Seltene Stoffwechselstörungen - DGIM Innere Medizin

Einleitung

Angeborene Stoffwechselstörungen können sich in jedem Lebensalter von der Neugeborenenperiode bis zum Erwachsenenalter manifestieren. Die intensive Erforschung der molekularen und pathophysiologischen Grundlagen, verbesserte Methoden der Neugeborenenscreening-Untersuchungen und neue therapeutische Optionen haben die Möglichkeiten der Diagnostik und Behandlung wesentlich verbessert.

Phenylketonurie (PKU)

Durch angeborenen Defekt der Phenylalaninhydroxylase wird die Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin gestört. Bei der klassischen PKU ist Phenylalanin im Blut erhöht auf > 20 mg/dl (normal 1–2 mg/dl), das Enzymprodukt Tyrosin und weitere Metabolite (Abb. 1) sind vermindert. Nur bei genetischem Defekt beider Genkopien entsteht eine relevante, starke Störung der Enzymaktivitat (autosomal-rezessiver Erbgang). Es sind > 400 Mutationen bekannt. Neben der klassischen Phenylketonurie gibt es Varianten mit leichterer Hyperphenylalaninamie.

Häufigkeit

Die PKU betrifft in Deutschland etwa 1 von 7000 Neugeborenen.

Klinik

Vor Einführung des Neugeborenenscreening in den 1960er-Jahren führte eine unbehandelte PKU nach anfänglich normaler Entwicklung vom 4.–6. Lebensmonat an zu fortschreitender geistiger Retardierung, in etwa der Hälfte auch zu zerebralen Anfällen. Häufig, aber nicht immer finden sich hellblonde Haare und blaue Augenfarbe (gestörte Melaninsynthese, Abb. 1), Ekzeme sowie ein auffälliger Uringeruch durch Phenylessigsäure (nach Mäusekot oder Pferdestall). Der Hirnschaden ist bis zur Pubertät progredient und führt meist zu schwerer Schädigung mit einem IQ oft unter 20, selten zu nur leichter Debilität oder sogar völligem Fehlen der Hirnschädigung.

Diagnostik

Das Neugeborenenscreening erlaubt die Früherkennung der PKU durch Metabolitanalyse aus dem am 1.-3. Lebenstag entnommenen und auf einer Filterpapierkarte getrockneten Fersenblut mittels Tandem-Massenspektrometrie. Mit dieser Methode werden zugleich weitere angeborene Störungen im Stoffwechsel der Aminosäuren, der organischen Säuren und der Fettsäureoxidation erkannt, des Weiteren werden Suchtest auf Hypothyreose sowie auf das adrenogenitale Syndrom durchgeführt. Die Verdachtsdiagnose einer PKU sollte stets durch quantitative Bestimmung des Phenylalanins im Serum und in Zweifelsfallen ggf. durch Mutationsanalyse bestätigt werden. Eine pränatale Diagnose der PKU ist angesichts der guten Behandlungsmöglichkeiten nicht indiziert.

Therapie

Eine Normalisierung der Phenylalaninspiegel durch eine phenylalaninarme Diät mit Supplementierung von Tyrosin, ggf. in Kombination mit einer Kofaktortherapie, erlaubt eine normale Entwicklung der betroffenen Kinder.

Die phenylalaninarme Diät muss in der Neugeborenenperiode beginnen.

Alle natürlichen Proteine enthalten ca. 5 % Phenylalanin, sie müssen daher in der Nahrung sehr strikt begrenzt werden. Als zusätzliche Eiweißquelle werden spezielle phenylalaninfreie Aminosäurengemische gegeben. Da Phenylalanin eine essenzielle Aminosäure ist, darf es nicht vollständig in der Ernährung fehlen. Eine Zufuhr im Säuglingsalter von ca. 30–50, später 10–30 mg/kg täglich muss gesichert sein. Dieser Bedarf wird durch die Gabe natürlichen Eiweißes gedeckt. Säuglinge können etwa je zur Hälfte Muttermilch und eine phenylalaninfreie diätetische Säuglingsnahrung bekommen. Eine Unterdosierung der Phenylalaninzufuhr führt zu erheblichen Hunger- und Mangelschäden. Die Behandlung wird bei wiederholten Phenylalaninserumwerten von 10 mg/dl und darüber begonnen und muss durch häufige Kontrollen überwacht werden, um den Plasmaspiegel zwischen 2 und 4 mg/dl zu halten und eine Über- sowie Unterdosierung des zugeführten Phenylalanins rechtzeitig zu erkennen.

Wird bereits in der Neugeborenenperiode mit der Diät begonnen, treten keine Hirnschäden auf. Eine später im Säuglings- und Kleinkindesalter einsetzende Behandlung verhindert die Schädigung nur in begrenzten Umfang (Besserung des IQ um 10–30 Punkte).

Die diätetische Therapie ist mindestens bis zum 12. Lebensjahr streng fortzuführen, im Jugend- und Erwachsenenalter kann eine gelockerte eiweißbegrenzte Ernährung mit höheren Phenylalaninkonzentrationen im Blut toleriert werden. Bei einigen Patienten, vor allem solche mit milderen Formen des Enzymdefektes, führen pharmakologische Dosen von Tetrahydrobiopterin (BH4) zu einer erhöhten Enzymaktivität mit einer Toleranz für eine höhere Phenylalaninzufuhr mit der Nahrung (gelockerte Diät).

