DGIM Innere Medizin
Autoren
Norman Kripke

Schmerztherapie

Die Relevanz und Wichtigkeit einer optimalen Schmerztherapie wird auch durch die Einführung der Schmerzmedizin als neuer Querschnittsbereich 14 in der Approbationsordnung herausgehoben und verdeutlicht. Der vorliegende Beitrag zeigt eine kurze und prägnante Übersicht über das gesamte Gebiet der Schmerzmedizin. Neben den Ausführungen zu den relevanten Bereichen werden die gängigen Analgetika einschließlich Nebenwirkungen und Indikationen tabellarisch wiedergegeben. Ein besonderer Schwerpunkt wird dabei auf die analgetische Therapie bei Nieren- und/oder Leberinsuffizienz gelegt.

Definition

Die International Association for the Study of Pain definiert Schmerz als ein unangenehmes Sinnes- und Gefühlserlebnis, das mit tatsächlicher oder potenzieller Gewebeschädigung einhergeht oder von betroffenen Personen so beschrieben wird, als wäre eine solche Gewebeschädigung die Ursache (Merskey und Bogduk 1994).
Nach dem biopsychosozialen Schmerzmodell ist Schmerz eine Wechselwirkung zwischen biologischen, psychischen und sozialen Faktoren. Schmerzen können als individuelles, komplexes und multidimensional bedingtes Erlebnis bezeichnet werden (Clark et al. 2002).

Prävalenz

Schätzungen gehen von 5–8 Mio. Menschen in Deutschland mit chronischen Schmerzen aus (Dt. Bundestag 2003). Der Anteil der Menschen mit chronischen Schmerzen liegt somit bei ungefähr 10 % der deutschen Bevölkerung, wobei hier der Rückenschmerz die größte Prävalenz aufzeigt.
Die Prävalenz ist wahrscheinlich noch höher, da einige Schmerzspezialisten der Meinung sind, dass insbesondere bei älteren und dementen Patienten in Pflegeeinrichtungen, aber auch bei Kindern u. a. wegen der eingeschränkten Kommunikationsmöglichkeit eine Unterversorgung besteht. So sollen z. B. weltweit 28–80 % der Altenheimbewohner unter Schmerzen leiden (Takai et al. 2010).

Pathophysiologie

Das nozizeptive System ist ein Schutzmechanismus des Körpers, um auf schädigende Einflüsse adäquat reagieren zu können. Damit kann Schaden für den Organismus abgewendet werden. So ist es z. B. sinnvoll, die Hand schnell von einer brennenden Kerze wegzuziehen.
Bei einem akuten Schmerzereignis kommt es über die Erregung von Nozizeptoren (periphere Nervenendigungen sensibler Neurone) über A-delta-Fasern oder C-Fasern zu einer Weiterleitung eines Aktionspotenzials zur Hinterwurzel. Im Hinterhorn des Rückenmarks erfolgt die synaptische Umschaltung (Neurotransmitter sind v. a. Substanz P und Glutamat). Die Weiterleitung erfolgt über aufsteigende Schmerzbahnen zum Thalamus, zur Formatio reticularis, zum limbischen System und zum Mesencephalon (z. B. über den Tractus spinothalamicus als wichtigster Vertreter). Die Fortleitung zum Kortex bewirkt das bewusste Schmerzerleben.
Über absteigende schmerzhemmende Bahnen erfolgt eine Modulation des Schmerzes. Hier spielen die Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin eine wichtige Rolle. Evolutionsbedingt haben die schmerzhemmenden Bahnen den Sinn, dass man trotz Schmerzen durch eine Verletzung z. B. vor einem Feind fliehen kann. Nozizeptoren kommen vor in:
  • Haut und Schleimhaut
  • Gelenkkapseln
  • Sehnen
  • Bindegewebe der Skelettmuskulatur
  • Bindegewebe der Blut- und Lymphgefäße
  • Herz
  • Gastrointestinaltrakt
  • Trachea und Bronchialbaum
  • Ureter

Schmerzanamnese

Vor oder parallel zur symptomatischen analgetischen Therapie muss die Genese des Schmerzes diagnostisch abgeklärt werden. Bei sich verändernden Schmerzen muss wiederholt eine Anamnese erhoben und bedarfsgerecht weitere Diagnostik eingeleitet werden. Abhängig von der Diagnose kann dann die kausale Therapie durchgeführt werden (z. B. Einstellung eines Diabetes mellitus bei neuropathischen Schmerzen).
Genaue Angaben über die Intensität, die Lokalisation und die Qualität des Schmerzes sind anamnestisch von großer Bedeutung. Der Schmerzverlauf, der Beginn und die Dauer der Schmerzen müssen erfragt werden. Kommt es nach bestimmten Ereignissen (z. B. nach Nahrungsaufnahme oder Mobilisierung) zu einer Schmerzänderung? Treten Begleiterscheinungen wie z. B. Übelkeit, Erbrechen oder Konzentrationsstörungen auf? Auch das Wissen über Komorbiditäten wie z. B. eine Nieren- oder Herzinsuffizienz und die Medikamentenanamnese sind essentiell. Welche analgetische Therapie hat bisher mit welchem Ergebnis stattgefunden?

Schmerztypen

In der Schmerzanamnese wird zwischen einem nozizeptiven und einem neuropathischen Schmerz differenziert.
Beim nozizeptiven Schmerz unterscheidet man zusätzlich zwischen dem viszeralen und dem somatischen Schmerz (Tab. 1).
Tab. 1
Schmerztypen. (Modifiziert nach Standl et al. 2010)
Schmerztyp
Ursache
Empfindung
Lokalisation durch den Patienten
Besondere Charakteristika
Nozizeptiv somatisch
Schädigung von Knochen, Muskeln, Gelenken
Dumpf drückend, pochend, bohrend, hell, stechend
Gut lokalisierbar
Dauerschmerz, oft mit bewegungsabhängigen Durchbruchschmerzen
Nozizeptiv viszeral
Schädigung der (Schleim-)Haut oder innerer Organe
Dumpf krampfartig, häufig kolikartig
Schlecht lokalisierbar
Vegetative Begleitsymptome (Head-Zonen)
Neuropathisch
Schädigung oder Irritation im Bereich des Nervensystems
Anfallsartig, einschießend, brennend, heiß, Negativsymptome: Hypästhesie, Pallhypästhesie, Hypalgesie, Thermhypästhesie, Positivsymptome: Parästhesie/Dysästhesie, Mechanische/thermische Hyperalgesie und/oder Allodynie
Empfindungen betreffen das Versorgungsgebiet der betroffenen Nervenstrukturen
Sensomotorische Begleitsymptome
Viszeraler Schmerz wird durch die Reizung abdomineller, thorakaler oder pelviner Nozizeptoren verursacht und ist für den Patienten häufig schlecht lokalisierbar. Als Ursache liegt die Pathologie oft an einem Hohlorgan. Der Schmerz tritt durch Dehnung oder muskuläre Kontraktionen sowie Minderdurchblutungen innerer Organe auf.
Der somatische Schmerz entsteht bei Schädigung von muskuloskelettalen Strukturen, z. B. bei Traumen oder bei Entzündungen, über die Erregung intakter Nozizeptoren durch Ausschüttung von z. B. Serotonin, Histamin, Bradykinin, Substanz P und Prostaglandine. Bei persistierenden Schmerzen kommt es zu einer Sensibilisierung der Rezeptoren.
Der neuropathische Schmerz entsteht durch eine Läsion oder Dysfunktion des zentralen oder peripheren Nervensystems (z. B. Phantomschmerz nach Amputation oder Schmerzen durch Tumorinfiltration eines Nervenplexus). Auch metabolische Ursachen sind möglich. Durch die nervale Schädigung kommt es sowohl zu Ausfallerscheinungen, z. B. Hypästhesie, Hypalgesie und Thermhypästhesie, als auch zu sensomotorischen Phänomenen, z. B. Parästhesien, Dysästhesien, Allodynie und Hyperalgesie.
Der neuropathische Schmerz ist medikamentös schwieriger zu behandeln.
Als zusätzlichen Schmerztyp werden auch Schmerzen infolge funktioneller Störungen z. B. aus der Psychosomatik genannt.
Bei einigen Schmerzerkrankungen wie Rücken- oder Tumorschmerzen kommt sowohl eine neuropathische als auch nozizeptive Komponente vor (Freynhagen et al. 2006). Beim sog. Mixed-Pain sollte das gesamte Spektrum der medikamentösen Therapie einschließlich der Coanalgetika (siehe unten) genutzt werden.
Das komplexe regionale Schmerzsyndrom (CRPS, Reflexdystrophie) entsteht durch Störungen in der Sympathikusfunktion mit sensorischen, vaskulären, motorischen und trophischen Symptomen. Das Syndrom tritt nach einem schädigenden Ereignis auf, ist überproportional lang und intensiv, steht in keinem Verhältnis zum Trauma und ist durch andere Ursachen nicht erklärbar (Peltz et al. 2011). Es werden 2 Typen mit (Typ I) und ohne (Typ II) nervale Schädigung beschrieben. Therapeutisch können Sympathikusblockaden durchgeführt oder Antidepressiva, Antikonvulsiva und Opioide kombiniert gegeben werden.

