem solchen Medikament schon bei Diagnosestellung wird, außer in seltenen Ausnahmefällen, jedoch nicht empfohlen, da zu diesem Zeitpunkt die DMARD-Therapie mit MTX und eine begleitende niedrig-dosierte Prednisontherapie in der großen Anzahl der Patienten einer initialen Biologikatherapie gleichwertig ist.
Intraartikuläre Glukokortikoidinjektionen in entzündlich aktive Gelenke nehmen weiterhin in der Praxis einen wichtigen Stellenwert ein, und sind in der Lage die systemische Therapie zu unterstützen. Zwar fehlen kontrollierte Studien die dies belegen, große Therapiestrategiestudien bei denen regelhaft intrartikuläre Injektionen zum Therapieregime gehören, legen aber nahe, dass diese Form der Therapie zu einem guten Outcome der Patienten und hohen Remissionsraten wesentlich beitragen kann.

Verlaufskontrolle und Assessments

Die S1-Leitlinie der DGRh (Abb. 10) sieht eine erste Reevaluation des Patienten bereits 6 Wochen nach Diagnosestellung und Therapiebeginn vor. Die Weichenstellungen der DMARD und Biologikatherapien sollten in 3-monatigen Abständen (nach dem aktuellen Up-Date der EULAR-Empfehlungen nach 6 Monaten) erfolgen. Diese enge zeitliche Kontrolle und Re-Evaluation wird als Tight control bezeichnet und ist einem weniger strikten Protokoll in der Rate des Erreichens einer Remission überlegen.
Die systematische Evaluation der Krankheitsaktivität wird v. a. mit dem „disease activity score“ mit 28 Gelenken (DAS-28) durchgeführt (Tab. 4). Dieser setzt die Berechnung einer Formel voraus, die aber heutzutage bereits in der Regel in Praxis- und Kliniksoftware integriert ist. Es sollte erwähnt werden, dass im DAS-28 zwar die Füße nicht mit untersucht werden, der Verlauf der Entzündung und radiologischen Progression dort aber ebenfalls beobachtet werden und in die Therapieentscheidung miteinbezogen werden sollte.
Tab. 4
Berechnung des DAS-28. Bewertet werden jeweils bds. die Fingermittel- und Grund-, Hand-, Ellenbogen-, Schulter- und Kniegelenke. Die Berechnung des DAS-28 ist auch mit dem C-reaktiven Protein statt der Blutsenkungsgeschwindigkeit möglich
Parameter
Anzahl der schmerzhaften Gelenke (TJC 0–28)
Anzahl der geschwollenen Gelenke (SJC 0–28)
Blutkörpersenkungsgeschwindigkeit (ESR mm/h)
Allgemeinurteil des Patienten über seinen Gesundheitszustand (VAS Visuelle Analogskala 0–100 mm)
Berechnung
DAS-28 = 0,56 ×√(TJC28) + 0,28 ×√(SJC28) + 0,70 ×Ln(ESR) + 0,014 ×VAS
Bewertung
Hohe Krankheitsaktivität: >5,1; mittlere Krankheitsaktivität: 3,2–5,1; niedrige Krankheitsaktivität: <3,2; Remission (alte Definition): <2,6
Alternativ zum DAS-28 existieren noch der simplified disease activity index (SDAI) und der clinical disease activity index (CDAI), die ohne Formelberechnung und im Fall des CDAI auch ohne Laborwerte auskommen, in Deutschland aber weniger etabliert sind
Die Therapie wird an dem Ziel ausgerichtet, möglichst eine Remission zu erreichen („treat to target“), oder aber, wenn dies nicht möglich ist, eine möglichst niedrige Krankheitsaktivität zu erreichen. Als Remission wurde bis vor kurzem noch das Erreichen eines DAS-28 von 2,6 definiert. Da dies im Einzelnen aber noch eine durchaus aktive Erkrankung zulässt, wurde 2011 von den US-amerikanischen und den europäischen Rheumatologen eine neue ACR/EULAR-Definition der Remission verabschiedet, die dann erfüllt ist, wenn folgende Parameter einen Wert von ≤1 haben (Felson et al. 2011):
  • Anzahl der druckschmerzhaften Gelenke
  • Anzahl der schmerzhaften Gelenke
  • C-reaktives Protein in mg/l und Beurteilung der globalen Krankheitsaktivität durch den Patienten (VAS 0–10)
Neben der Krankheitsaktivität sollen auch Parameter der Funktion des täglichen Lebens, gemessen z. B. durch das Health assessment questionaire (HAQ) oder auch weitere sog. „patient-reported outcome parameters“ wie z. B. Fatique-Skalen gemessen werden, da diese Ergebnisse als Zielparameter ebenfalls in die Therapieentscheidungen des Rheumatologen eingehen sollen. Dies gilt gleichermaßen für die radiologische Progression und weitere Parameter der Bildgebung.
Nichtärztliches Personal in Form von ausgebildeten rheumatologischen Fachassistenten erfüllen heute in Deutschland wie auch in anderen europäischen Ländern in rheumatologischen Praxen und Kliniken wesentliche Funktionen im Assessment sowie der Terminsteuerung für Frühdiagnose und Therapie der RA.