Tyrosinamien

Tyrosinamie Typ I (hepatorenale Tyrosinamie)

Der autosomal-rezessiv erbliche Defekt der Fumarylazetoazetase im Abbauweg des Tyrosins (Abb. 1) führt bei der häufigeren akuten Form in den ersten Lebensmonaten zu akuter, lebensgefährdender Leberschädigung (Ikterus, Hepatomegalie, Aszites, Gerinnungsstörung, später Leberzirrhose, bei längerem Überleben Gefahr eines hepatozellulären Karzinoms im Kindesalter). Bei der selteneren chronischen Form entwickelt sich schleichend eine renal-tubuläre Schädigung (De-Toni-Debre-Fanconi-Syndrom) mit Gedeihstörung, Niereninsuffizienz und Leberschädigung. Zur Diagnose führt der Nachweis von Sukzinylazeton und Sukzinylazetat im Urin. Eine wirksame Therapie gelingt durch die regelmäßige orale Gabe von NTBC (Nitisinon), welches durch die Hemmung der 4-OH-Phenylpyruvatdioxygenase die Bildung toxischer Metabolite reduziert, wodurch eine Lebertransplantation vermieden werden kann.

Tyrosinamie Typ II (Richner-Hanhart-Syndrom)

Der Defekt der Tyrosinaminotransferase im Leberzytosol führt zu stark erhöhten Tyrosinspiegeln bis über 30 mg/dl. Typische Symptome sind schmerzhafte palmare und plantare Hyperkeratosen sowie beidseitige herpetiforme Keratokonjunktivitis. Bei einem Teil der Patienten tritt eine mentale Retardierung ein. Eine tyrosin- und phenylalaninarmer Diätkost führt zu rascher Ruckbildung der Haut- und Korneaveränderungen.

Ahornsirupkrankheit

Durch den autosomal-rezessiv erblichen Defekt des Dehydrogenasekomplexes der verzweigtkettigen Aminosäuren Leuzin, Isoleuzin und Valin ist der Abbau der nach ihrer Desaminierung entstehenden α-Ketonsäuren gestört (Abb. 2). Entsprechend sind Leuzin, Isoleuzin und Valin sowie ihre Ketonsäuren in Serum und Urin erhöht. Die Krankheit verdankt ihren Namen dem charakteristischen Uringeruch, der an Ahornsirup oder auch Maggiwürze erinnert.

Klinik

Kinder mit der schweren Form der Erkrankung bleiben unmittelbar nach der Geburt zunächst unauffällig. Eine lebensbedrohliche Entgleisung mit rasch progredienter neurologischer Symptomatik und ausgeprägter metabolischer Azidose tritt erst einige Tage nach der Geburt auf, wenn durch Zufuhr von Nahrungseiweiß oder Abbau von körpereigenem Eiweiß vermehrt verzweigtkettige Aminosäuren anfallen, die im Gegensatz zur Pränatalzeit nicht mehr über die Plazenta abtransportiert werden können. Typisch sind Somnolenz, Rigidität, Opisthotonus und Krämpfe. Bei höherer Restaktivitat des Dehydrogenasekomplexes können auch mildere Krankheitsformen mit rezidivierendem Erbrechen und retardierter Entwicklung bzw. mit Auffälligkeiten nur bei Katabolie (fieberhafte Erkrankung, fehlende Nahrungszufuhr z. B. bei Durchfall oder operativen Eingriffen) resultieren.

Diagnostik

Das in Deutschland durchgeführte Neugeborenenscreening erfasst die Ahornsirupkrankheit. Die Diagnose kann durch das typische Metabolitenmuster im Serum und molekulargenetisch gesichert werden.

Therapie

Bei der schweren Erkrankungsform muss die Behandlung in den ersten Lebenstagen einsetzen, um Tod und bleibende Schäden abzuwenden. Die Diät begrenzt die Zufuhr an Leuzin, Isoleuzin und Valin (strikt begrenzte Eiweißzufuhr). Ergänzend wird zur Deckung des Eiweißbedarfes eine Aminosäuremischung ohne diese Aminosäuren gegeben. Die Diät muss lebenslang fortgeführt werden, da es beim Absetzen erneut zu neurologischer Symptomatik kommt (Ataxie, Koma). Bei akuter Entgleisung ist eine Anabolisierung mit hoch dosierter Glukosezufuhr, ggf. kombiniert mit Insulingabe, und ggf. eine Entgiftung durch Blutwäscheverfahren erforderlich.

Homozystinurie

Durch den autosomal-rezessiv vererbten Defekt der Cystathioninsynthetase auf dem Syntheseweg des Cysteins aus Methionin kann Cystathionin nicht aus Serin und Homocystein gebildet werden (Abb. 3). Homocystein und Methionin (durch Remethylierung von Homocystein) sammeln sich in Blut und Urin an.

Klinisch und biochemisch differente, seltene Formen der Homozystinurie werden durch das Fehlen der Remethylierung von Homocystein zu Methionin verursacht (Abb. 3). Patienten mit einem Mangel an Methylentetrahydrofolatreduktase zeigen psychiatrische und neurologische Symptome.

Klinik

Die für die Homozystinurie typische Trias von Linsenektopie, Langgliedrigkeit und kardiovaskularen Erkrankungen könnte an das Marfan-Syndrom denken lassen, doch weisen der gelegentliche geistige Entwicklungsruckstand, thromboembolische Komplikationen und das charakteristische Aussehen der Patienten diagnostisch auf den richtigen Weg: dünne Haare, watschelnder Gang, gelegentlich Wangenröte und Kyphoskoliose.

Diagnostik

Homocystin ist im Harn stark erhöht. Molekulargenetisch lassen sich zugrunde liegende Mutationen erfassen.

Therapie

Etwa die Hälfte der Patienten spricht auf pharmakologische Dosen von Vitamin B6 (täglich 300–900 mg) an. Ist dies nicht der Fall, wird eine methioninarme Diät mit Gabe von Cystin verabreicht, um das Risiko für lebensbedrohliche thromboembolische Komplikationen zu senken.

