Sarkoidose

Die Sarkoidose ist eine systemische Granulomatose, die sich in jedem Organ manifestieren kann aber zu mehr als 90 % mit einer pulmonalen Manifestation einhergeht. Das klinische Krankheitsbild ist ausgesprochen heterogen, muss aber zur Definition herangezogen werden. Die Sarkoidose wird diagnostiziert, wenn ein mit ihr vereinbares klinisches Erscheinungsbild vorliegt, nichtnekrotisierende epitheloidzellige Granulome nachgewiesen wurden und der Ausschluss einer Infektion oder eines andern Granulomauslösers erfolgte.

Klinisch relevant ist die Unterscheidung in ein akutes und chronisches Krankheitsbild. Die akute Form ist durch einen plötzlichen Krankheitsbeginn mit heftigen Allgemeinsymptomen und einem meist günstigen Verlauf mit Spontanremission gekennzeichnet. Die chronische Sarkoidose wird häufig verzögert diagnostiziert, da sie sich mit wenig richtungsweisenden Allgemeinsymptomen präsentiert.

Die granulomatöse Reaktion der Sarkoidose zeigt die immunologischen Charakteristika einer Reaktion gegen ein nominelles Antigen mit Aktivierung von T-Lymphozyten vom Helfertyp (CD4+ Lymphozyten) und einer Aktivierung von Makrophagen vom M1-Typ. Es sind belebte als auch unbelebte Auslöser denkbar, aber in den Granulomen konnte bisher kein Antigen gefunden werden. Für eine Rolle von unbelebten Auslösern spricht die Tatsache, dass die Berufserkrankung chronische Berylliose eine 100 %ige klinische Phänokopie der chronischen Sarkoidose darstellt, die sich nur durch den Nachweis der Sensibilisierung gegen Beryllium von der Sarkoidose differenzieren lässt. Andere unbelebte Auslöser könnten daher ebenfalls zu einem granulomatösen Krankheitsbild führen, das somit heute noch als Sarkoidose diagnostiziert werden muss. Proprionibakterien und Mykobakterien sind aktuell als Auslöser in Diskussion. DNA von Proprionibakterien wird häufig ins Sarkoidoseläsionen gefunden und aus den Granulomen konnte mykobakterielle Katalase G (mKatG) isoliert werden, ohne dass Mykobakterien kultivierbar waren. Für eine granulomatöse Antwort ist eine T-Zellimmunität notwendig, und man kann bei einem hohen Prozentsatz der Patienten eine T-Zellantwort gegen mKatG beobachten. Dieses Molekül präzipitiert und die Makrophagen können es offensichtlich nicht abbauen. Es wird vermutet, dass mKatG einen Entzündungsnidus generiert, der mittels Serumamyloid A über TLR-2 die Makrophagen aktiviert und so die Granulomentstehung initiiert. Diesen immunologischen Reaktionen liegt eine genetische Suszeptibilität zugrunde, die sich erst grob abzeichnet und leider noch nicht diagnostisch oder prognostisch genutzt werden kann. Das Grundmuster der Immunpathogenese könnte eine genetische determinierte überschießende Immunantwort auf harmlose Kommensalen oder inerte Substanzen sein. Hierfür spricht u. a. die Tatsache, dass die genetischen Varianten, die mit Sarkoidose assoziieren, fast alle eine Funktion in der Immunantwort haben.

Im Rahmen der granulomatösen Immunreaktion werden Mediatoren freigesetzt, die im klinischen Alltag als Aktiviätsparameter der Inflammation genutzt werden können. Neopterin ist ein Metabolit des GTP-Stoffwechsels von Makrophagen und erhöhte Serumspiegel zeigen eine Aktivierung dieser Zellen an. Aktivierte T-Zellen exprimieren den Rezeptor für Interleukin-2 (CD25), der auch abgestoßen wird und als löslicher Rezeptor (s(soluble)CD25) erhöhte Serumspiegel generieren kann, die eine immunologische Aktivierung der CD4+ Zellen anzeigt. Die Epitheloidzellen des Granuloms sezernieren das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE) und es entstehen hohe Serumspiegel, ohne dass es zu Kreislaufreaktionen kommt. Der Serumspiegel reflektiert die Granulomlast des Organismus. Die genannten und andere Aktivitätsparameter im Serum sind zum einen unspezifisch und können daher nicht zur Diagnostik herangezogen werden, und zum anderen eignen sie sich nicht als Kardinalparameter für Therapieentscheidungen.