Akuter versus chronischer Schmerz (Tab. 2)

Länger anhaltende Schmerzzustände führen zu nachweisbaren Veränderungen in den nervalen Strukturen (neuronale Plastizität) und zu Lernprozessen. Diese Veränderungen werden unter dem Begriff „Schmerzchronifizierung“ zusammengefasst. Es handelt sich um ein eigenes Krankheitsbild. Sowohl eine Sensibilisierung im Bereich des nozizeptiven Systems als auch psychosoziale Faktoren sind bei der Entstehung beteiligt. Frühzeitige Therapie und Prävention von Schmerzen kann eine Chronifizierung vermeiden, unterbrechen oder sogar rückgängig machen. Daher muss eine effektive Schmerztherapie so früh wie möglich und so intensiv wie nötig durchgeführt werden.
Tab. 2
Unterscheidung des akuten vom chronischen Schmerz. (Modifiziert nach Standl et al. 2010)
 
Akutschmerz
Chronischer Schmerz
Ätiologie
Auslösendes Ereignis nachvollziehbar
Verlust der Warnfunktion bei fehlendem Stimulus
Klinik
Schmerzintensität nimmt mit Heilungsverlauf ab, gut behandelbar
Länger bestehend (>3–6 Monate), Schmerzzunahme möglich, Auftreten von negativen psychosozialen Folgen, schwer beeinflussbar
Therapie
Parenteral, oral oder rektal applizierbare Analgesie, postoperativ auch patientenkontrolliert
Orale applizierbare Analgesie nach festem Zeitplan, multimodal und interdisziplinär, wiederholte Reevaluation

Schmerzerfassung

Die Schmerzbeurteilung ist subjektiv und kann nur vom Patienten allein beurteilt und eingeschätzt werden. Diese subjektive Schmerzeinschätzung des Patienten hat höchste Priorität und ist die Voraussetzung weiterer schmerztherapeutischer Interventionen (McCaffery und Pasero 1999).
Ein Schmerzpatient muss regelmäßig nach seinen Schmerzen gefragt werden. Ohne gezieltes Nachfragen teilen Patienten Veränderungen in der Intensität oder Lokalisation ihrer Schmerzen nicht immer mit.
Die Messung kann insbesondere während des weiteren Behandlungsverlaufs über eine visuelle oder numerische Rating-Skala (VRS oder NRS) von 0–10 erfolgen. Ein Score von 0 bedeutet, dass kein Schmerz vorliegt und ein Score von 10 entspricht dem sich maximal vorstellbaren Schmerz (Abb. 1).

Zielsetzung der Therapie

Gemeinsam mit dem Patienten muss ein Therapieziel formuliert werden. Postoperative Schmerzen müssen so niedrig wie möglich gehalten werden. Der akute Schmerz sollte adäquat behandelt werden, um einer Chronifizierung vorzubeugen.
Chronische Schmerzen und auch Tumorschmerzen sind teilweise nur schwer therapierbar. Erstes Ziel könnte hier die ungestörte Nachtruhe sein, als zweites wäre die Schmerzfreiheit in Ruhe sowie eine deutliche Schmerzreduktion im Alltag zu nennen. Die Verbesserung der Lebensqualität, der Erhalt der Arbeitsfähigkeit, die Teilnahme an Aktivitäten und soziale Teilhabe sind weitere wichtige Ziele.
Bei Patienten mit chronischen und/oder Tumorschmerzen erreicht man mitunter bei Bewegungen oder Mobilisierung keine vollständige Schmerzfreiheit. Hier muss interdisziplinär medikamentös, physio- und ergotherapeutisch behandelt und psychosozial beraten bzw. therapiert werden.
Gerade neuropathische Schmerzen sind schwer behandelbar. So sprechen 20–40 % der Patienten mit neuropathischen Schmerzen unter Ausschöpfung der therapeutischen Möglichkeiten nur unzureichend auf die medikamentöse Therapie an (Baron 2006).

„Total Pain“ in der Schmerzmedizin

In der Tumorschmerztherapie wurde durch Cicely Saunders der Begriff „Total Pain“ geprägt. Hier umfassen die Dimensionen des Schmerzes sowohl die körperlichen als auch die psychischen, die sozialen und die spirituellen Bedürfnisse des Patienten (Cuhls et al. 2013). So kann durch eine psychologische Behandlung oder durch die Verbesserung der sozialen Gegebenheiten eine verbesserte Schmerzbewältigung erreicht werden.
Bei Schmerzpatienten liegt z. B. der Anteil nicht diagnostizierter Depressionen bei bis zu 80 % (Mitchell et al. 2009).
Aber auch eine Depression jeglicher Genese kann Schmerzen verursachen, die wie ein Nozizeptorschmerz aussehen können.
Weitere Beispiele für „Total Pain“ sind, dass funktionelle gastrointestinale Schmerzsyndrome häufiger bei Patienten mit sexuellem Missbrauch in der Kindheit auftreten (Lesermann 2007) und dass Stress und Angst sich negativ auf die Schmerzwahrnehmung, Schmerzverarbeitung und den Schmerzverlauf auswirken (Pallsson und Drossmann 2005). Eine soziale Isolierung kann Schmerz in besonderer Weise beeinflussen, ebenso die Frage nach dem eigenen Lebenssinn am Lebensende.
In der Behandlung des Schmerzes müssen alle 4 Dimensionen berücksichtigt werden. „Ich habe Schmerzen“ mag z. B. auch die Angst vor dem Alleinsein bedeuten und darf dann nicht mit Analgetika behandelt werden.

Therapie

Bei der medikamentösen analgetischen Therapie des Tumorschmerzes kann man sich immer noch nach dem Stufenplan der WHO von 1986 richten. Der Stufenplan ist auch auf nichttumorbedingte Schmerzsyndrome übertragbar (Abb. 2).
Durch das konsequente Behandeln nach dem WHO-Stufen-Schema kann man bei ca. 75–90 % der tumorbedingten Schmerzpatienten eine gute bis ausreichende Schmerzlinderung erreichen (Zech et al. 1995).
Als zusätzliche Stufe IV sollten interventionelle schmerztherapeutische Verfahren wie z. B. Sympathikusblockaden, die Zöliakusneurolyse, zervikale Chordotomie oder die intrathekale Schmerztherapie (z. B. mit Ziconotid, ein neuronaler Kalziumkanalblocker, oder Morphinen) in Erwägung gezogen werden. Auch die Dekompressionsoperation bei der Trigeminusneuralgie kann eine sinnvolle Alternative sein. Eine palliative Schmerzbestrahlung ist in der Onkologie eine häufige Indikation, z. B. bei Knochenmetastasen.