Glykogenosen

Glykogen ist eine der wichtigsten Speicherformen von Energie im Körper. Es ist ausschließlich aus Glukosemolekülen aufgebaut, die in 1,4-glykosidischer Bindung ein gerades Makromolekül bilden, das über 1,6-glykosidische Bindungen verzweigt wird. Die wichtigsten Glykogenspeicher des Körpers sind Leber und Skelettmuskel, wobei dem Leberglykogen besondere Bedeutung zukommt, da es in Fastensituationen dem gesamten übrigen Körper als schnell verfügbare Glukosereserve zur Verfügung steht. Das Glykogenmolekül wird durch Hydrolyse und Phosphorolyse enzymatisch zu Glukose abgebaut.

Fast alle Glykogenosen werden durch das Fehlen einzelner enzymatischer Abbauschritte vom Glykogen zur freien Glukose verursacht. Abb. 4 zeigt schematisch den Abbau des Glykogens und die den klinisch bedeutsamen Typen der Glykogenosen zugrunde liegenden Defekte dieser Abbauschritte. Nur auf diese soll im Folgenden eingegangen werden.

Glykogenosen Typ I (Morbus v. Gierke)

Ätiologie

Glykogenosen Typ I werden durch einen Defekt der Glukose-6-Phosphatase verursacht. Dieses Enzym, das ausschließlich in der Leber vorkommt, ist für die Freisetzung von Glukose aus der Leber essenziell. Fehlt dieses Enzym, so kann die Leber dem übrigen Körper Glukose nur aus der Hydrolyse der 1,6-Verzweigungen zur Verfügung stellen. Die Glukose-6-Phosphatase ist in den Vesikeln des endoplasmatischen Retikulums lokalisiert, d. h. Glukose-6-Phosphat muss zunächst durch einen aktiven Transport in diese Vesikel gebracht werden, wo es durch die Phosphatase gespalten werden kann. Nach der molekularen Ursache kann man verschiedene Typen definieren, die eine gestörte Glukose-6-Phosphatase-Reaktion zur Folge haben: Typ Ia bei Fehlen des Enzyms, Typ Ib bei Fehlen des Transportsystems für Glukose-6-Phosphat. Beide Erkrankungen werden autosomal-rezessiv vererbt.

Klinik

Klinisch fallen die Patienten durch ausgeprägte Hepatomegalie (ohne Splenomegalie) auf, das Abdomen ist oft aufgetrieben, ein „Puppen“-ähnliches Aussehen durch stärker entwickeltes Fettgewebe wird häufig beobachtet (Abb. 5). Bei der Ultraschalluntersuchung findet man die Nieren ebenfalls vergrößert. Oft ist ein Krampfanfall das erste Symptom. Die Kinder können jedoch extrem niedrige Blutzuckerwerte (<20 mg/dl) ohne neurologische Symptome tolerieren, da das Gehirn sich an die Metabolisierung des stark vermehrten Laktats gewöhnt hat. Seltenere, oft erst später hinzukommende Symptome sind Xanthome, als Folge der Hyperlipidämie, Blutungsneigung und Gicht-Tophi. Patienten mit dem selteneren Typ Ib haben zusätzlich eine Neutropenie, neigen zu rekurrierenden Infekten und entwickeln häufig chronisch-entzündliche, dem Morbus Crohn ähnliche Darmerkrankungen.

Diagnostik

Die Diagnose der Glykogenosen Typ I wird durch die typischen Laborbefunde gestellt: sehr niedrige Blutzuckerwerte im Tagesprofil bei gleichzeitig exzessiv erhöhtem Serumlaktat, erhöhte Triglyzeride, erhöhte Harnsäure (Hemmung des renalen Transports durch Laktat) bei leichter Erhöhung der Transaminasen. Beweisend ist die Mutationsanalyse.

Therapie

Grundprinzip der Behandlung der Glykogenosen Typ I ist, Glukose-Mangelsituationen durch ständige exogene Zufuhr zu vermeiden. Neben häufigen Mahlzeiten erreicht man dies durch nächtliche Dauersondierung („Drip“) von Maltodextrinlösungen und durch die orale Verabreichung von ungekochter Maisstärke, die im Darm erst langsam aufquillt und entsprechend langsam verdaut wird. Der Erfolg der Behandlung zeigt sich in Normoglykämie, niedrigerem Laktatspiegel, normalen Triglyzeridspiegeln und Normalisierung der Lebergröße (reduzierte Glykogen- und Lipidspeicherung).

Prognose

Die Prognose hängt von der Einstellungsqualität ab; die mentale Entwicklung ist bei anhaltender Normoglykämie normal; schlecht eingestellte Patienten können im Verlauf ihres Lebens Hepatome entwickeln, die evtl. auch maligne entarten.

Glykogenose Typ II (Morbus Pompe)

Ätiologie

Ursache der Glykogenose Typ I ist der Mangel an saurer α-1,4-Glukosidase (saure Maltase), einem lysosomalen Enzym. Dieses Enzym dient daher auch ausschließlich dem Abbau von in Lysosomen deponiertem Glykogen. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv.

Klinik

Klinisch fällt oft schon bei Neugeborenen, sonst meist in den ersten 3 Lebensmonaten die Muskelhypotonie als Leitsymptom auf. Eine vergrößerte, vorstehende Zunge (Makroglossie) wird häufig gesehen.

Diagnostik

Das Röntgenthoraxbild zeigt eine vergrößerte Herzsilhouette (Kardiomegalie), echokardiographisch findet man eine hypertrophe Kardiomyopathie. Typisch ist die Verkürzung der PR-Zeit bei riesigen QRS-Komplexen. Bei den klinisch-chemischen Laboruntersuchungen finden sich keine abnormen Metabolite im Serum, insbesondere der Blutzucker ist immer normal, da die saure Maltase keine Bedeutung für die Blutzuckerhomöostase hat. Histologisch findet man Glykogenspeicherung in zahlreichen Geweben, besonders in der Muskulatur.