Die Sarkoidose tritt in jedem Lebensalter auf, wird aber unter 15 und über 75 Jahren nur sehr selten beobachtet. Der Altersgipfel ist für beide Geschlechter zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr mit einem 2. Gipfel für Frauen im höheren Lebensalter. Mit einer Inzidenz von 10 und einer Prävalenz von 40 pro 100.000 Einwohner gehört sie zu den seltenen Erkankungen, ist aber die häufigste interstitielle Lungenerkrankung unbekannter Ätiologie. Epidemiologische Daten aus den USA und Großbritannien zeigen über die letzten Jahre einen altersbereinigten Anstieg der Sarkoidoseprävalenz und -mortalität. Die Inzidenz wird von sozialen, genetischen, beruflichen und geographischen Faktoren beeinflusst. Diese Assoziationen sind sehr vage, so dass sie sich für Prophylaxe, Diagnostik oder Prognose nicht eignen.

Die Sarkoidose bietet ein weites Spektrum an klinischen Manifestationen und fast alle Organe können von ihr betroffen sein, wobei Lunge und Lymphknoten am häufigsten befallen sind. Die klinischen Manifestationen sind meist wenig richtungsweisend. Patienten mit pulmonaler Sarkoidose suchen den Arzt wegen uncharakteristischer Beschwerden wie Fieber, Gewichtsverlust, Abgeschlagenheit und Müdigkeit auf, oder sie klagen über Symptome, die direkt mit der Lunge und den Atemwegen in Verbindung gebracht werden können, wie unproduktiver Husten, Belastungsdyspnoe, uncharakteristische Thoraxschmerzen und sehr selten Hämoptysen.

Akute, subakute und primär chronische Verläufe werden beobachtet, wobei sich chronische Verläufe auch aus akuten Sarkoidosen entwickeln können. Bei Beteiligung des Auges, des Herzens, des zentralen Nervensystems oder bei Hyperkalzämie können sich medizinische Notfälle entwickeln, die einer unmittelbaren therapeutischen Intervention bedürfen.

Das Löfgren-Syndrom ist die häufigste Sonderform der Sarkoidose und ist definiert über die Trias: Erythema nodosum, bds. Sprunggelenksarthritis und bihiläre Lymphadenopathie. Das Löfgren-Syndrom manifestiert sich mit einem akuten Krankheitsbeginn und wird begleitet von zumeist erheblichen Allgemeinbeschwerden wie Fieber, Gewichtsabnahme, Abgeschlagenheit. Bei jungen Erwachsenen ist diese Form der Sarkoidose besonders häufig und meist kommt es zu einer Erkrankungswelle im späten Frühjahr. In über 80 % heilt das Löfgren-Syndrom innerhalb von 3–6 Monaten spontan aus.

Beim häufigen pulmonalen Befall lassen sich eine restriktive Ventilationsstörung und eine Diffusionsstörung nachweisen. Bei Beteiligung der Bronchien können diese Veränderungen zusätzlich von einer Obstruktion begleitet werden. Das Ausmaß und insbesondere der Progress der lungenfunktionellen Defizite wird zur Indikation der Prednisolontherapie herangezogen.

Uncharakteristische Beschwerden ohne Bezug zu einem Manifestationsorgan werden häufig beobachtet. Hier ist insbesondere das Fatigue-Syndrom zu erwähnen, das für Patienten mit chronischer Sarkoidose häufig das dominierende Symptom darstellt. Differenzialdiagnostisch ist an ein obstruktives Schlafapnoesyndrom zu denken, das bei der Sarkoidose gehäuft auftritt, auch wenn die typischen Stigmata nicht vorliegen.