WHO-Stufenplan – Stufe I

Zur Stufe I der Gruppe der Nichtopioide zählen saure antipyretische Analgetika wie nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) und Acetylsalicylsäure sowie nichtsaure antipyretische Analgetika wie Coxibe, Paracetamol und Metamizol. Flupirtin hat eine analgetische und muskelrelaxierende Wirkung.
Bei Nichterreichen einer Schmerzkontrolle unter einem Nichtopioid therapiert man zusätzlich mit einem schwachen Opioid. Bei Fortbestehen der Schmerzen ersetzt man das schwache (Stufe II) durch ein starkes Opioid (Stufe III).
Nichtopioide kommen also in allen 3 Stufen des WHO-Schemas zum Einsatz (Tab. 3, 4 und 5).
Tab. 3
Stufe I nach WHO – Nichtopioide
 
Indikation
Tagesdosis
Zeitintervall
Wirkungen
Nebenwirkungen (NW)
Metamizol
Nozizeptiver Schmerz, Fieber, Krämpfe, Koliken
4-mal 500 bis 4-mal 1000 mg, maximal 6-mal 1000 mg
6 h
Analgetisch, antipyretisch, spasmolytisch, spinale COX2-Hemmung (COX=Cyclooxygenase), kaum antiphlogistische Wirkung, moduliert endogenes Opioidsystem
Bei i.v.-Gabe Hypotension über direkte Relaxation der Gefäße,
Cave bei schwerer Herzinsuffizienz,
Auslösen von Asthmaanfällen bei Patienten mit Asthma/COPD möglich, selten Agranulozytose, Dosisreduktion bei schwerer Niereninsuffizienz
Nichtsteroidale antiinflammatorische Substanzen (NSAID), z. B. Ibuprofen, Diclofenac
Nozizeptiver, somatischer Schmerz, entzündliche Komponente, z. B.
Kopfschmerz, Abszesse, Periostschmerz, Kapselspannungsschmerz
Ibuprofen: 200–800 mg, maximal 2.400 mg
Diclofenac: 50–100 mg, maximal 200 mg
Ibuprofen: 6–12 h
Diclofenac: 6–12 h (Wirkdauer von Galenik abhängig)
Analgetisch, antiphlogistisch, antipyretisch,
COX1- und 2-Hemmung (kompetitiver Antagonist), reichern sich im entzündlich veränderten Gewebe an, vermindern Konzentration lokal und spinal gebildeter Prostaglandine
Gastritis, Ulzera, Diarrhoe,
Bronchospasmus, Hypertonus,
nephrotoxisch, Ödeme mit Herzinsuffizienz, verminderte Thrombozytenaggregation, Thrombosen und Thromembolien, kardiovaskuläre Komplikationen, selten Schwindel, Störung der Hämatopoese und Hautreaktionen,
Cave bei schwerer Leber- und/oder Niereninsuffizienz
Coxibe, z. B. Celecoxib Etoricoxib
Nozizeptiver, somatischer Schmerz, entzündliche Komponente
Celecoxib: 100–200 mg, maximal 400 mg
Etoricoxib: 60 mg, maximal 120 mg
Celecoxib: 12–24 h
Etoricoxib: 24 h (Wirkdauer von Galenik abhängig)
Analgetisch, antiphlogistisch, antipyretisch,
Selektive COX-2-Hemmung (kompetitiver Antagonist), vermindern Konzentration lokal und spinal gebildeter Prostaglandine
Weniger gastrointestinale Nebenwirkungen im Vergleich zu NSAID, ansonsten dasselbe NW-spektrum (siehe oben.)
Cave bei schwerer Leber- und/oder Niereninsuffizienz
Paracetamol
Nozizeptive (schwache) Schmerzen
4- bis 6-mal 500–1000 mg bis maximal 6.000 mg
4 h
Analgetisch, antipyretisch, allenfalls sehr gering antiphlogistisch,
Schwache zentrale COX-Hemmung, senkt Aktivität der schmerzleitenden C-Fasern
In höheren Dosen Hepatotoxizität- insbesondere bei Malnutrition und Alkoholabusus, Hautreaktionen, Bronchospasmus
Flupirtin
Nozizeptiver somatischer Schmerz, zusätzlich muskelentspannend
100 mg maximal 400 mg ret.
24 h
Selektiver neuronaler Kaliumkanalblocker, zentrale muskelrelaxierende Wirkung
Unklare Leberbeeinrächtigung möglich, Anwendungsdauer max. 14 Tage,
Schwindel, Übelkeit, Müdigkeit, Mundtrockenheit
Tab. 4
Stufe II nach WHO – schwache Opioide
 
Indikation
Tagesdosis
Zeitintervall
Wirkstärke (zu Morphin)
Wirkungen
Nebenwirkungen
Tilidin/Naloxon
Mittlere Schmerzen
50–100 mg maximal 600 mg
2–4 h unretardiert, 8–12 h retardiert
0,1
μ-Rezeptoragonist
Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit, Schwitzen,
Wirkungsverlust bei schwerer Leberinsuffizienz, keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz (NI)
Tramadol
Mittlere Schmerzen
100 mg maximal 600 mg
4–6 h unretardiert,
8–12 h retardiert
0,1
μ-Rezeptoragonist und SNRI (Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer), Metaboliserung über CYP2D6 des Cytochroms P450 zum aktiven Metaboliten – Vorkommen von slow- und fast-Metabolizer mit abgeschwächter bzw. verstärkter Wirkung
Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit, Schwitzen,
Kumulation bei Leber- und/oder NI, in Kombination mit selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern und trizyklischen Antidepressiva Gefahr des Serotoninsyndroms
Codein
Mittlere Schmerzen
Maximale Tagesdosis bis 300 mg
4–6 h unretardiert, 8–12 h retardiert
0,1
5–10 % aller Patienten können aufgrund eines Gendefekts (CYP2D6-Polymorphismus mit slow- und fast-Metabolizer vor allem bei Kaukasier) Codein nicht zu Morphin umwandeln – somit keine Wirkung, antitussiver Effekt (Hauptindikation)
Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit, Schwitzen,
von allen Opioiden am stärksten obstipierend
Pethidin
Mittlere Schmerzen
Maximale Dosis 5-mal 100 mg, in der Shivering-Therapie (postoperatives Zittern) Titration sinnvoll
3–4 h
0,1
μ-Rezeptoragonist
Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit, Schwitzen,
wiederholte Gaben können zur Akkumulation des neurotoxischen Metaboliten Norpethidin führen, erhöhtes Risiko für Krampfanfälle, daher nur noch selten benutzt
Tab. 5
Stufe III nach WHO – starke Opioide
 