Das Enzym kann im Muskel, in der Leber, den Leukozyten und kultivierten Fibroblasten gemessen werden.

Eine pränatale Diagnostik ist möglich.

Therapie und Prognose

Unbehandelt ist die Prognose der infantilen Erkrankung infaust mit Tod meist in den ersten 2 Lebensjahren an Herzversagen. Die regelmäßige intravenöse Enzymersatztherapie kann die kardiale, respiratorische und motorische Funktion oft deutlich verbessern. Juvenile und adulte Verlaufsformen der Erkrankung verlaufen milder.

Glykogenose Typ III (Morbus Cori)

Ätiologie

Ursache der Glykogenose Typ III ist der Mangel des Enzyms Amylo-1,6-Glukosidase, das die in 1,6-Bindung stehenden Glukosemoleküle an den Verzweigungspunkten des Glykogenmoleküls abspaltet. Deshalb wird ein abnormales Glykogen mit ganz kurzen Verzweigungen in den meisten Körperzellen gespeichert. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv.

Klinik

Das klinische Bild wird geprägt durch mehr oder weniger ausgeprägte Hepatomegalie, die mit dem Alter abnehmen kann. Dazu kommt bei vielen Patienten, vor allem Jungen eine Myopathie, die im Laufe des Lebens eher zunimmt.

Diagnostik

Die laborchemischen Veränderungen sind viel weniger ausgeprägt als bei der Glykogenose Typ I, die Neigung zu Hypoglykämien ist geringer und eine Laktaterhöhung tritt kaum auf. Im Gegensatz zum Typ I kommt es beim Typ III in Fastensituationen zu ausgeprägter Ketose. Transaminasen und Kreatinkinase sind erhöht. Enzym und Glykogenspeicherung lassen sich am einfachsten in Erythrozyten messen.

Therapie

Die Behandlung der Glykogeneose Typ III ist der vom Typ I ähnlich, kann aber weniger strikt durchgeführt werden. Die Prognose ist sehr unterschiedlich von fast symptomfreien Patienten, deren metabolische Situation sich mit zunehmendem Lebensalter stabilisiert, bis zu schwer myopathischen Verlaufsformen.

Glykogenosen Typ VI

Ätiologie

Ursache der Glykogenosen Typ VI ist eine mangelnde Aktivität der Leber-Phosphorylase. Verschiedene Defekte mit unterschiedlichem Erbgang sind bekannt:

Defekt der Phosphorylase-b-Kinase ausschließlich der Leber mit X-gebundenem Erbgang
Defekt der Phosphorlyase-b-Kinase von Leber und Muskel mit autosomal-rezessivem Erbgang
vollständiger oder partieller Defekt der Leber-Phosphorylase mit autosomal-rezessivem Erbgang

Die Kinase kann in Leukozyten und Erythrozyten, die Leberphosphorylase selbst mit ausreichender Sicherheit nur in Lebergewebe gemessen werden.

Klinik

Die Glykogenosen Typ VI sind die häufigsten Glykogenosen überhaupt (ca. ein Drittel aller Glykogenosen). Sie verursachen jedoch nur milde klinische Symptome, wobei die Hepatomegalie das Leitsymptom ist. Hypoglykämien treten seltener auf. Hypoglykämieneigung und Hepatomegalie bilden sich im Laufe des Lebens zurück.

Therapie und Prognose

Die meisten Patienten benötigen keine Behandlung. Die Prognose ist sehr gut.

Störungen des Galaktosestoffwechsels

Galaktose kommt überwiegend im Milchzucker (Laktose) und damit in sämtlichen Milchprodukten einschließlich der menschlichen Muttermilch sowie den meisten Säuglingsnahrungen vor. Das Disaccharid Laktose wird durch die Laktase der Dünndarmschleimhaut in die Monosaccharide Glukose und Galaktose gespalten. Versteckt kommt Galaktose in freier Form in Obst und Gemüse, und in polymerer Form in Hülsenfrüchten als Stachyose und Raffinose vor, die von Darmbakterien auch zu Galaktose zersetzt werden können. Nach der Aufnahme unterliegt Galaktose dem in Abb. 6 dargestellten Stoffwechsel. Im menschlichen Körper ist Galaktose ein wichtiger Bestandteil von Glykolipiden und Glykoproteinen. Ein Erwachsener hat eine tägliche endogene Biosynthese von 1–2 g Galaktose.

Galaktosämie

Ätiologie

Ursache der klassischen Galaktosämie ist ein Mangel der Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv.

Häufigkeit

In Deutschland beträgt die Häufigkeit etwa 1:75.000 Neugeborene.

Klinik

Klinische Symptome treten innerhalb der ersten 2 Wochen nach Beginn der Laktosezufuhr, d. h. des Stillens oder der Milchfütterung auf. Leitsymptome sind Trinkschwäche, Gedeihstörung mit Gewichtsabnahme, Erbrechen, Durchfall, ein sepsisähnliches Bild, Hepatomegalie, Ikterus und schwere Gerinnungsstörungen mit Blutungen. Laborchemisch findet man eine zunehmende direkte Hyperbilirubinämie, ein renal-tubuläres Syndrom. Im Blut kann man Galaktose und Galaktose-1-Phosphat und Galaktitol, im Urin Galaktose nachweisen (Reduktionsprobe positiv, Glukostix negativ!).

Innerhalb weniger Wochen bilden sich Katarakte. Unbehandelt führt die Erkrankung zur klassischen Symptomtrias Leberzirrhose, Katarakt und geistige Retardierung.

