Schwangerschaftsspezifische Lebererkrankungen

Hyperemesis gravidarum (HG) stellt keine eigene Lebererkrankung dar. Übelkeit und Erbrechen sind im 1. Trimenon häufig, die schwere Form des Schwangerschaftserbrechens kommt nur in 0,3–2 % der Schwangerschaften vor. Im Rahmen der HG wird eine Leberbeteiligung in 50–60 % der Fälle beobachtet. Auch andere Organsysteme können mit betroffen sein (z. B. Schilddrüse).

Die Ursachen des Auftretens der HG und der Leberbeteiligung sind nicht geklärt. Hormonelle Imbalancen, genetische und psychologische Faktoren scheinen eine Rolle zu spielen. Es besteht ein erhöhtes Risiko für eine HG bei sehr jungen Schwangeren, Erstgravida, Mehrlingsschwangerschaften, Adipositas sowie weiblichem Feten und Molenschwangerschaft.

Die klinische Symptomatik ist durch die Übelkeit und das Erbrechen geprägt, in dessen Folge Komplikationen wie Exsikkose, Gewichtsabnahme, Nierenfunktionsstörungen und selten auch Pankreatitis und Ösophagusruptur auftreten können. Als Ausdruck der hepatischen Beteiligung entwickeln etwa ein Drittel der Betroffenen einen milden Ikterus.

Die Leberbeteiligung bei HG äußert sich durch einen milden Anstieg der Aminotransferasen (2- bis 3fach über Norm) sowie bei einem Teil der Patientinnen durch Hyperbilirubinämie (1–5 mg/dl, maximal 7 mg/dl). Der Befund der Lebersonographie ist nicht wegweisend verändert. Andere labordiagnostische Veränderungen wie z. B. Elektrolytstörungen oder Nierenfunktionsstörungen treten im Rahmen des Erbrechens auf.

Häufige Ursachen für Übelkeit, Erbrechen sowie Ikterus sollten ausgeschlossen werden. Dazu gehören z. B. gastrointestinale Infekte, Choledocholithiasis und Cholezystitis, Pankreatitis oder virale Hepatitis. Das Auftreten der HG nach der 10–12. Schwangerschaftswoche ist selten, ebenso das Andauern der Symptome nach der 18. Schwangerschaftswoche.

Das schwere Schwangerschaftserbrechen und auch die hepatische Beteiligung sind selbstlimitierend. Eine symptomatische Therapie entsprechend der klinischen Symptomatik ist ausreichend. Diese umfasst neben einer ausreichenden Rehydrierung v. a. die antiemetische Therapie. Zur Antiemese sollte neben einer Beratung bezüglich der Ernährungsgewohnheiten und Vermeidung von Triggern auch medikamentös eingegriffen werden. Hierfür geeignet sind z. B. Dimenhydrinat und Doxylamin (Letzteres allerdings in Deutschland für diese Indikation nicht zugelassen). Ingwerpräparate haben bei manchen Schwangeren gute Erfolge. Bei schwerem Erbrechen ist ein Vitaminmangel, v. a. Thiamin, zu bedenken und ggf. zu substituieren.

Die Schwangerschaftscholestase ist eine benigne Leberfunktionsstörung, die Ende des 2. bzw. im 3. Trimenon auftritt. Mit Entbindung bilden sich Symptome und Laborveränderungen rasch und vollständig zurück.

Die auslösenden Ursachen der Schwangerschaftscholestase sind nicht vollständig geklärt. Genetische Polymorphismen bei Transportproteinen für Gallesäuren (z. B. Phospholipidexportpumpe MDR3) und metabolisierenden Enzymen spielen unter dem Einfluss der schwangerschaftsassoziierten Hormonveränderungen eine Rolle bei der Entstehung der ICP. Weiterhin sind Selenmangel und das parallele Bestehen einer chronischen Hepatitis-C-Infektion assoziiert mit einer Schwangerschaftscholestase.

Die Inzidenz der Schwangerschaftscholestase in Europa beträgt 0,1–1,5 %, wobei regionale Häufungen beschrieben werden (höhere Inzidenz in Skandinavien und Teilen Südamerikas). Das Wiederauftreten in einer erneuter Schwangerschaft ist häufig (45–70 %).

Das Leitsymptom der Schwangerschaftscholestase ist Pruritus nach der 25. SSW, der generalisiert oder betont an den Handinnenflächen und Fußsohlen auftreten kann. Bei nur wenigen Patientinnen entwickelt sich darüber hinaus ein Ikterus, der 2–4 Wochen nach Einsetzen des Pruritus einsetzt. Den Pruritus begleitend können milde allgemeine Krankheitssymptome, Diarrhö oder Steatorrhö auftreten.