Nichtmedikamentöse Therapie

Der Fokus neuer Therapieempfehlungen zur medikamentösen Therapie richtet sich auf die neudiagnostizierte RA mit dem Ziel der Verhinderung der Progression zu einem gelenkzerstörerischen Verlauf. Nicht immer ist die aber möglich oder aber die Schäden sind schon eingetreten. Bei Patienten mit bereits eingetretenen funktionellen Einschränkungen durch die Erkrankung sind nichtmedikamentöse Therapieverfahren mit einem frührehabilitativem Ansatz äußerst wichtig. Dazu gehören Physiotherapie, physikalische Medizin, Ergotherapie, orthopädischen Schuhversorgung sowie auch psychologische Schmerztherapie, sozialmedizinische Beratung und Patientenschulung. Eine solche Behandlung im interdisziplinären Team wird in Leitlinien empfohlen und ist in ihrer Wirksamkeit wissenschaftlich gut belegt (Schneider et al. 2011). Das Ziel dieser Therapie ist es, die verloren gegangenen Funktionen wieder zu erlangen, eine weitere Reduktion dieser zu verhindern und ein selbstständiges soziales Leben ohne Schmerzen zu ermöglichen. Lokale Therapien der Synovitis wie z. B. Radiosynoviorthesen oder Synovektomien werden heutzutage vor allem bei der Behandlung einzelner, gegen die medikamentöse Therapie resistenter, Arthritiden eingesetzt. Orthopädische Chirurgie incl. Endoprothetik sowie Hand- und Fußchirurgie haben weiterhin ihren festen Stellenwert in der Behandlung von RA-Patienten mit bereits eingetretenen Schädigungen des Bewegungssystems.

Behandlung von Comorbiditäten

Comorbiditäten der RA bestimmen die Prognose der Erkrankung wesentlich. Dies sind als prognostisch wichtigste die kardiovaskulären Erkrankungen, die die Hauptursache für eine erhöhte Sterblichkeit der Erkrankung sind. Noch ist nicht abschließend geklärt, ob die Behandlung z. B. mit Statinen bei RA die gleiche protektive Wirksamkeit wie bei anderen Patienten hat. Als sicher gilt jedoch, dass eine anhaltende hohe Krankheitsaktivität der RA das kardiovaskuläre Risiko erhöht. Die ausreichende Kontrolle der RA ist daher auch in dieser Hinsicht protektiv. Eindeutig nachgewiesen wurde dies auch für die Behandlung mit MTX wie auch den TNF-α-Inhibitoren. Hinweise für eine diesbezügliche Wirksamkeit bestehen auch für Rituximab. Die Behandlung der sonstigen Comorbiditäten wie z. B. der Osteoporose richtet sich nach den Leitlinien der entsprechenden Erkrankung (Kap. Osteoporose).

Verlauf und Prognose

Die Prognose der RA wird erheblich von der rechtzeitigen Diagnose und konsequenten Therapie bestimmt. Potenziell ist die Erkrankung mit schwerer Morbidität und einer erhöhten Mortalität, insbesondere durch eine um ca. 50 % erhöhte Rate an kardiovaskulären Ereignissen, assoziiert (Avina-Zubieta et al. 2012). Patienten mit RA haben auch ein erhöhtes Risiko für maligne Lymphome, was, wie wir inzwischen wissen, nicht auf die Therapie zurückzuführen ist. Bei der ebenfalls beobachteten erhöhten Rate für Hauttumore ist der Zusammenhang zur Therapie mit Biologika bisher noch nicht sicher. Patienten mit RA haben ein deutlich erhöhtes Risiko für überwiegend bakterielle Infektionen. Ein hohes Lebensalter, Comorbiditäten wie pulmonale Erkrankungen, Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus und Glukokortikoidtherapie sind dafür die wesentlichen Risikofaktoren. Durch die strukturellen Veränderungen des Bewegungssystems droht den Patienten Behinderung, chronische Schmerzen und frühe Berentung und Defizite in der sozialen Teilhabe.
Moderne Therapiestrategien mit dem frühen Einsatz von MTX im Krankheitsverlauf und dem selektiven Einsatz von Biologika haben zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose der RA geführt. Es wurde gezeigt, dass dadurch der Krankheitsverlauf wesentlich beeinflusst und sowohl Behinderung wie auch Arbeitsunfähigkeit verhindert werden können. Die Frequenz extraartikulärer Manifestationen der RA nimmt ab.
Trotzdem sprechen aber immer noch eine nicht geringe Anzahl von Patienten ungenügend auf die Therapie an. Neue Medikamente mit neuen Wirkansätzen oder neuer Galenik werden in Zukunft diese therapeutische Lücke schließen müssen.
Literatur
Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO III et al (2010) 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 69(9):1580–1588CrossRefPubMed
Avina-Zubieta JA, Thomas J, Sadatsafavi M, Lehman AJ, Lacaille D (2012) Risk of incident cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. Ann Rheum Dis 71(9):1524–1529CrossRefPubMed
Felson DT, Smolen JS, Wells G, Zhang B, van Tuyl LH, Funovits J et al (2011) American College of Rheumatology/European League against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Arthritis Rheum 63(3):573–586PubMedCentralCrossRefPubMed
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