Diagnostik

In Deutschland wird Galaktosämie im Neugeborenenscreening erfasst. Die Bestätigungsdiagnostik umfasst die Bestimmung von erhöhtem Galaktose-1-Phosphat und der Enzymaktivitat in Erythrozyten und die Mutationsanalyse.

Therapie

Die Behandlung der Galaktosämie besteht in einer lebenslangen, möglichst galaktosefreien Diät, wobei auch die Aufnahme versteckter Galaktose (s. oben) beachtet werden muss.

Prognose

Die Prognose der Erkrankung ist auch unter Behandlung nicht so gut wie ursprünglich angenommen. Mädchen mit dieser Erkrankung entwickeln einen hypergonadotropen Hypogonadismus. Neuere Studien zeigen eine Abnahme des Intelligenzquotienten mit dem Alter, teilweise mit Störungen der visuellen Perzeption, der Sprache, des Rechnens und Ataxie. Es ist denkbar, dass diese Schäden mindestens zum Teil eher durch die endogene Biosynthese von Galaktose als durch eine schlechte Diätführung verursacht werden.

Galaktokinasemangel

Der autosomal-rezessiv erbliche Defekt der Galaktokinase fuhrt schon in den ersten Lebenswochen zu bilateraler Kataraktbildung offenbar durch den Zuckeralkohol Galaktitol sowie nicht selten zu einem Pseudotumor cerebri. Im Gegensatz zur Galaktosämie ist die Leberfunktion nicht beeinträchtigt.

Therapie

Die Behandlung des Galaktokinasedefekts erfolgt wie bei der Galaktosämie mit einer möglichst galaktosefreien Diät.

Störungen des Fruktosestoffwechsels

Fruktose wird aus der Nahrung entweder als freie Fruktose, zum überwiegenden Teil jedoch aus dem Disaccharid Saccharose aufgenommen, das im Darm in die Monosaccharide Glukose und Fruktose gespalten wird. Fruktose wird in der Leber metabolisiert (Abb. 7).

Hereditare Fruktoseintoleranz (HFI)

Ätiologie

Der Defekt der vor allem in der Leber lokalisierten Fruktose-1-Phosphat-Aldolase (Aldolase B) führt zu starkem Anstieg des nicht weiter metabolisierbaren Fruktose-1-Phosphats, das toxisch für die Leber- und Nierenfunktion ist. Ein Mangel an energiereichen Phosphaten (ATP, GTP) und die Hemmung von Glukoneogenese und Glykogenolyse sind die Folge.

Häufigkeit

Die Häufigkeit der Erkrankung liegt bei etwa 1:20.000.

Klinik

Klinisch bleiben die Patienten symptomfrei, solange sie keine fruktose- bzw. saccharosehaltige Nahrung erhalten. Symptome treten erst mit der Umstellung von Muttermilch oder „Pre“-Milchnahrung (enthalten nur Laktose, keine Saccharose) auf saccharosehaltige Nahrung, Gemüse und Obst auf. Blässe, Schwitzen, Erbrechen, hypoglykämische Krampfanfälle sind die ersten Symptome. Wird weiter Fruktose (oder Saccharose) zugeführt, kommt es zu Gedeihstörung, Hepatomegalie, Ikterus, Blutungsneigung (Quick erniedrigt) und zu renaler proximal-tubulärer Dysfunktion (tubuläres Syndrom). Ohne Diagnose und ohne Behandlung kann es zum Tod durch Leber- und Nierenversagen kommen. HFI-Patienten entwickeln eine spontane Abneigung gegen fruktose- und saccharosehaltige Nahrungsmittel, da die Aufnahme mit Missempfindungen verbunden ist. So wird bei lange gestillten Kindern die Diagnose z. T. nach der Säuglingszeit, gelegentlich erst Jahre später gestellt.

Diagnostik

Anamnese, klinisches Bild, Hypoglykämien, Transaminasenerhöhung, Quick-Erniedrigung und proximal-tubuläres Syndrom legen die Diagnose nahe. Ein intravenöser Belastungstest mit Fruktose führt zu charakteristischem Abfall von Blutzucker und Phosphat. Dieser Test ist gefährlich und darf nur bei liegendem venösem Zugang durchgeführt werden, damit eine Hypoglykämie sofort durch i.v. Gabe von Glukose unterbrochen werden kann. Das Fehlen des Enzyms Aldolase B kann in Leber- oder Dünndarmschleimhautbiopsien nachgewiesen werden.

Therapie

Zur Behandlung der HFI muss lebenslang eine möglichst weitgehend fruktose- und saccharosearme Diät (<1 g Fruktose täglich) eingehalten werden. Die größte Gefahr für Patienten mit HFI sind Infusionslösungen, die Fruktose (Lavulose) oder Sorbit (Fruktosepolymer) enthalten. Erhalt ein HFI-Patient versehentlich eine solche Infusion, so kommt es zum tödlichen Leberversagen.

Cave! Fruktose- und sorbithaltige Infusionslosungen sollten eliminiert werden. Abgesehen von der Gefährdung für HFI-Patienten bieten diese Lösungen gegenüber Glukoselösungen auch keine metabolischen Vorteile.

Sphingolipidosen

Bei den Sphingolipidosen handelt es sich um Krankheiten mit Speicherung bestimmter Lipide in Ganglienzellen, Neuroglia, Markscheiden sowie im retikulohistiozytaren System von Leber, Milz, Knochenmark und Lymphknoten, ferner in Nierenepithelien. Die Konzentration der gespeicherten Lipide ist im Blut gewöhnlich nicht vermehrt, die Speicherung ist in den meisten Fällen auf autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Enzymdefekte zurückzuführen, d. h. die bei den einzelnen Erkrankungen fehlenden Enzyme sind vorwiegend oder ausschließlich in den Lysosomen lokalisiert, deren Funktion der intrazellulare Abbau von Makromolekülen ist (Abb. 8). Eine spezifische Therapie für diese Erkrankungen fehlt noch, Versuche mit einer Enzymersatztherapie sind nur teilweise erfolgreich.