Bestehen entsprechende klinische Symptome, wird die Diagnose durch zusätzliche laborchemische Veränderungen gesichert. Hauptkriterium ist die Erhöhung der Gallensäuren >10 μmol/l im Blut. Bilirubin und Aminotransferasen können ebenfalls erhöht sein, Letztere bis 10fach über Norm. γGT ist normal oder leicht erhöht. Der Leberultraschall zeigt keine wegweisenden Veränderungen. Eine Leberbiopsie ist nicht indiziert.

Andere Ursachen für Juckreiz müssen ausgeschlossen werden, insbesondere dermatologische Erkrankungen und toxische bzw. medikamentöse Ursachen. Bei erhöhten Leberenzymen oder Bilirubin sollten andere Lebererkrankungen, insbesondere aus dem hepatobiliären Formenkreis und Virushepatitiden, für die Beschwerden in Betracht gezogen werden.

Eine Therapie mit Ursodeoxycholsäure (10–15 kg/kg Körpergewicht/ Tag) vermindert die Gallensäurekonzentration, hat einen günstigen Effekt auf die Aminotransferasen und lindert den Juckreiz. Es gibt Hinweise darauf, dass auch das fetale Komplikationsrisiko gesenkt werden kann. Dexamethason kann als alternative Therapie angewendet werden. Colestyramin ist gegen den Juckreiz weniger wirksam und hat auch kaum Einfluss auf die Gallensäurenkonzentration. Unter Colestyramin kann es zu einer Depletion an fettlöslichen Vitaminen kommen. Insbesondere ein Vitamin-K-Mangel kann peri- und postpartal mütterlicherseits und beim Neugeborenen zu schweren hämorrhagischen Komplikationen führen.

Mit steigender Gallensäurekonzentration (>40 μmol/l) erhöht sich das fetale Risiko für Frühgeburtlichkeit, Wachstumsretardierung und intrauterinen Fruchttod. Die Schwangerschaftscholestase endet mit der Entbindung ohne bleibende Schäden für die Mutter. In seltenen Fällen bildet sich die Cholestase nicht zurück und führt langfristig zur Leberschädigung. Bei diesen Patientinnen muss eine Neigung zur cholestatischen Lebererkrankung als präexistent angenommen werden, die sich unter der Belastung der Schwangerschaft erstmals manifestiert.

Präeklampsie, Eklampsie und HELLP-Syndrom (Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets) treten im Rahmen Hypertonus- bedingter Erkrankungen in der Schwangerschaft auf.

Pathophysiologisch spielt eine plazentäre Minderperfusion mit Dysfunktion des Endothels und Aktivierung der Gerinnungskaskade eine Rolle. Eine genetische Disposition und ein Ungleichgewicht von Zytokinen werden ebenfalls angenommen.

Bei Erstgebärenden beträgt die Inzidenz der Präeklampsie 3–5 %, bei Mehrgebärenden 0,5 %. Eine Leberbeteiligung im Sinne einer Transaminasenerhöhung findet sich in 10–20 % der Präeklampsiepatientinnen, bei Eklampsie bis zu 90 %. Das Spektrum der Leberbeteiligung reicht von milder Aminotransferasenerhöhung über das HELLP-Syndrom bis zum seltenen Leberinfarkt mit den Komplikationen einer Leberruptur oder -hämatom. Das HELLP-Syndrom tritt in bis zu 10 % der Präeklampsieschwangerschaften auf (entspricht 0,5 % aller Schwangerschaften).

Das Risiko für eine Präeklampsie ist erhöht, wenn in vorangehender Schwangerschaft bereits ebenfalls eine hypertonusassoziierte Erkrankung bestanden hat.

Die Erkrankung manifestiert sich in der 2. Schwangerschaftshälfte, es können aber auch Symptome bis 48 h nach Entbindung beobachtet werden. Die klinische Symptomatik ist vielfältig und unspezifisch durch die Beteiligung verschiedener Organsysteme: es treten Kopfschmerzen, Oberbauchschmerzen, Übelkeit, Ödeme und Sehstörungen auf. Leitsymptome einer Präeklampsie sind arterieller Hypertonus und Proteinurie. Bei der Eklampsie kommt es zusätzlich zu zerebralen Krampfanfällen. Ein HELLP-Syndrom zeigt eine schwere Präeklampsie an und tritt selten auch ohne Hypertonus und Proteinurie auf. Auch hier sind die initialen klinischen Symptome unspezifisch und denen der Präeklampsie ähnlich. Das HELLP-Syndrom kann auch nahezu asymptomatisch verlaufen. Bei schwerem Verlauf des HELLP-Syndroms treten Koagulopathien bis zum Vollbild der disseminierten intravasalen Gerinnung mit Blutungsneigung und Infarzierungen sowie kardiopulmonale und renale Komplikationen auf. Ein Leberinfarkt oder Leberhämatom mit der Folge einer Leberruptur verursacht abdominelle Schmerzen oder Schulterschmerzen. Ein ausgedehnter Befund kann hämodynamische Instabilität bis zum hämorrhagischen Schock verursachen. Infarktareale und Hämatome können infizieren und in einem septischen Verlauf münden.