Initialdosis
Zieldosis
Zeitintervall
Rezeptoren/ Wirkweise
Bioverfügbarkeit
Elimination
Wirkstärke (zu oralem Morphin)
Applikation
Besonderheit
Morphin
2-mal 10 mg ret.
Wirkungs- und nebenwirkungsabhängig
8–12 h retardiert (ret.)
μ-Opioid-Rezeptoragonist
50–60 % First-Pass-Effekt in der Leber
Überwiegend in der Leber glukuronidiert zu Morphin-6-Glukuronid (wirksamer Metabolit) und Morphin-3-Glukuronid
Referenzwert = 1
p.o., i.v., s.c., i.th., epidural, rektal
Kumulation möglich bei Niereninsuffizienz (NI) – insbesondere mit Atemdepression und neurotoxischen Nebenwirkungen über das Morphin-3-Glukuronid
Buprenorphin
5/35 μg/h transdermal,
0,2 mg sublingual
Wirkungs- und nebenwirkungsabhängig
s.l.: 6–8 h, transdermale Systeme für 3, 4 oder 7 Tage
Partieller μ-Rezeptoragonist mit hoher Rezeptoraffinität, kappa-Rezeptorantagonist
Oral 20–30 %,
sublingual 30–60 %,
i.v. >90 %
Hepatische Ausscheidung über Gallenflüssigkeit,
keine Dosisanpassung bei NI
10–50
Transdermal, s.l., i.v.
Wirksame Konzentration bei transdermaler Anwendung nach ca. 12 h,
Steady-state nach 36–48 h,
lange Eliminationszeit
Fentanyl
12, 5–25 μg/h transdermal, 100 μg transmukosal bei Durchbruchschmerzen bzw. Schmerzexazerbationen
Wirkungs- und nebenwirkungsabhängig
48–72 h bei transdermalen Systemen
μ-Opioid-Rezeptoragonsit,
geringere Wirkung auf κ- und delta-Opioidrezeptoren
25–50 %
Hepatisch zu inaktivem Hydroxyfentanyl und Norfentanyl metabolisiert,
5–10 % unmetabolisiert werden über die Nieren ausgeschieden
70–100
Transdermal, transmukosal, intranasal, i.v.
Wirksame Konzentration bei transdermaler Anwendung nach ca. 12 h, Steady-state nach 36–48 h,
lange Eliminationszeit bis 16 h,
ausgeprägt lipophil
Hydromorphon
2-mal 4 mg ret.
Wirkungs- und nebenwirkungsabhängig
12–24 h p.o.
μ-Opioid-Rezeptoragonist
20–50 % oral, 80 % i.v. oder s.c.
Glukuronidierung in der Leber
5–10
p.o., i.v., s.c.
Keine stark wirksamen Metaboliten
Oxycodon
2-mal 10 mg ret.
Wirkungs- und nebenwirkungsabhängig
8–12 h ret.
μ-Opioid-Rezeptoragonist
60–80 % oral, keine vollständigen Daten zur Pharmakokinetik verfügbar
Verstoffwechslung in der Leber
1,5–2
p.o., i.v.
Kombinationspräparat mit Naloxon vorhanden,
Naloxon nicht bei höhergradiger Leberinsuffizienz verabreichen,
bei NI auf Dosisanpassung achten
Piritramid
Dosistitration, z. B. s.c. 7,5 mg alle 2–3 h
Wirkungs- und nebenwirkungsabhängig
2–6 h bei s.c.-Gabe
μ-Opioid-Rezeptoragonist
1961 eingeführt,
keine sicheren Daten zur Bioverfügbarkeit
Keine sicheren Daten vorhanden, Halbwertzeit < 2 h
0,7–3
i.v., s.c.
Häufig eingesetztes perioperatives Analgetikum
Tapentadol
2-mal 50 mg ret.
Maximal 500 mg /Tag retardiert
Keine weiteren Untersuchungen vorliegend
12 h ret.
μ-Rezeptoragonist und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer
ca. 30 % oral
Glukuronidierung über die Leber und renale Ausscheidung
0,4
p.o.
Wird insbesondere bei neuropathischen Schmerzen eingesetzt,
Einfluss auf die zentrale Sensibilisierung im nozizeptiven System,
dualer Wirkungsmechanismus
Levomethadon
2,5 mg
Wirkungs- und nebenwirkungsabhängig
6–8
μ-Rezeptoragonist und NMDA-Rezeptorantagonist,
Wiederaufnahmehemmer präsynaptisch von Serotonin
40–100 %,
85–90 %-ige Eiweißbindung
Halbwertzeit: 24–72 h,
keine Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz
Patientenabhängig
p.o.
Schwierige Titration,
hohe Kumulationsgefahr, daher Analgetikum der 2. Wahl,
günstiger bei neuropathischen Schmerzen wegen Einfluss auf die zentrale Sensibilisierung im nozizeptiven System
Parallel sollte auf allen Stufen der Einsatz von Coanalgetika geprüft und bei der entsprechenden Indikation eingesetzt werden. In Abhängigkeit der Schmerzintensität kann bei einer Neueinstellung auch direkt ein stark wirkendes Opioid genommen und somit eine Stufe übersprungen werden.
Eine Kombination von zwei klassischen nichtsteroidalen antiinflammatorischen Substanzen (NSAID) oder von einem Coxib mit einem klassischen NSAID sollte aufgrund der Potenzierung der Nebenwirkungen nicht erfolgen.

WHO-Stufenplan – Stufe II

Schwachwirksame Opioide wirken wie auch die starken Opioide am μ-Rezeptor, allerdings um dem Faktor 5–10 schwächer als das Referenzmedikament Morphin. Im Gegensatz zu den starken Opioiden existiert eine Maximaldosis, über die zumeist keine weitere analgetische Wirkung erzielt werden kann (Ceiling-Effekt oder auch Sättigungseffekt), allerdings kann es zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen kommen. Dieser Effekt tritt auch bei den Nichtopioiden (Stufe I) auf.

WHO-Stufenplan – Stufe III

Siehe Tab 5.

Opioidrezeptoren

Derzeit werden drei verschiedene Opioidrezeptoren unterschieden.
Endogene Opioide werden vom Körper gebildet. Am μ-Rezeptor wirkt z. B. das Endorphin, an μ- und δ-Rezeptoren wirken Enkephaline und am κ-Rezeptor das Dynorphin. Letztendlich ist die genaue Bedeutung der Endomorphine nicht bekannt.
Die meisten klinisch gebräuchlichen Opioide binden am μ-Rezeptor und entwickeln so ihre analgetische Wirkung.
Die μ-Rezeptoren werden entlang der schmerzverarbeitenden Nervenbahnen nachgewiesen und führen nach Aktivierung (G-Protein-gekoppelter-Rezeptor) zu einem hemmenden Einfluss auf die Erregbarkeit und Weiterleitung.
Das Buprenorphin ist ein gemischter Agonist/Antagonist und wirkt auch am κ-Rezeptor. Tapentadol besitzt einen dualen Wirkungsmechanismus als zusätzlicher Noradrenalinwiederaufnahmehemmer.
Die Kombination von einem schwach (WHO-Stufe-II) und einem stark wirkenden Opioid (WHO-Stufe-III) sollte aufgrund einer möglichen Wirkungsschwächung des stärkeren Opioids vermieden werden, da beide Medikamente an den μ-Rezeptoren wirken.
Die Kombination zweier verschiedener retardierter Opioide kann zu schlechterer Steuerbarkeit und einer erhöhten Nebenwirkungsrate führen.
Es besteht im Rahmen der Opioidtherapie eine hohe inter- und intraindividuelle pharmakologische Variabilität, so dass eine Therapie immer genau überwacht werden muss. Aber auch die Compliance der Patienten muss ebenfalls bedacht und in aufklärenden Gesprächen wiederholt verdeutlicht werden.
Daten zeigen bei Nichttumorpatienten, dass ca. 44 % der Patienten nicht regelmäßig die analgetische Medikation einnahmen (ca. 30 % zu wenig, ca. 14 % zu viel) (Broekmans et al. 2009).
Bei starken Opioiden ist klinisch eine vollständige Sättigung der Rezeptoren nicht erkennbar, da für starke Opioide keine Maximaldosis existiert. Die Medikation muss an die Schmerzen angepasst, regelmäßig überprüft und an dem Nebenwirkungsspektrum (bei hohen Dosen der limitierende Faktor) gemessen werden.