Gangliosidosen

Ganglioside werden dünnschichtchromatografisch aufgetrennt, unter anderen in GM1 und GM2 und die Erkrankungen danach benannt.

GM2-Gangliosidose (infantile amaurotische Idiotie, Tay-Sachs-Erkrankung)

Sie beschränkt sich auf das Gehirn und die Ganglienzellen der Retina. Die im Hirn autoptisch nachweisbare Speichersubstanz besteht zu 90 % aus dem Tay-Sachs-Gangliosid (Abb. 9), welches im normalen Hirn nur in geringer Menge vorkommt. Es unterscheidet sich von den Hauptgangliosiden des Hirns durch das Fehlen der endständigen Galaktose. Die Ganglioside sind Glykolipide, die aus Sphingosin, Fettsäuren, Glukose, Galaktose, N-Acetylgalaktosamin und N-Acetylneuraminsäure aufgebaut sind. Man unterscheidet 12 Ganglioside, die durch Unterschiede in der Struktur des Kohlenhydratanteils und der Anzahl der Neuraminsäuremolekule gekennzeichnet sind. Den verschiedenen Varianten der Tay-Sachs-Erkrankung liegt ein Defekt der Hexosaminidase A und/oder B zugrunde.

In der 2. Hälfte des 1. Lebensjahres fallen die bis dahin normal entwickelten Kinder, die oft jüdischer Abstammung sind, durch den Verlust bereits erworbener statischer Fähigkeiten und myoklonische Schreckbewegungen, besonders bei kurzen, scharfen Geräuschen auf (Frühsymptom!). Bei einer Krankheitsvariante (Morbus Sandhoff) unter nichtjüdischen Kindern sind lipidchemisch auch Viszeralorgane (Niere) befallen. Im 2. Lebensjahr liegen sie in Froschschenkelstellung bewegungsarm im Bett, ihre zunehmende Muskelatrophie wird durch Vermehrung des subkutanen Fettgewebes maskiert. Feiner Fingertremor, Krämpfe, Opisthotonushaltung (Überstreckung des Nackens), Nystagmus und Erblindung stellen sich ein, bis im 2.–4. Lebensjahr das Finalstadium mit Kachexie und Dezerebrationsstarre erreicht ist.

Im Computer- oder Kernspintomogramm des Gehirns finden sich zunächst Hinweise auf eine Atrophie der Hirnrinde, später bisweilen eine Volumenzunahme des Gehirns durch Gliavermehrung. Im Elektroenzephalogramm häufen sich langsame Wellengruppen und Krampfpotenziale. Der charakteristische kirschrote, bilaterale Makulafleck wird von der rot durchscheinenden Chorioidea gebildet, welche von lipidgefüllten Ganglienzellen weiß umrahmt ist. Er kann in den ersten Lebensmonaten noch fehlen, ist dann aber bei 90 % der infantilen Falle vorhanden.

GM1-Gangliosidose

Bei der generalisierten oder GM1-Gangliosidose wird eines der Hauptganglioside des Gehirns gespeichert. Sie entsteht durch einen β-Galaktosidasemangel. Zusätzlich kommt es zu einer Vergrößerung viszeraler Organe und zur Ablagerung von Mukopolysacchariden, so dass häufig auch klinisch eine Ähnlichkeit mit dem Morbus Hurler in Erscheinung tritt.

Therapie

Da diese Krankheiten prognostisch infaust und ohne Behandlungsmöglichkeiten sind, ist es von Bedeutung, dass ihr Vorliegen bereits in utero durch Untersuchung der Enzymaktivitat oder durch den Nachweis von zugrunde liegenden Genmutationen in fetalem Gewebe (Chorionzotten oder kultivierte Amnionzellen) erkannt werden kann. Bei fetaler Erkrankung kann dann eine Unterbrechung der Schwangerschaft angeboten werden. Gerade bei der Häufigkeit der Tay-Sachs-Krankheit unter den Aschkenasi-Juden Nordamerikas von 1:2500 Neugeborenen (in nichtjüdischen Bevölkerungsgruppen 1:200.000) ist diese Möglichkeit der pränatalen Diagnostik für jüdische Eltern, die bereits einem erkranktes Kind haben oder bei denen eine Heterozygotie für die Erkrankung nachgewiesen wurde, von großem praktischen Wert.

Die meisten Fälle von spätinfantiler und juveniler amaurotischer Idiotie gehören allerdings nicht zu den Gangliosidosen (z. B. neuronale Zeroidlipofuszinose).

Nieman-Pick-Krankheit (Sphingomyelinose)

Die autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung ist durch eine Speicherung des Phosphatids Sphingomyelin charakterisiert.

Klinik

Das Krankheitsbild ist uneinheitlich. Von einer akuten neuronopathischen Form mit viszeraler Beteiligung lassen sich chronisch viszerale Formen ohne Beteiligung des ZNS und chronisch neuronopathische Formen abgrenzen.

Bei der akuten neuronopathischen Form tritt bereits im 1. Lebensjahr eine Dystrophie auf. Der Leib ist durch eine enorme Lebervergrößerung aufgetrieben, auch die Milz ist geschwollen. Im weiteren Verlauf stellen sich Aszites und Beinödeme ein, an der Haut fallen gelblichbraune Pigmentationen auf. Lipidzellinfiltrationen der Lunge führen zu miliaren und bronchopneumonischen Herden. Weitere Symptome sind Osteoporose, Fieber und Speichelfluss bei offenstehendem Mund und großer Zunge. Die Speicherung im Nervengewebe äußert sich in zunehmender Demenz, Muskelrigiditat, Tremor, Athetose, Sehstörungen, Taubheit, Krämpfen und Dezerebration. Der kirschrote Makulafleck ist (ein- oder beidseitig) nur bei einem Teil der Patienten nachweisbar. Die Kinder sterben meist in den ersten 2 Lebensjahren.