Präeklampsie zeichnet sich durch das Auftreten eines arteriellen Hypertonus über 140/90 mmHg und Proteinurie >300 mg/Tag aus. Die Ausbildung von Ödemen gehört nicht mehr zu den obligaten Diagnosekriterien eine Präeklampsie. Die Leberbeteiligung kann sich alleine durch eine Erhöhung der Aminotransferasen ohne Ikterus oder Abfall der Prothrombinzeit äußern. Im Rahmen des HELLP-Syndroms treten Hämolyse, erhöhte Aminotransferasen (AST > ALT) und Thrombozytopenie auf. D-Dimere als Hinweis für eine Aktivierung der Gerinnungskaskade können häufig erhöht nachgewiesen werden. Das Vollbild einer disseminierten intravasalen Gerinnungsstörung ist hingegen selten. Ebenso treten Aszites und Enzephalopathie als Zeichen einer schweren Leberfunktionsstörung nur selten auf. Bei entsprechender klinischer Symptomatik kann Ultraschall, CT und MRT einen Leberinfarkt und dessen Komplikationen darstellen. Eine Leberbiopsie ist in der Regel nicht notwendig.

Bezüglich der Lebererkrankung müssen andere Ursachen für eine Transaminasenerhöhung ausgeschlossen werden. Dies betrifft insbesondere die virale Hepatitis. Da sich die Schwangerschaftsfettleber ebenfalls in der späteren Schwangerschaft manifestiert, ist auch diese potenziell lebensbedrohliche Differenzialdiagnose zu erwägen.

Die Beendigung der Schwangerschaft ist die kausale Therapie der Präeklampsie und des HELLP-Syndroms. Abhängig von der Schwere der maternalen Erkrankung und dem Gestationsalter ist eine symptomorientierte Therapie überbrückend zu erwägen. Für die Behandlung der Hypertonie kann Nifedipin, Dihydralazin oder Urapidil eingesetzt werden. Dexamethason kann neben der Induktion der fetalen Lungenreifung auch die Leberfunktion verbessern. Ansonsten stehen supportive Maßnahmen im Vordergrund. Bereits leichte Fälle der Präeklampsie benötigen ein intensives Monitoring. Bei Leberinfarkt mit Organruptur oder Hämatom kann eine chirurgische Maßnahme notwendig werden.

Prinzipiell endet die (Prä-)Eklampsie und das HELLP-Syndrom mit der Entbindung, ein Progress der Erkrankung und Zunahme der Symptome sind aber bis 48 h post partum möglich. In 30 % der Fälle entwickelt sich das Vollbild des HELLP-Syndroms erst postpartal. Die Leberwerte normalisieren sich danach binnen 2 Wochen.

Die mütterliche Mortalität bei schwerer Präeklampsie ist erhöht. Treten Krampfanfälle hinzu, erhöht sich das Risiko nochmals. Bei schweren Komplikationen wie z. B. Leberruptur nach Leberinfarkt steigt die maternale Mortalität stark an. Die fetale Mortalität ist aufgrund von Komplikationen durch Frühgeburtlichkeit und intrauterinen Komplikationen sowie sekundär durch maternale Komplikationen zwischen 6–70 % beschrieben.

Die Schwangerschaftsfettleber (Synonym: akute gelbe Leberdystrophie) ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung für Mutter und Fetus, in dessen Folge sich ein akutes Leberversagen entwickeln kann. Eine umgehende Behandlung ist notwendig.