Die Myokardarkoidose ist selten, wird in den letzten Jahren aber aufgrund der verbesserten Untersuchungsmethoden zunehmend häufiger diagnostiziert. Ein Prädilektionsort für die Granulome ist das Reizleitungssystem, so dass Rhythmusstörungen resultieren, und die Herzsarkoidose gilt als eine häufige Ursache des plötzlichen Herztodes.

Bei der Neurosarkoidose kommt es häufig zu Hirnnervenlähmungen, Lähmungen peripherer Nerven, Beteiligung der Meningen und der Hypophyse (Diabetes mellitus). Der Verlauf ist meist chronisch und geht häufig mit Defektheilungen einher.

Sowohl die pulmonale Manifestation als auch die unspezifische Symptomatik sind Anlass für eine thorakle Bildgebung. Sie zeigt typischerweise eine hiläre und/oder mediastinale Lymphadenopathie in Verbindung mit einer retikulonodulären Zeichnungsvermehrung des Lungenparenchyms mit dem sog. „tree in bud“-Phänomen in der Computertomographie. Sowohl die Lymphadenopathie als auch der Lungenparenchymbefall können isoliert auftreten. In fortgeschrittenen Fällen findet sich eine Lungenfibrose mit Kranialraffung und Traktionsbronchiektasen.

Die Diagnose muss immer eine klinisch epikritische sein und sollte daher durch den histologischen Nachweis der nichtnekrotisierenden Granulome gestützt werden. Nur bei einem typischen Löfgren-Syndrom kann auf eine Histologie verzichtet werden, wenn sichergestellt ist, dass durch eine Verlaufsbeobachtung die Spontanremission dokumentiert wird und so andere Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden.

Die transbronchiale Biopsie zeigt fast immer, häufig auch bei radiologisch unauffälligem Lungenparenchym, den klassischen Befund der nichtnekrotisierenden epitheloidzelligen Granulome, die diffus über die Wände der Alveolen, Bronchien und Kapillaren verteilt sind. Gelegentlich werden auch vereinzelt nekrotisierende Granulome beobachtet und daher sollte routinemäßig eine Tuberkulose ausgeschlossen werden. Auch beim Nachweis von Granulomen im Lungenparenchym oder Lymphknoten ist differenzialdiagnostisch ein Malignom nicht ausgeschlossen, denn in deren Abflussgebiet oder Nachbarschaft können Granulome gefunden werden („sarcoidlike lesions“). Dies ist bei atypischen radiologischen Manifestationen in Form von Rundherden, die evtl. sogar einschmelzen, zu bedenken.

Mit der bronchoalveolären Lavage (BAL) lässt sich die pulmonale Inflammation abschätzen. In typischen Fällen der Sarkoidose findet sich eine Vermehrung der Lymphozyten mit einer Verschiebung des CD4/CD8-Verhältnisses zugunsten der CD4-Zellen. Bei einer Reihe von relevanten Differenzialdiagnosen wie pulmonaler Manifestation von Lymphomen werden ebenfalls erhöhte CD4/CD8-Verhältnisse vorgefunden, so dass dies diagnostisch nur sehr begrenzt verwertbar ist. Insbesondere bei der akuten Sarkoidose, die diagnostisch nur selten Schwierigkeiten macht, finden sich deutliche Erhöhungen, während sich bei der chronischen Sarkoidose dieser Wert im Normbereich oder nur diskret erhöht findet. Darüber hinaus wird bei ca. 5 % der Sarkoidosepatienten ein erniedrigtes CD4/CD8-Verhältnis in der BAL beobachtet, was die Differenzialdiagnose einer exogenallergischen Alveolitis erschwert. Eine Erhöhung der Neutrophilen über 3 % ohne Keimnachweis in der BAL ist häufig mit einem progredienten Verlauf assoziiert und sollte, wenn keine Therapieindikation besteht, zu einer intensiveren Verlaufsbeobachtung Anlass geben, da in Zukunft mit einem progredienten Organschaden, der eine Indikation darstellen wird, zu rechnen ist. Leider existieren keine allgemein akzeptierten BAL-Prozeduren, so dass verbindliche Normwerte nicht existieren. Daher muss zur internen Vergleichbarkeit in einer Institution das gesamte Verfahren von der Bronchoskopie bis zur Aufarbeitung im Labor standardisiert werden. Die Differenzialdiagnose der BAL ist nicht diagnostisch, aber die bakteriologische Untersuchung der BAL ist ein wichtiger differenzialdiagnostischer Schritt.