Diagnostik

Der Nachweis der charakteristischen Niemann-Pick-Zellen im Blutausstrich, in Milz- oder Knochenmarkpunktat stützt die Diagnose. Das Zytoplasma dieser großen retikuloendothelialen Schaumzellen ist uniform von vielen kleinen Vakuolen und Partikeln angefüllt und hat eine feinkörnig-retikulare, später grobwabig-maulbeerförmige Struktur. Bei den klassischen Verlaufsformen bestätigt der Defekt des Enzyms Sphingomyelinase die Diagnose.

Therapie

Die Möglichkeit einer Enzymersatztherapie wird untersucht.

Wolman-Krankheit

Die Cholesterinester- und Neutralfettlipidose infolge des Fehlens der sauren (lysosomalen) Lipase, ist klinisch und histologisch der Niemann-Pick-Erkrankung ähnlich. Als pathognomonisch gilt eine Verkalkung der Nebennieren.

Die Niemann-Pick- und Wolman-Krankheit können analog den Gangliosidosen pränatal durch Nachweis des Defekts der Sphingomyelinase – soweit im Indexfall gezeigt – bzw. der sauren Lipase in Amnionzellkulturen erkannt werden.

Gaucher-Krankheit (Glukozerebrosidose)

Die Speicherung von Zerebrosid ist vorwiegend im retikuloendothelialen System von Milz und Leber, in Knochenmark und Lymphknoten nachweisbar, sowie in der Lunge in Form miliarer Infiltrationen.

Pathogenese

Pathognomonisch ist der Nachweis von Gaucher-Zellen im Knochenmark und in anderen befallenen Organen. Diese Retikulumspeicherzellen zeigen eine eigentümlich retikulare Zytoplasmastruktur, die mit zerknittertem Zellstoff oder verdruckter Seide verglichen wird. Die Speicherung des Glukozerebrosids ist auf den Enzymdefekt bei der Glukoseabspaltung vom Zerebrosidmolekül zurückzuführen (Glukozerebrosid-β-Glukosidase).

Der Enzymdefekt lässt sich bereits pränatal in Amnionzellkulturen nachweisen.

Klinik

Die infantile Form (akute neuronopathische) beginnt im 1. Lebensjahr mit Anorexie, Dystrophie und Fieber, gefolgt von Hepatosplenomegalie mit Überwiegen der Milzschwellung, generalisierter Lymphknotenvergrößerung, miliaren Lungeninfiltraten und progredientem Zerebralbefall mit Strabismus, Spastizitat der Extremitätenmuskeln, Jaktationen und Oligophrenie. Die Kinder überleben selten das 1. Lebensjahr.

Die juvenilen und adulten Formen gehen ohne klare Abgrenzung ineinander über und können sich über Jahrzehnte erstrecken. Bei der adulten Form (nicht neuronopathisch) ist die Funktion des ZNS nicht beeinträchtigt. Verdrängungserscheinungen von Seiten des riesigen Milztumors und Knochenschmerzen mit Spontanfrakturen stehen im Vordergrund. Die Haut kann bei der adulten Form an lichtausgesetzten Stellen, aber auch an den Schleimhäuten, braungelb, bronzen oder bleiern pigmentiert sein.

Therapie

Bei hochgradiger Splenomegalie führt eine Splenektomie zur Besserung der mechanischen Beschwerden und hämatologischen Befunde (Thrombopenie), jedoch werden dann andere Organe starker mit Speicherzellen infiltriert. Die rein viszeralen Formen können durch eine regelmäßige intravenöse Enzymersatztherapie erfolgreich behandelt werden.

Metachromatische Leukodystrophie (Sulfatidose)

Pathogenese

Das metachromatische Speichermaterial besteht aus Sulfatiden, die in einer normalen weißen Hirnsubstanz 10–25 %, bei den Patienten aber 70–80 % der Gesamtzerebroside ausmachen (Abb. 10). Auch das Tubulusepithel der Nieren, das Leberparenchym, die Wände der Gallenblase und die peripheren Nerven nehmen an der Sulfatidspeicherung teil (verzögerte Nervenleitgeschwindigkeit!).

Klinik

Die Krankheit beginnt meist jenseits des Säuglingsalters. Die Kinder verlieren bereits erworbene statische und geistige Fähigkeiten. Die Muskelkraft nimmt ab, oder es stellen sich spastische Lähmungen ein. Ataxie, Tremor und Nystagmus vervollständigen das Bild. In der Folge entwickelt sich eine progressive Demenz, gelegentlich auch eine Optikusatrophie mit kirschrotem Makulafleck. Unter dem Bild der Enthirnungsstarre führt eine zunehmende Bulbarparalyse mit 3–6 Jahren schließlich zum Tode. Auch spätjuvenile und adulte Verlaufsformen kommen vor.

Diagnostik

Als ein diagnostisches Verfahren kommt der Nachweis der charakteristischen histologischen Veränderungen im Biopsiepräparat eines peripheren Nervs (z. B. N. suralis oder Zahnpulpa) in Frage, jedoch ist das Fehlen der Arylsulfatase A im Urin, Serum sowie in den Leukozyten und Fibroblasten von entscheidender diagnostischer Bedeutung.

