Seltene Stoffwechselstörungen

Die PKU betrifft in Deutschland etwa 1 von 7000 Neugeborenen.

Vor Einführung des Neugeborenenscreening in den 1960er-Jahren führte eine unbehandelte PKU nach anfänglich normaler Entwicklung vom 4.–6. Lebensmonat an zu fortschreitender geistiger Retardierung, in etwa der Hälfte auch zu zerebralen Anfällen. Häufig, aber nicht immer finden sich hellblonde Haare und blaue Augenfarbe (gestörte Melaninsynthese, Abb. 1), Ekzeme sowie ein auffälliger Uringeruch durch Phenylessigsäure (nach Mäusekot oder Pferdestall). Der Hirnschaden ist bis zur Pubertät progredient und führt meist zu schwerer Schädigung mit einem IQ oft unter 20, selten zu nur leichter Debilität oder sogar völligem Fehlen der Hirnschädigung.

Das Neugeborenenscreening erlaubt die Früherkennung der PKU durch Metabolitanalyse aus dem am 1.-3. Lebenstag entnommenen und auf einer Filterpapierkarte getrockneten Fersenblut mittels Tandem-Massenspektrometrie. Mit dieser Methode werden zugleich weitere angeborene Störungen im Stoffwechsel der Aminosäuren, der organischen Säuren und der Fettsäureoxidation erkannt, des Weiteren werden Suchtest auf Hypothyreose sowie auf das adrenogenitale Syndrom durchgeführt. Die Verdachtsdiagnose einer PKU sollte stets durch quantitative Bestimmung des Phenylalanins im Serum und in Zweifelsfallen ggf. durch Mutationsanalyse bestätigt werden. Eine pränatale Diagnose der PKU ist angesichts der guten Behandlungsmöglichkeiten nicht indiziert.

Eine Normalisierung der Phenylalaninspiegel durch eine phenylalaninarme Diät mit Supplementierung von Tyrosin, ggf. in Kombination mit einer Kofaktortherapie, erlaubt eine normale Entwicklung der betroffenen Kinder.

Alle natürlichen Proteine enthalten ca. 5 % Phenylalanin, sie müssen daher in der Nahrung sehr strikt begrenzt werden. Als zusätzliche Eiweißquelle werden spezielle phenylalaninfreie Aminosäurengemische gegeben. Da Phenylalanin eine essenzielle Aminosäure ist, darf es nicht vollständig in der Ernährung fehlen. Eine Zufuhr im Säuglingsalter von ca. 30–50, später 10–30 mg/kg täglich muss gesichert sein. Dieser Bedarf wird durch die Gabe natürlichen Eiweißes gedeckt. Säuglinge können etwa je zur Hälfte Muttermilch und eine phenylalaninfreie diätetische Säuglingsnahrung bekommen. Eine Unterdosierung der Phenylalaninzufuhr führt zu erheblichen Hunger- und Mangelschäden. Die Behandlung wird bei wiederholten Phenylalaninserumwerten von 10 mg/dl und darüber begonnen und muss durch häufige Kontrollen überwacht werden, um den Plasmaspiegel zwischen 2 und 4 mg/dl zu halten und eine Über- sowie Unterdosierung des zugeführten Phenylalanins rechtzeitig zu erkennen.

Die diätetische Therapie ist mindestens bis zum 12. Lebensjahr streng fortzuführen, im Jugend- und Erwachsenenalter kann eine gelockerte eiweißbegrenzte Ernährung mit höheren Phenylalaninkonzentrationen im Blut toleriert werden. Bei einigen Patienten, vor allem solche mit milderen Formen des Enzymdefektes, führen pharmakologische Dosen von Tetrahydrobiopterin (BH4) zu einer erhöhten Enzymaktivität mit einer Toleranz für eine höhere Phenylalaninzufuhr mit der Nahrung (gelockerte Diät).

Kinder mit der schweren Form der Erkrankung bleiben unmittelbar nach der Geburt zunächst unauffällig. Eine lebensbedrohliche Entgleisung mit rasch progredienter neurologischer Symptomatik und ausgeprägter metabolischer Azidose tritt erst einige Tage nach der Geburt auf, wenn durch Zufuhr von Nahrungseiweiß oder Abbau von körpereigenem Eiweiß vermehrt verzweigtkettige Aminosäuren anfallen, die im Gegensatz zur Pränatalzeit nicht mehr über die Plazenta abtransportiert werden können. Typisch sind Somnolenz, Rigidität, Opisthotonus und Krämpfe. Bei höherer Restaktivitat des Dehydrogenasekomplexes können auch mildere Krankheitsformen mit rezidivierendem Erbrechen und retardierter Entwicklung bzw. mit Auffälligkeiten nur bei Katabolie (fieberhafte Erkrankung, fehlende Nahrungszufuhr z. B. bei Durchfall oder operativen Eingriffen) resultieren.

Das in Deutschland durchgeführte Neugeborenenscreening erfasst die Ahornsirupkrankheit. Die Diagnose kann durch das typische Metabolitenmuster im Serum und molekulargenetisch gesichert werden.

Bei der schweren Erkrankungsform muss die Behandlung in den ersten Lebenstagen einsetzen, um Tod und bleibende Schäden abzuwenden. Die Diät begrenzt die Zufuhr an Leuzin, Isoleuzin und Valin (strikt begrenzte Eiweißzufuhr). Ergänzend wird zur Deckung des Eiweißbedarfes eine Aminosäuremischung ohne diese Aminosäuren gegeben. Die Diät muss lebenslang fortgeführt werden, da es beim Absetzen erneut zu neurologischer Symptomatik kommt (Ataxie, Koma). Bei akuter Entgleisung ist eine Anabolisierung mit hoch dosierter Glukosezufuhr, ggf. kombiniert mit Insulingabe, und ggf. eine Entgiftung durch Blutwäscheverfahren erforderlich.