Typischerweise zeigt die Lungenfunktionsuntersuchung mit Zunahme des Lungenparenchymbefalls die Zeichen einer restriktiven Ventilationsstörung mit reduzierter Vitalkapazität und Totalkapazität der Lunge, die sich in Verlaufsserien des Thoraxröntgenbildes ebenfalls beobachten lässt. Die CO-Diffusion oder die Oxyergometrie können auch schon in Fällen mit nur diskreten radiologischen Befunden eine Diffusionsstörung anzeigen, die jedoch nur selten zu einem bereits in Ruhe reduzierten Sauerstoffpartialdruck führt. Die Diffusionsstörung ist ein sensitiver Parameter zur Beobachtung des Spontanverlaufs und des Therapieerfolgs. Meistens ist die relative Einsekundenkapazität normwertig, eine moderate obstruktive Ventilationsstörung lässt sich dennoch oft nachweisen.

Bei der Differenzialdiagnostik kann man sich wie in Tab. 1 zusammengefasst von der Radiomorphologie leiten lassen.

Es gibt eine Reihe von Erkrankungen, in deren Rahmen es zum Auftreten von sog. „sarcoid-like-lesions“ kommen kann. Hierzu gehören die „common variable immunodeficiency“ (CVID), die HIV-Erkrankung und Tumorerkrankungen, bei denen lymphozytäre Entzündungen mit epitheloidzellhaltigen Granulomen histologisch nicht von der Sarkoidose abgegrenzt werden können.

Neben infektösen Ursachen für granulomatöse Entzündungen sollte bei pulmonalem Befall differenzialdiagnostisch eine chronische Berylliose ausgeschlossen werden. Hierbei handelt es sich um eine Berufserkrankung, die bei beruflichem Kontakt mit Beryllium und entsprechender genetischer Veranlagung entstehen kann. Eine S3-Leitlinie wurde 2012 verabschiedet und findet sich auf der Internetseite der AWMF. Beryllium kann in Metalllegierungen vorkommen, die besonders stressbeständig, hart oder leitfähig sein müssen. Werden Metallteile, die solche Legierungen enthalten, unter Erhitzung bearbeitet, kann es zu einer relevanten Berylliumexposition mit konsekutiver Sensibilisierung und Ausbildung einer Granulomatose kommen. Die Berylliose ist klinisch und histologisch nicht von einer Sarkoidose zu unterscheiden. Besonders häufig ist sie bei Zahntechnikern, Werkzeugmachern und Drehern zu finden.

Bei kutanen Granulomen im Kindesalter muss an ein Blau-Syndrom oder andere genetisch bedingte Granulomatosen gedacht werden. Sie werden auch unter dem Begriff „early onset sarcoidosis“ zusammengefasst. Hier sind humangenetische Untersuchungen notwendig- um die Mutationen im CARD15-Gen zu erkennen. Das Blau-Syndrom manifestiert sich auch in Gelenken und Konjunktivitis.