Empfehlungen zur analgetischen Therapie bei Nieren- und/oder Leberinsuffizienz

Bei eingeschränkter Nierenfunktion und/oder bei eingeschränkter Leberfunktion muss Folgendes bedacht werden.
Es handelt sich grundsätzlich um pharmakologische Aspekte, deren Relevanz klinisch nicht immer fassbar ist. Die Datenlage ist spärlich und teilweise auch uneins (Benrath et al. 2012; Arbeitsgruppe Schmerztherapie des FKQS e.V. 2010; Larbig et al. 2002; Varrassi et al. 2010; Ballantyne und Mao 2003).
Dennoch muss aufgrund der pharmakokinetischen Prozesse (insbesondere Absorption, Distribution, Metabolisierung und Ausscheidung) die analgetische Therapie angepasst werden.
Opioide, die einem hohen First-Pass-Effekt unterliegen (z. B. Morphin, Dihydrocodein, Buprenorphin und Pethidin), sollten bei schwerer Leberinsuffizienz nicht oral eingesetzt werden. Die eingeschränkte Metabolisierungsleistung kann zu hohen Opioidkonzentrationen mit möglichen toxischen Effekten führen (z. B. Neurotoxizität bei Pethidin). Bei Morphin kann es zu einer Verdoppelung der Serumspiegel führen.
Die Metabolisierung von Tramadol ist bei einer Leberinsuffizienz eingeschränkt, die Eliminationshalbwertzeiten von Tramadol und des aktiven Metaboliten M1 verdoppeln sich.
Tilidin als Prodrug ist bei hochgradiger Leberinsuffizienz schwer steuerbar, da es in der Leber zu dem analgetisch aktiven Metaboliten Nortilidin biotransformiert werden muss. Die Aktivierung des Pro-Drugs Tilidin ist abhängig von einer intakten hepatischen Metabolisierung. Bei Niereninsuffizienz kommt es zu keiner Kumulation, so dass es keiner Dosismodifikation bedarf.
Buprenorphin wird intrahepatisch zu aktiven und inaktiven Metaboliten verstoffwechselt, die hauptsächlich über die Galle ausgeschieden werden. Die Plasmakonzentrationen und die Clearance von Buprenorphin sind daher auch bei gestörter Nierenfunktion unverändert. Buprenorphin bindet nicht wie die meisten Pharmaka an Serumalbumin, sondern ganz überwiegend an α- oder γ-Globuline, wodurch das Arzneimittelinteraktionsrisiko minimiert wird.
Fentanyl wird in der Leber metabolisiert; die Metabolite sind offenbar mehrheitlich pharmakologisch inaktiv. Die Elimination erfolgt zu 75 % mit dem Urin; etwa 10 % davon entsprechen unverändertem Fentanyl. Die Clearance von Fentanyl ist durch chronische Niereninsuffizienz nur minimal beeinträchtigt. Fentanyl kann bei Leberinsuffizienz als Einmaldosis (i.v.-Bolus) eingesetzt werden, bei der Mehrfachgabe besteht eine Kumulationsgefahr. Bei dem Einsatz von transdermalen Fentanyl muss eine Dosisreduktion vorgenommen werden.
Die Metabolisierung von Hydromorphon erfolgt weitestgehend unabhängig vom Cytochrom-P450-Enzymsystem. Die Substanz wird überwiegend in der Leber metabolisch inaktiviert, was eine relativ sichere und komplikationslose Gabe von Hydromorphon auch bei niereninsuffizienten Patienten erlaubt. Aufgrund fehlender aktiver Metaboliten ist eine Dosisreduktion bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung (geringere intrahepatische Inaktivierung) nach der jeweiligen klinischen Situation in Betracht zu ziehen.
Morphin wird hauptsächlich durch Glucuronidierung in der Leber abgebaut, jedoch wird der Anteil extrahepatischer Glucuronidierung – vor allem in der Niere – mit bis zu 35 % angegeben. Bei schweren Leberfunktionsstörungen kann die Morphin-Clearance vermindert sein. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können hohe ZNS-Konzentrationen des aktiven Metaboliten Morphin-6-Glucoronid (M6G) entstehen, die lang anhaltende Atemdepression, chronische Übelkeit und sogar Koma auslösen können. Besonders der langsame Transfer von M6G zum Wirkort birgt die Gefahr einer schleichenden Opioidintoxikation, bei der auch Todesfälle beschrieben wurden. Schon bei mäßiggradig eingeschränkter Nierenfunktion ist daher Vorsicht geboten, bei schwerer Niereninsuffizienz ist die Verwendung eines alternativen Opioids zu empfehlen.
Oxycodon wird in der Leber zu einem aktiven Metaboliten verstoffwechselt. Bei Oxycodon/Naloxon – Präparaten kann, aufgrund der bei Leberinsuffizienz begrenzten Naloxon-Clearence, ein systemischer Antagonismus entstehen. Dadurch ist mit einer verminderten Oxycodon-Clearence (Demythelierung) und/oder mit einer verminderten Glucoronidierung des aktiven Metaboliten Noroxycodon zu rechnen. Bei Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung reduziert, was zu vitalen Komplikationen führen kann. Daher ist die Dosis an die Organfunktion anzupassen.
Tabelle 6 erlaubt eine kurze Übersicht der Opioide (WHO-Stufe-III) bei Nieren- und/oder Leberinsuffizienz.
Tab. 6
Übersicht der Opioide (WHO-Stufe-III) bei Nieren- und/oder Leberinsuffizenz aus pharmakologischer Sicht. (Modifiziert nach Benrath et al. 2012)
Generischer Name
Leberinsuffizienz
Morphin
Dosisreduktion/Absetzena
Absetzen
Morphin retardiert
Dosisreduktion/Absetzena
Absetzen
Morphin inject (s.c.)
Dosisreduktion/Absetzenb
Dosisreduktion empfohlen (Datenlage unzureichend)
Oxycodon
Dosisreduktion
Dosisreduktion
Oxycodon/Naloxon
Dosisreduktion
Absetzen
Hydromorphon
Normaldosis
Dosisreduktion
Tapentadol
Dosisreduktion
Dosisreduktion
Fentanylpflaster
Dosisreduktion
Dosisreduktion
Buprenorphinpflaster
Normaldosis
Dosisreduktion
aBei stark eingeschränkter Nierenfunktion
bTheoretisch; häufig klinisch nicht relevant

Nebenwirkungen und Prophylaxe bei Opioidmedikation

Als Nebenwirkungen einer Opioidtherapie (WHO II und III) treten auf: Obstipation, Übelkeit, Sedierung, Pruritus, Schwindel, Erbrechen, Müdigkeit, Mundtrockenheit, verstärkte Transpiration, Diarrhoe, Kopfschmerzen, antitussive Wirkung, Miosis, indirekte Steigerung des Liquordrucks durch Hypoventilation, spasmogene Wirkung auf glatte Muskulatur des Gastrointestinaltraktes mit verzögerter Magenentleerung und Obstipation, Harnverhalt, Sekretstau in Galle- und Pankreaswegen, Histaminfreisetzung mit Bronchospasmus und Vasodilatation.
Eine opioidinduzierte Atemdepression tritt nur bei inadäquater Dosierung auf und darf kein Grund einer Nichtverordnung sein. Bei therapierefraktärer Dyspnoe sind Opioide Mittel der Wahl.
Eine Obstipation kann schon bei der Einnahme einer geringen Opioiddosis auftreten. Die Kontraktionshemmung im Bereich der Längsmuskulatur des Darmes sowie die Zunahme der segmentalen Kontraktionen treten unter einer Opioidmedikation dauerhaft auf. In seltenen Fällen kann auch eine Ileussymptomatik entstehen.
Neben Allgemeinmaßnahmen wie Bewegung, erhöhte Zufuhr an Ballaststoffen und eine ausreichende Trinkmenge muss meistens eine dauerhafte Laxantientherapie durchgeführt werden.
Als Laxans der Wahl hat sich Macrogol bewährt. Alternativ ist Lactulose zu nennen. Die nächsten Schritte wäre die zusätzliche Gabe eines stimulierenden Laxans wie Natriumpicosulfat oder die Gabe von Senna. Auch eine Kombination mit Paraffin stellt eine Option dar. Der selektive Opioidantagonist Methylnaltrexon (s.c.-Gabe, Wirkungseintritt nach bis zu 6 h, bei ca. 50 % erfolgreich) kann eine weitere Alternative sein. Die nächste Maßnahme wäre die Durchführung von Einläufen.
Die Gabe von Gastrografin oder manuelles Ausräumen sind Mittel der letzten Wahl.
Übelkeit und Erbrechen treten bei ca. 20 % nach (Literaturangaben Häufigkeiten zwischen 10–50 %) zu Beginn einer Therapie auf. Daher ist mit Therapiebeginn eine prophylaktische Gabe eines Antiemetikums sinnvoll. Eine offizielle Zulassung eines Medikamentes gibt es nicht (sog. „off-lable-use“). Erfahrungen zeigen positive Ergebnisse für Metoclopramid, niedrig dosiertes Haloperidol oder Levomepromazin oder für die Einnahme eines Setrons. Die Gabe sollte für 10–14 Tage erfolgen. Eine Aufklärung über diese nur anfänglich bestehende Nebenwirkung ist für die Compliance wichtig.
Bei Auftreten von Myoklonien oder Somnolenz muss an eine Opioidüberdosierung gedacht werden und eine Dosisreduktion erfolgen.
Als Antidot bei potenzieller Überdosierung steht Naloxon mit einer Halbwertzeit von ca. 70 min zur Verfügung. Da die meisten Opioide länger wirken, muss die Medikamentengabe wiederholt werden bzw. es kann erneut zu Intoxikationssymptomen kommen. Da Buprenorphin eine sehr hohe Affinität zum μ-Rezeptor aufweist, muss bei Buprenorphinintoxikationen höher dosiert und eine kontinuierliche Antidottherapie durchgeführt werden; ggf. muss die Dauer der Atemdepression mit einer maschinellen Beatmung überbrückt werden. Ein potenzielles Antidot ist das Analeptikum Doxapram.
Opioide sind nur gering organtoxisch und somit gut für eine Langzeittherapie geeignet.