Die für die Homozystinurie typische Trias von Linsenektopie, Langgliedrigkeit und kardiovaskularen Erkrankungen könnte an das Marfan-Syndrom denken lassen, doch weisen der gelegentliche geistige Entwicklungsruckstand, thromboembolische Komplikationen und das charakteristische Aussehen der Patienten diagnostisch auf den richtigen Weg: dünne Haare, watschelnder Gang, gelegentlich Wangenröte und Kyphoskoliose.

Homocystin ist im Harn stark erhöht. Molekulargenetisch lassen sich zugrunde liegende Mutationen erfassen.

Etwa die Hälfte der Patienten spricht auf pharmakologische Dosen von Vitamin B6 (täglich 300–900 mg) an. Ist dies nicht der Fall, wird eine methioninarme Diät mit Gabe von Cystin verabreicht, um das Risiko für lebensbedrohliche thromboembolische Komplikationen zu senken.

Mukopolysaccharidosen werden durch Störungen im Abbau der Glykosaminoglykane, des Kohlenhydratanteils der Proteoglykane verursacht. Mindestens 10 verschiedene Enzymdefekte sind heute bekannt, die zu Mukopolysaccharidosen führen (Abb. 11). Der Vererbungsmodus aller Mukopolysaccharidosen ist autosomal rezessiv mit Ausnahme der MPS II, die X-chromosomal vererbt wird.

Hauptsymptome der Mukopolysaccharidosen sind die Gesichtsdysmorphie mit breiten, plumpen Gesichtszügen, Wachstumsstörungen, Gelenkkontrakturen, Hernien, Hepatosplenomegalie, Hornhauttrübungen und geistige Retardierung (Abb. 11). Je nach Typ der Mukopolysaccharidose fällt als erstes eher die Dysmorphie (z. B. MPS I, Hurler-Erkrankung) oder aber der Verlust intellektueller und motorischer Fähigkeiten (MPS III, Sanfilippo) auf. Als Spätsymptome kann es zu Blindheit (Glaukom, Optikusatrophie), Hydrozephalus, Schwerhörigkeit und Fehlfunktion der ebenfalls betroffenen Herzklappen kommen.

Eine Übersicht über die wichtigsten Leitsymptome gibt Tab. 1. Diese Leitsymptome sind die Grundlage für die klinische Differenzierung der verschiedenen MPS-Typen. Da es für viele MPS-Typen aber auch Schwachformen gibt, ist aufgrund des klinischen Befundes allein kaum eine sichere Diagnose möglich. Das erste Auftreten klinischer Symptome kann bei manchen MPS später im Kleinkindesalter liegen, z. B. bei den verschiedenen Formen der MPS III (Sanfilippo), bei denen Verhaltensauffälligkeiten und der Verlust intellektueller Fähigkeiten zuerst auffallen. Im fortgeschrittenen Stadium kann bei älteren Patienten die Differenzierung der verschiedenen MPS vom Aspekt her sehr schwierig sein.

Bedeutsam sind Röntgenaufnahmen des Skeletts. Hierzu sollte zumindest eine Aufnahme des Handskeletts und der Wirbelsäule angefertigt werden (Abb. 12 und 13). Die generalisierte Ossifikationsstörung, die als Dysostosis multiplex bezeichnet wird, zeigt typischerweise verkürzte und plumpe Röhrenknochen, bikonvexe Wirbelkörper mit Hakenwirbelbildung und eine Makrozephalie mit einer verdickten Schädelkalotte. Diese Skelettveränderungen sind im Anfang der Erkrankung viel geringer ausgeprägt und sind nicht auf die Mukopolysaccharidosen beschränkt, sondern werden auch bei anderen Heteroglykanosen im Verlauf der Krankheit beobachtet. Die Skelettveränderungen nehmen im Krankheitsverlauf zu. Aus der Art der Skelettveränderungen allein lasst sich die genaue Diagnose nicht stellen. Relativ typisch ist die Hypoplasie des Dens axis bei der MPS IV (Morquio), wobei es durch atlantoaxiale Instabilität zu einer Rückenmarkkompression mit Querschnittsymptomatik kommen kann. Im peripheren Blutbild können vakuolisierte Lymphozyten gefunden werden.

Die einfachen MPS-Suchtests erfassen oft nicht das ganze Spektrum der Mukopolysaccharidosen. Bei Verdacht muss die Ausscheidung saurer Mukopolysaccharide quantifiziert und differenziert werden. Da die Krankheitsbilder anderer Heteroglykanosen ähnlich den eigentlichen Mukopolysaccharidosen sein können, sollte auch immer gleichzeitig eine dünnschichtchromatografische Untersuchung der Oligosaccharide im Urin erfolgen.

Die Enzymaktivitäten der lysosomalen Hydrolasen können in Serum, peripheren Leukozyten oder kultivierten Fibroblasten bestimmt werden.

Eine pränatale Diagnose ist bei allen Mukopolysaccharidosen durch Enzymnachweis aus Chorionzotten oder kultivierten Amnionzellen oder durch Nachweis der Mukopolysaccharide im Fruchtwasser möglich.

Eine Therapie durch Knochenmarktransplantation sollte vor dem Alter von 2 Jahren angestrebt werden. Eine regelmäßige intravenöse Enzymersatztherapie steht zur Verfügung und kann Organomegalie und Gelenkbeweglichkeit bessern aber die neurologische Schädigung nicht günstig beeinflussen.