Ursache für die Schwangerschaftsfettleber ist eine massive, mikrovesikuläre und akute Verfettung der Leber mit entsprechender entzündlicher Reaktion. Es kommt zu einer plötzlichen Überflutung des mütterlichen Organismus mit freien Fettsäuren aus dem fetalen Stoffwechsel. Die Erkrankung tritt nicht eher als im 2. Trimenon auf, häufiger noch zum Ende der Schwangerschaft um die 36. SSW. Pathophysiologisch liegt eine Störung in der mitochondrialen β-Fettsäureoxidation vor. Mutationen in den beteiligten Enzymen mit daraus resultierender reduzierter Enzymaktivität bei Mutter aber vor allem beim Fetus wurden im Zusammenhang mit der Schwangerschaftsfettleber beobachtet. Besonders ist hier eine Mutation der „long chain 3-hydroxyacyl Co A“-Dehydrogenase (LCHAD) zu nennen.

Die akute Schwangerschaftsfettleber ist eine seltene Erkrankung. In verschiedenen Untersuchungen konnte eine Prävalenz zwischen 1:7.000–5:100.000 Schwangerschaften festgestellt werden. Ein erneutes Auftreten der akuten Schwangerschaftsfettleber in erneuter Schwangerschaft ist möglich.

Die frühen Symptome einer akuten Schwangerschaftsfettleber äußern sich mit Müdigkeit, Oberbauchbeschwerden, Übelkeit und Erbrechen. Im fortgeschrittenen Krankheitsverlauf kommen klinische Zeichen einer schweren Leberfunktionsstörung mit Ikterus, Hypoglycämie, Enzephalopathie, Laktatazidose und Koagulopathie bis zur DIC vor. Auch Nierenfunktionsstörungen treten auf.

Laborbestimmungen sind maßgeblich zur Diagnosestellung einer Schwangerschaftsfettleber. Die Aminotransferasen sind erhöht (350–500 U/l, ALT > AST). Veränderte Leberfunktionsparameter wie Prothrombinzeit und Bilirubin, aber auch Aszites zeigen eine Leberdysfunktion an. Häufig sind harnpflichtige Substanzen wie Harnsäure im Blut erhöht. Der Nachweis einer Laktatazidose und Hyperammonämie sind bereits Kriterien für eine fortgeschrittene Erkrankung. Die Hypoglykämie als Zeichen der stark eingeschränkten Leberleistung ist darüber hinaus ein negativer prognostischer Marker. Blutbildveränderungen mit Thrombopenie, Leukozytose und Zeichen einer Hämolyse sind häufig.

Ultraschall und CT/MRT sind bedingt geeignet zur Diagnoseunterstützung, da das Ausmaß der Leberverfettung oftmals nicht gut zu quantifizieren ist. Die Leberhistologie zeigt als wegweisende Veränderung kleintropfige Verfettung. Anhand der Laborparameter im Kontext der späten Schwangerschaft und der Begleitsymptome ist die Diagnose jedoch in den meisten Fällen auch ohne die invasive Biopsie zu stellen.

Insbesondere eine akute virale Hepatitis mit schwerem Verlauf sowie ein HELLP-Syndrom sollten ausgeschlossen werden. Dabei ist insbesondere die Abgrenzung zur Präeklampsie schwierig, da hier eine Überlappung der Erkrankungen zu beobachten ist.

Die kausale Therapie besteht in der Beendigung der Schwangerschaft. Mit Entbindung erholt sich die Leber rasch und ohne bleibende Schäden. Eine vorübergehende postpartale Verschlechterung des Zustandes kann auftreten. Bei fulminanten Verläufen ist eine Lebertransplantation notwendig. Bei frühem Auftreten der Schwangerschaftsfettleber kann eine fetale Lungenreifung mit Steroiden notwendig werden. Supportive Maßnahmen sind entsprechend der begleitenden Symptome notwendig, z. B. Behandlung der Hypoglykämie mit intravenöser Glucosegabe sowie Verordnung von Protonenpumpeninhibitoren. Beim Neugeborenen sollten Leberfunktion, Glucosestoffwechsel und Myopathie in Hinblick auf eine mögliche relevante Fettstoffwechselstörung überwacht werden.

Die Mortalität für die Mutter beträgt heute etwa 5 %, die des Kindes 8 %. Nach Entbindung erholt sich die Mutter in der Regel vollständig von der Erkrankung ohne bleibende Schäden. Die Rekonvaleszenzphase kann bis zu 4 Wochen andauern, insbesondere die laborchemischen Cholestasewerte sind zunächst refraktär. Die Prognose des Kindes ist abhängig von der klinischen Relevanz einer möglichen Fettstoffwechselstörung sowie den Folgen der Frühgeburtlichkeit. Genetische Untersuchungen zum Ausschluss von Mutationen im LCHAD-Gen sollten beim Kind erfolgen.

Tabelle 1 zeigt die typischen Ergebnisse im Routinelabor bei schwangerschaftsspezifischen Lebererkrankungen.