Coanalgetika

Es handelt sich hier um eine heterogene Gruppe von Substanzen, die nicht den klassischen Schmerzmitteln zuzuordnen sind, aber in Kombination die analgetische Wirkung ergänzen bzw. verstärken (Tab. 7).
Tab. 7
Coanalgetika (Antidepressiva, Antikonvulsiva, Muskelrelaxanzien)
 
Indikation
Tagesdosis
Zeitintervall
Wirkungen
Nebenwirkungen
Trizyklische Antidepressiva
Amitriptylin
Neuropathischer Schmerz (Par- und Dysästhesien, Brennen), chronischer Spannungskopfschmerz
12,5–25 mg bis 100 mg
12–24 h
Präsynaptische Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung,
Natriumkanalblockade
Miktionsstörungen, Müdigkeit, Hypotonie, Gewichtszunahme, Mundtrockenheit, Herzrhythmusstörungen, Mydriasis, Hyperhidrose, Libidoverlust, Schwindel, Harnverhalt, Kopfschmerzen,
Kontraindikation: AV-Block, Glaukom
Doxepin
Neuropathischer Schmerz, chronischer Spannungskopfschmerz
10 mg, max. 75–150 mg
12–24 h
Hemmt Rücktransport von Serotonin und Noradrenalin,
zusätzliche schwache anticholinerge und spasmolytische Wirkung
s. Amitriptylin
Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
Duloxetin
Neuropathischer Schmerz (Brennschmerz bei diabetischer Polyneuropathie (PNP)
30 mg, maximal 60–120 mg
24 h
Serotonin-Noradrenalin-Reuptake Inhibitor,
geringe Wiederaufnahmehemmung von Dopamin
Bei Therapiebeginn Übelkeit und Erbrechen, Schwitzen, Hypertonus, Mydriasis, Unruhe, Leberwertstörungen, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, sexuelle Funktionsstörungen, Mundtrockenheit
Venlafaxin
Neuropathischer Schmerz (Brennschmerz bei diabetischer PNP),
nicht offiziell zur Schmerztherapie zugelassen
37,5 mg, maximal 375 mg
24 h
Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor
Bei Therapiebeginn Übelkeit und Erbrechen, Schwitzen, Hypertonus, Mydriasis, Unruhe, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, sexuelle Funktionsstörungen, Mundtrockenheit
Präsynaptische α2-Rezeptorblocker
Mirtazapin
Neuropathischer Schmerz, nicht offiziell zur Schmerztherapie zugelassen
7,5 mg, maximal 45 mg
24 h
Blockade präsynaptischer alpha2 (α2)-Autorezeptoren,
führt zur Erhöhung der serotoninergen und noradrenergen Transmission
Schwindel, Sedierung, Mundtrockenheit, Ödeme, Appetit- und Gewichtszunahme (therapeutische Einsatzmöglichkeit)
Antikonvulsiva
Carbamazepin
bei anderen neuropathischen Schmerzen im Vergleich zu Gabapentin und Pregabalin Mittel der 2. Wahl
Initial 100 mg zur Nacht, maximal 1.200 mg ret.
12 h
Membranstabilisierend als Natrium-Kanal-Blocker an afferenten und zentralen Neuronen
Blutbildveränderungen, Leberschäden, Hyponatriämie, Enzyminduktion, Verwirrtheit, Sedierung, Ataxie, Nystagmus, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Depression, Lyell-Syndrom, kardiale Überleitungsstörungen,
Spiegelkontrollen im Serum möglich
Gabapentin
Neuropathischer Schmerz,
häufig bei diabetischer Neuropathie und Postzosterneuralgie
300 mg, maximal 3.600 mg
8 h
Neuronal Kalzium-Kanal-modulierend und membranstabilisierend, Erhöhung der Gamma-Aminobuttersäure-Synthese
Schwindel, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtszunahme, Ataxie, Juckreiz, Schlaflosigkeit, Blutbildveränderungen, Mundtrockenheit, Sehstörungen, Parästhesien, Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz
Pregabalin
Neuropathischer Schmerz
25–75 mg, maximal 600 mg
12 h
Neuronal Kalzium-Kanal-modulierend und membranstabilisierend
Schwindel, Müdigkeit, Ödeme, Verwirrtheit Gewichtszunahme, verschwommenes Sehen, Erbrechen, Muskelzuckungen, erektile Dysfunktion
Muskelrelaxanzien
Baclofen
Zerebral oder spinal bedingte Muskelspasmen
2- bis 3-mal 5 mg, maximal 120 mg
2–6 h
Gamma-Aminobuttersäure Rezeptoragonist (Verstärkung der präsynaptischen Hemmung mit Folge einer Dämpfung der Erregungsübertragung)
Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Krämpfe, Verwirrtheit, Hypotonie, Blasenentleerungsstörung, Palpitationen, Mundtrockenheit, Sehstörungen, Exantheme,
Relative Kontraindikation bei Niereninsuffizienz
Tizanidin
Spastizität bei Multipler Sklerose oder nach Schädigung des Rückenmarks
3-mal 2 mg, maximal 36 mg in 3–4 Gaben
3–5 h
α2-Adrenorezeptoragonist im Rückenmarksbereich, dadurch Hemmung der Freisetzung exzitatorischer Aminosäuren
Müdigkeit, Übelkeit, Schwindel, Hypotonie, Reflexhypertonie, Herzrhythmusstörungen, Mundtrockenheit,
Kontraindikation bei schwerer Leberinsuffizienz
Tolperison
Spastische Syndrome nach Schlaganfall
3-mal 50 mg, maximal 3-mal 150 mg
12 h
Membranstabilisierend,
reduziert Natriumioneneinstrom durch Nervenmembranen,
inhibitorische Wirkung auf Kalziumkanäle
Müdigkeit, Übelkeit, Schwindel, Hypotonie, Mundtrockenheit,
Anstieg der Leberwerte
Unter Zuhilfenahme der Coanalgetika – auch Adjuvanzien genannt – besteht die Möglichkeit, die Analgetikadosis zu reduzieren mit Verminderung der Nebenwirkungen und somit Erreichen einer verbesserten Verträglichkeit. Gerade in der häufig schwierigen Behandlung neuropathischer Schmerzen muss man das gesamte Medikamentenspektrum einsetzen. Die Coanalgetika können mit jeder Gruppe des WHO-Stufenplans kombiniert werden.
Trizyklische Antidepressiva wirken bei neuropathischen Schmerzen mit brennendem Charakter, während Antikonvulsiva bei neuropathischen Schmerzen mit einschießendem, elektrisierend dysästhetischem Charakter zum Einsatz kommen.
Bei einer Therapie mit Antidepressiva ist zu erwähnen, dass man, um den coanalgetischen Effekt zu erreichen, eine niedrigere Dosis im Vergleich zur antidepressiven Therapie wählt. Der Therapieeffekt tritt nach einigen Tagen ein.
Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) sind in der Behandlung neuropathischer Schmerzen weniger wirksam.
Muskelrelaxanzien wirken über einen verringerten Muskeltonus bei Muskelverspannungen und Muskelspasmen indirekt analgetisch. Baclofen wirkt bei zerebral oder spinal bedingten Muskelspasmen wie bei Multipler Sklerose oder Querschnittssyndromen sowie bei einschießenden neuropathischen Schmerzen.
Weitere Medikamente, die in der Schmerztherapie Anwendung finden, sind:
  • Kortikosteroide (Reduktion entzündlicher oder/und geschwollener Komponenten, stimmungsaufhellend, appetitfördernd, antiemetisch, bevorzugt Gabe von Dexamethason in der Palliativmedizin, keine Langzeitbehandlung)
  • Spasmolytika (kolikartige viszerale Schmerzen)
  • Lokalanästhetika (neuropathische Schmerzen z. B. bei Post-Zoster-Neuralgie)
  • Capsaicin als Salbe oder Pflaster (lokal bei neuropathischen Schmerzen z. B. postherpetisch, nach Mastektomie)
  • Bisphosphonate und RANK-Liganden-Inhibitoren (schmerzhafte Osteolysen, Knochenstabilisierung, tumorbedingte Hyperkalziämie)

Postoperative Therapie

Die postoperative Schmerztherapie beinhaltet zusätzlich zu den bereits dargestellten Therapieoptionen die intravenöse-PCA (patientenkontrollierte Analgesie) oder die PCEA (patientenkontrollierte Epiduralanalgesie).
Bei starken Schmerzen ist in der frühen postoperativen Phase die patientenkontrollierte Analgesie zu bevorzugen. Hierbei können sich die Patienten die Medikamente selbst verabreichen.
Basalraten, Bolusgrößen, Sperrintervalle und Mengenbegrenzungen werden individuell eingestellt.