Bei der sog. Globoidzelleukodystrophie (Galaktozerebrosidose, Morbus Krabbe) treten die Symptome der neurodegenerativen Erkrankung bereits im frühen Säuglingsalter auf. In den typischen Globoidzellen kommt es zur Anreicherung von Galaktozerebrosiden infolge eines Defekts der Galaktozerebrosid-β-Galaktosidase.

Auch diese Leukodystrophien sind pränatal in der Amnionzellkultur durch Nachweis der zugrunde liegenden Enzymdefekte diagnostizierbar.

Mukopolysaccharidosen (MPS)

Definition

Mukopolysaccharidosen werden durch Störungen im Abbau der Glykosaminoglykane, des Kohlenhydratanteils der Proteoglykane verursacht. Mindestens 10 verschiedene Enzymdefekte sind heute bekannt, die zu Mukopolysaccharidosen führen (Abb. 11). Der Vererbungsmodus aller Mukopolysaccharidosen ist autosomal rezessiv mit Ausnahme der MPS II, die X-chromosomal vererbt wird.

Klinik

Hauptsymptome der Mukopolysaccharidosen sind die Gesichtsdysmorphie mit breiten, plumpen Gesichtszügen, Wachstumsstörungen, Gelenkkontrakturen, Hernien, Hepatosplenomegalie, Hornhauttrübungen und geistige Retardierung (Abb. 11). Je nach Typ der Mukopolysaccharidose fällt als erstes eher die Dysmorphie (z. B. MPS I, Hurler-Erkrankung) oder aber der Verlust intellektueller und motorischer Fähigkeiten (MPS III, Sanfilippo) auf. Als Spätsymptome kann es zu Blindheit (Glaukom, Optikusatrophie), Hydrozephalus, Schwerhörigkeit und Fehlfunktion der ebenfalls betroffenen Herzklappen kommen.

Diagnostik

Eine Übersicht über die wichtigsten Leitsymptome gibt Tab. 1. Diese Leitsymptome sind die Grundlage für die klinische Differenzierung der verschiedenen MPS-Typen. Da es für viele MPS-Typen aber auch Schwachformen gibt, ist aufgrund des klinischen Befundes allein kaum eine sichere Diagnose möglich. Das erste Auftreten klinischer Symptome kann bei manchen MPS später im Kleinkindesalter liegen, z. B. bei den verschiedenen Formen der MPS III (Sanfilippo), bei denen Verhaltensauffälligkeiten und der Verlust intellektueller Fähigkeiten zuerst auffallen. Im fortgeschrittenen Stadium kann bei älteren Patienten die Differenzierung der verschiedenen MPS vom Aspekt her sehr schwierig sein.

Tab. 1

Ausprägung klinischer Leitsymptome bei den verschiedenen Formen der Mukopolysaccharidosen

	Dysostosis multiplex	Psychomotorische Retardierung	Hornhauttrübung
MPS I H (Hurler)	+++	+++	+++
MPS I S (Scheie)	+	0	++
MPS II (Hunter)	++	+++	0
MPS III (Sanfilippo A,B,C,D)	+	+++	0
MPS IV (Morquio A, B)	+++	0	+
MPS VI (Maroteaux Lamy)	+++	0	++
MPS VII (Sly)	++	++	w

0, fehlt; w, wechselnd; +, leicht; ++, mittel; +++, schwer

Bedeutsam sind Röntgenaufnahmen des Skeletts. Hierzu sollte zumindest eine Aufnahme des Handskeletts und der Wirbelsäule angefertigt werden (Abb. 12 und 13). Die generalisierte Ossifikationsstörung, die als Dysostosis multiplex bezeichnet wird, zeigt typischerweise verkürzte und plumpe Röhrenknochen, bikonvexe Wirbelkörper mit Hakenwirbelbildung und eine Makrozephalie mit einer verdickten Schädelkalotte. Diese Skelettveränderungen sind im Anfang der Erkrankung viel geringer ausgeprägt und sind nicht auf die Mukopolysaccharidosen beschränkt, sondern werden auch bei anderen Heteroglykanosen im Verlauf der Krankheit beobachtet. Die Skelettveränderungen nehmen im Krankheitsverlauf zu. Aus der Art der Skelettveränderungen allein lasst sich die genaue Diagnose nicht stellen. Relativ typisch ist die Hypoplasie des Dens axis bei der MPS IV (Morquio), wobei es durch atlantoaxiale Instabilität zu einer Rückenmarkkompression mit Querschnittsymptomatik kommen kann. Im peripheren Blutbild können vakuolisierte Lymphozyten gefunden werden.

Die wichtigste Untersuchung ist die Suche nach sauren Mukopolysacchariden im Urin.

Die einfachen MPS-Suchtests erfassen oft nicht das ganze Spektrum der Mukopolysaccharidosen. Bei Verdacht muss die Ausscheidung saurer Mukopolysaccharide quantifiziert und differenziert werden. Da die Krankheitsbilder anderer Heteroglykanosen ähnlich den eigentlichen Mukopolysaccharidosen sein können, sollte auch immer gleichzeitig eine dünnschichtchromatografische Untersuchung der Oligosaccharide im Urin erfolgen.

Die Enzymaktivitäten der lysosomalen Hydrolasen können in Serum, peripheren Leukozyten oder kultivierten Fibroblasten bestimmt werden.

Eine pränatale Diagnose ist bei allen Mukopolysaccharidosen durch Enzymnachweis aus Chorionzotten oder kultivierten Amnionzellen oder durch Nachweis der Mukopolysaccharide im Fruchtwasser möglich.

Therapie

Eine Therapie durch Knochenmarktransplantation sollte vor dem Alter von 2 Jahren angestrebt werden. Eine regelmäßige intravenöse Enzymersatztherapie steht zur Verfügung und kann Organomegalie und Gelenkbeweglichkeit bessern aber die neurologische Schädigung nicht günstig beeinflussen.