Bei akuter Sarkoidose ist in den meisten Fällen eine symptomatische Therapie mit Analgetika ausreichend. Zeigt die Verlaufsbeobachtung einen Progress oder liegt eine Therapieindikation wegen einer extrapulmonalen Manifestation vor, so ist die Therapie der ersten Wahl eine Kortikosteroidmonotherapie. In der Regel ist eine Startdosis von 0,3–0,5 mg Prednisonäquivalent/kgKG/Tag ausreichend, um die akuten Krankheitssymptome zu beherrschen. Je nach Schweregrad und Ansprechverhalten wird diese Dosis 4–8 Wochen beibehalten und anschließend schrittweise (etwa 10 mg pro 4 Wochen) reduziert, so dass innerhalb einer Gesamtdauer von etwa 6–9 Monaten die Therapie beendet werden kann. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, die letzten Dosisschritte kleiner zu wählen (z. B. 5 mg). In diesem Zeitraum führt die Therapie meistens zur Beschwerdefreiheit, einer Normalisierung der Aktivitätsparameter und einer Stabilisierung oder gar zur Besserung des pulmonalen Funktionsverlustes. Die Veränderungen solcher Aktivitätsparameter, die bei Therapiebeginn positiv waren, können als Orientierungsmarke für die Dosisreduktion dienen. Auch bei rascher Auflösung der Symptomatik und Normalisierung der Entzündungsparameter sollte die Gesamttherapiedauer durch die schrittweise Dosisreduktion ca. 6 Monate betragen. Bei erneuter entzündlicher Aktivität während der Phase der Dosisreduktion ist es oft ausreichend, die Dosis lediglich um eine Stufe heraufzusetzen. Ein genereller Neubeginn mit der Ausgangsdosis oder gar einer höheren Dosierung ist in der Regel nicht erforderlich. Kann die Therapie innerhalb von 12–18 Monaten nicht beendet werden, sollte auf ein kortisonsparendes Kombinationsregime ausgewichen werden.

Für kortikosteroidresistente Fälle, die immerhin zwischen 10 und 20 % der Patienten mit Behandlungsindikation ausmachen, und Fälle mit Kortikosteroidkontraindikationen stehen keine monotherapeutischen Alternativen zur Verfügung. Immunsuppressive Kombinationstherapien ermöglichen jedoch eine deutliche Reduktion der Kortikosteroiddosis. Eine Reihe von Kandidaten wie Azathioprin, Leflunomid, Methotrexat, Mycophenolat Mofetil, Pentoxifyllin und Thalidomid bieten sich aus immunpharmakologischen Überlegungen heraus an und sind teilweise bereits in Erprobung oder es existieren positive Fallberichte. Die Kombinationstherapie sollte in Anlehnung an das Fauci-Schema mit einer Therapiedauer von 2 Jahren und mehr erfolgen.

Bei absoluten Kortikosteroidkontraindikationen oder Resistenz des Krankheitsbildes gegenüber den oben genannten Kombinationstherapien besteht die Möglichkeit eines Therapieversuchs mit einem Tumornekrosefaktor (TNF)-Antagonisten wie z. B. Infliximab (3–5 mg/kgKG in 2- bis 4-wöchigen Abständen über 6 Monate). TNF, ein bei chronischer Sarkoidose überexprimiertes proinflammatorisches Zytokin, wird von humanisierten, murinen, monoklonalen Antikörper gegen TNF, gebunden und inaktiviert. Diese Antikörper gegen TNF sind interessanterweise insbesondere bei extrapulmonaler Sarkoidose erfolgreich. Das gentechnische Fusionsprotein des TNF-Rezeptors mit einem Antikörper Fc-Teil (Etanercept) wirkt bei der Sarkoidose nicht.

Die akute Sarkoidose mit einem hoch fieberhaften Krankheitsbild, einer bihilären Lymphadenopathie und evtl. einem Erythema nodosum weist eine gute Prognose auf. Patienten mit einem chronischen Verlauf, multiplen Organmanifestationen und bereits eingetretenen Funktionsausfällen haben eine weniger günstige Prognose. Etwa 8 % erleiden einen chronisch progredienten Verlauf und ein kleiner Teil verstirbt an der Sarkoidose oder ihren Folgen wie z. B. der respiratorischen Insuffizienz oder dem Cor pulmonale. Mit diesen Patienten sollte frühzeitig die Option einer Lungentransplantation diskutiert werden.

Es gibt keine Parameter, die es mit hoher prognostischer Zuverlässigkeit erlauben würden, die einzelnen Verlaufsformen vorherzusagen. Daher ist bei allen Sarkoidosepatienten, auch bei problemlosen Verläufen, eine 2- bis 5-jährige Verlaufsbeobachtung angezeigt. Findet sich bei der Diagnosestellung bereits eine restriktive Ventilationsstörung oder eine Diffusionslimitierung, so ist ein voranschreitender Organschaden wahrscheinlich, der im Verlauf eine Therapieindikation ergibt.