Nichtmedikamentöse Therapieoptionen

Ergänzend zu jeder medikamentösen Schmerztherapie kann insbesondere der neuropathische Schmerz mit nichtmedikamentösen Maßnahmen, z. B. physiotherapeutisch, ergotherapeutisch, verhaltenstherapeutisch, mittels TENS (transkutane elektrische Nervenstimulation) oder mit einer neuroelektrischen Stimulation des Rückenmarks positiv beeinflusst werden. Diese Optionen sind daher ein essentieller Bestandteil jeder Schmerztherapie. Physikalische Maßnahmen und Akupunktur (Witt et al. 2006) sind potenzielle weitere therapeutische Möglichkeiten.

Chronischer Schmerz bei Nichttumorerkrankungen

In einer aktuellen Studie innerhalb einer deutschen Bevölkerungsstichprobe (Menschen älter als 14 Jahre) erfüllten 7,4 % der Teilnehmer die Kriterien von chronischen nicht tumorbedingten Schmerzen (Häuser et al. 2014a). Krankenkassendaten belegen eine Mehranzahl an Verordnungen von Opioiden (WHO-Stufe-II und -III) über einen längeren Zeitraum bei Nichtkarzinompatienten (Häuser et al. 2014b; Werber et al. 2014).
Die Langzeitanwendung von Opioiden bei Nichttumorpatienten ist in einer S3-Leitlinie zusammengefasst („LONTS“ – AWMF-Leitlinienregister 2014). Eine analgetische Therapie sollte nach spätestens 6 Wochen überprüft werden. Der individuelle Krankheitsverlauf und die Betreuung durch den Arzt mit Überprüfung der Indikation und der Therapie sind ein wesentlicher Bestandteil.
Nachgewiesene Indikationen für eine längere Opioidtherapie (1–3 Monate) sind chronische Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie, die Post-Zoster-Neuralgie sowie chronische Rückenschmerzen und eine Arthrose. Andere nicht tumorbedingte Schmerzsyndrome wie z. B. sekundäre Kopfschmerzen oder Schmerzen bei Osteoporose können individuell mit einem Opioidtherapieversuch behandelt werden. Eine Opioidtherapie länger als 3 Monate sollte nur bei effektivem Ansprechen und Verträglichkeit bei chronischem Arthrose- oder Rückenschmerz und bei Polyneuropathien durchgeführt werden. Nach spätestens 6 Monaten unter regelmäßiger Schmerzevaluation sollte mit dem Patienten der Versuch einer Dosisreduktion bzw. ein Ausschleichen der Medikation besprochen werden.
Grundsätzlich sollte auch eine Dosis über 120 mg Morphinäquivalent (entspricht z. B. 50 μg Fentanyl) nur ausnahmsweise überschritten werden. Die Opioidtherapie sollte immer mit nichtmedikamentösen Therapien wie z. B. Physiotherapie oder Patientenedukation kombiniert werden.

Durchbruchschmerzen

Bei Durchbruchschmerzen handelt es sich um die Exazerbation eines behandelten chronischen (Tumor)Schmerzes (Schmerzspitze, Schmerzattacke), der plötzlich und unvorhersehbar oder in Zusammenhang mit einem Auslöser auftritt und mit hoher Schmerzintensität und kurzer Dauer vergesellschaftet ist – „breakthrough (cancer) pain“.
Das Maximum des Schmerzes wird innerhalb von Minuten erreicht, die Episodendauer liegt zwischen Sekunden und Stunden, im Median zwischen 3 und 30 min. Die Prävalenz bei Tumorpatienten variiert nach Tumorstadium und auch Tumorart zwischen 40 und 95 % der Patienten (Portenoy und Hagen 1990).
Bei Auftreten von Durchbruchschmerzen oder Schmerzspitzen sollten detektierbare auslösende Faktoren vermieden und nichtpharmakologische Ansätze, z. B. Physiotherapie, genutzt werden.
Medikamentös therapiert man mit einem nicht retardierten, also schnell wirksamen Opioid. Die Dosis ist als 1/6 bis 1/10 der Opioidtagesdosis zu wählen. Sollte es gehäuft zu Durchbruchschmerzen kommen (z. B. Einsatz unretardierter Opioide >4-mal täglich), muss überprüft werden, ob wirklich Durchbruchschmerzen vorliegen und ob die Basisdosis erhöht werden muss. Auch eine tageszeitliche Anpassung der Basismedikation, z. B. Erhöhung der abendlichen retardierten Opioiddosis bei nächtlichen Schmerzexazerbationen, ist eine Therapieoption. Bei voraussehbaren Belastungen (z. B. vor Mobilisierung) kann es sinnvoll sein, vorher ein unretardiertes Opioid einzunehmen (Rescue-Medikation).
In den letzten Jahren wurden schnellwirksame Fentanylzubereitungen (transmukosal, intranasal) zugelassen, die sich gegenüber den konventionellen nichtretardierten oralen Opioiden durch eine schneller einsetzende und stärkere Schmerzreduktion auszeichnen (Bornemann-Cimenti et al. 2013). Diese Applikationsformen sollten trotz der höheren Arzneimittelkosten bei korrekter Indikation dem heutigen Standard zumindest in der Tumorschmerztherapie entsprechen.

Allgemeine Grundsätze der Schmerztherapie

  • Medikamente in retardierter Form als Basistherapie
  • Einnahme nach fixem Zeitschema
  • Bereitstellung einer Bedarfsmedikation bei Schmerzspitzen
  • Präparatwahl individuell nach Wirkung und möglichen Nebenwirkungen
  • Bei Missbrauchshinweisen Kombinationspräparate mit Opioidantagonisten bedenken
  • Potenziell parallele Durchführung physikalischer und/oder psychotherapeutischer Maßnahmen und/oder medizinischer Trainingstherapie
  • Überprüfung der Medikation, Wirkung und Nebenwirkung in regelmäßigen Abständen
  • Therapiebeginn mit niedriger Dosis und Titration nach Effekt und Nebenwirkungen
  • Vermeidung einer Polymedikation, um Effekt eindeutig beurteilen zu können
  • Schmerztagebuch grundsätzlich sinnvoll
  • Medikation ausschleichen (z. B. 10 %/Tag) zur Vermeidung möglicher Entzugssymptome
  • Bei Dosisanpassungen erneute medizinische Abklärung (Krankheitsveränderung? Toleranzentwicklung? Opioid-bedingte Hyperalgesie? Missbrauch?)

Vermeidbare Fehler in der Tumorschmerztherapie

Folgende Punkte sollten im Rahmen der Tumorschmerztherapie vermieden werden:
  • Medikamentengabe nur bei Schmerzbedarf
  • Standarddosierung ohne Schmerzanpassung
  • Verzicht auf starke Opioide
  • Unterschätzen des Schmerzes („Nur der Patient kennt seinen Schmerz“)
  • Angst vor Sucht und Toleranz
  • Unzureichender Einsatz der Coanalgetika bzw. Comedikation
  • Weglassen der antiemetischen Therapie zu Beginn der Medikation
  • Fehlen der Obstipationsprophylaxe mit dem 1. Tag der Therapie
Nach der European Association for Palliative Care (EAPC) werden Morphin, Oxycodon und Hydromorphon als Opioide der ersten Wahl bei Tumorschmerzen empfohlen (Caraceni et al. 2012).

Besonderheit des Naloxons

Durch die parallele Naloxon-Gabe (vorhandene Kombinationspräparate mit Tilidin, Buprenorphin und Oxycodon) sollen opioidinduzierte Nebenwirkungen im Gastrointestinaltrakt antagonisiert werden, so dass weniger häufig gastrointestinale Nebenwirkungen wie Obstipation, Übelkeit und Erbrechen auftreten sollen. Die zentrale Wirksamkeit des Opioids wird nicht beeinträchtigt, da das Naloxon beim First-Pass-Effekt fast komplett in der Leber metabolisiert wird.
Die Kombinationspräparate haben ein geringeres Suchtpotential, weil bei angewandter (missbräuchlicher) parenteraler Einnahme die gewünschte euphorisierende Wirkung nicht auftritt, da das Naloxon parenteral gegeben keinem First-Pass-Effekt in der Leber unterliegt und somit antagonisierend wirken kann.
Naloxon sollte bei mittleren bis starken Leberfunktionsstörungen nicht gegeben werden, da bei eingeschränkter Metabolisierung die Gefahr einer systemischen Wirkung besteht.

Transdermale Applikationsformen (Fentanyl, Buprenorphin)

Transdermale Systeme (Fentanyl/Buprenorphin) eignen sich besonders bei stabilen opioidsensiblen Schmerzzuständen. Die Latenz bis zum Wirkungseintritt beträgt mehrere Stunden. Die Steuerbarkeit der Therapie ist wegen der langen Wirkungsdauer unflexibel. Vorteile bestehen bei gastrointestinalen Resorptionsstörungen.
Die Pflaster sollten auf unbehaarte Haut – am besten am Rumpf – geklebt werden. Mehrere Pflaster können parallel benutzt werden. Baden, Duschen und Schwimmen sind grundsätzlich erlaubt. Ein geringes Unterhautfettgewebe wie bei Kachexie vermindert, starkes Schwitzen und Fieber steigern die Hautpermeabilität und somit die Resorption. Nach Entfernen des Pflasters flutet der Wirkstoff in ca. 12–16 h ab.
Bei transdermaler Fentanylgabe (Pflasterwechsel alle 3 Tage) muss bei einer nicht geringen Anzahl der Patienten bereits am 2. Tag der Pflasterwechsel wegen nachlassender Wirkung erfolgen. Auch bei transdermalen Buprenorphin sollte bei deutlicher Schmerzzunahme in den letzten 24 h vor geplantem Pflasterwechsel das Zeitinterwall verkürzt werden.

Opioidrotation

Opioide weisen eine hohe interindividuelle Variabilität und Wirksamkeit auf. Bei starken Nebenwirkungen, Unverträglichkeit oder in seltenen Fällen bei Wirksamkeitsverlust sollte eine Umstellung auf ein anderes Opioid erwogen werden.
Praktisch ermittelt man die Äquivalenzdosis des neuen Opioids und reduziert die ermittelte Dosis um 25–50 %. Wichtig ist die Bedarfsmedikation mit einem unretardierten Opioid, um potenziellen Schmerzexazerbationen vorzubeugen. Anhand des Bedarfs muss zügig eine Therapieanpassung erfolgen.
Über die Opioidrotation besteht die Möglichkeit, eine bessere analgetische Wirkung und die Verminderung von Nebenwirkungen zu erreichen, auch wenn erneut der μ-Rezeptor als Wirkort dient. Als erklärbare Ursachen werden eine sog. inkomplette Kreuztoleranz und Genpolymorphismen des μ-Rezeptors angegeben.

Wechselwirkungen

Das Wissen um pharmakokinetische Interaktionen mit klinisch relevanten Wechselwirkungen nimmt zu und wird immer mehr zu einer Herausforderung.
Die Gabe von Fentanyl (u. a. ein direkter Serotoninagonist) oder anderer analgetischer Medikamente wie Methadon, Pethidin oder Tramadol (Hemmung der Serotoninwiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt) in Kombination mit einem selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitor (SSRI) oder einem Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor (SNRI) kann ein Serotoninsyndrom mit kognitiven, autonomen und neuromuskulären Veränderungen bzw. Störungen auslösen. Auch Johanniskraut und 5-HT3-Antagonisten hemmen die Serotoninwiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt.
Additive anticholinerge Nebenwirkungen (peripher: Akkomodationsstörungen, Mundtrockenheit, Tachykardie, Miktionsstörungen, Obstipation, zentral: Gedächtnisstörung, Delir) können bei Kombinationen von Fentanyl, Morphin, Codein oder Pethidin mit trizyklischen Antidepressiva oder Neuroleptika auftreten.
Nichtsteroidale antiinflammatorische Substanzen (NSAID) und Coxibe können a.e. im Rahmen der Abnahme der Nierenfunktion durch die Prostglandinsynthesehemmung zu einem erhöhten Lithiumspiegel führen.
Über die Serotoninebene kann es unter der Kombination von NSAID und SSRI zu einem erhöhten Blutungsrisiko kommen.
Die meisten Opioide werden über ein oder mehrere Cytochrom-P450-Isoenzyme metabolisiert. Durch Inhibition oder Induktion von CYP-Isoenzymen (verschiedene Psychopharmaka) oder durch Hemmung der UDP-Glucuronosyltransferasen (z. B. Diclofenac) kann es zu Wirkungsveränderungen kommen.
Zum Beispiel ist es nach Absetzen eines Antikonvulsivums (Carbamazepin) unter unveränderter Fortführung der Methadontherapie zu einer Atemdepression gekommen.

Abhängigkeits- oder Missbrauchspotenzial

Beim kontrollierten Einsatz der Opioidtherapie und eindeutiger Indikation bei verifizierbaren, organisch bedingten starken Schmerzen kommt es selten sowohl bei tumorbedingten als auch bei chronischen, nichtmalignen Schmerzen zu einer Abhängigkeitserkrankung (Passik et al. 2000; BÄK 2007).
In den letzten Jahren wurden in Deutschland wie auch in anderen Ländern mehr Opioide verschrieben. Es zeigt sich ein Trend zur Verschreibung von starken Opioiden, insbesondere bei Nichttumorpatienten. Der Anteil der Langzeitbehandlungen mit Opioiden überwiegt bei Nichttumorpatienten (Schubert et al. 2013). Allerdings fehlen bislang über den Einsatz unretardierter Opioide bei Nichttumorpatienten Langzeitdaten.
Durch den vermehrten und teilweise nicht eindeutig indizierten Einsatz ist die Anzahl der Abhängigkeiten gestiegen. Insbesondere die schnell wirksamen Fentanylapplikationen bergen aufgrund des schnellen Wirkungseintritts ein erhöhtes Missbrauchs- und Suchtpotenzial (Bornemann-Cimenti et al. 2013; Passik et al. 2011).
Bei folgenden Aspekten sollte der Arzt an eine Abhängigkeit denken und entsprechende Schritte einleiten (Manchikanti et al. 2011):
  • wiederholte und nicht abgesprochene Dosiserhöhungen
  • Angaben über wiederholte Rezeptverluste oder bei Rezeptfälschungen
  • zu frühe Wiedervorstellung, um ein neues Rezept zu erhalten
  • zunehmende Unzuverlässigkeiten
  • heftiger Widerspruch bei geplanten Therapieänderungen
  • Bedarf weiterer potenziell suchtgefährdender Medikamente
  • zusätzliche Medikamentenverschreibungen durch einen anderen Arzt
  • häufiger Genuss von Alkohol oder Drogen
  • Ansammeln der Medikamente
  • vehementes Fordern nach einer Dosiserhöhung oder wenn vermehrt schnellanflutende, kurzwirksame Opioidapplikationen einschließlich der parenteralen gefordert werden
Mitunter tritt eine Toleranzentwicklung mit nötig werdender deutlicher Dosiserhöhung auf, ohne dass von einer Abhängigkeit ausgegangen werden muss.
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