DGIM Innere Medizin
Autoren
Torsten Witte

Sjögren Syndrom

Das Sjögren-Syndrom ist eine Autoimmunerkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen. Das Sjögren-Syndrom wird durch eine chronische Entzündung der Tränen- und Speicheldrüsen charakterisiert und häufig durch zusätzliche extraglanduläre Manifestationen. Das primäre Sjögren-Syndrom tritt alleine auf, das sekundäre Sjögren-Syndrom dagegen begleitend zu anderen Kollagenosen, meist zum systemischen Lupus erythematodes (SLE) oder zur rheumatoiden Arthritis. Das Leitsymptom des Sjögren-Syndroms ist die Trockenheit von Augen und Mund. Die Therapie der Mund- und Augentrockenheit besteht vor allem aus der Lokalbehandlung der trockenen Schleimhäute. Systemische Komplikationen erfordern eine immunsuppressive Therapie.

Definition

Das Sjögren-Syndrom ist eine Autoimmunerkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen. Das Sjögren-Syndrom wird durch eine chronische Entzündung der Tränen- und Speicheldrüsen charakterisiert und bei ca. 50 % der Patienten durch zusätzliche extraglanduläre Manifestationen. Das primäre Sjögren-Syndrom tritt alleine auf, das sekundäre Sjögren-Syndrom dagegen begleitend zu anderen Kollagenosen, meist zum systemischen Lupus erythematodes (SLE) oder zur rheumatoiden Arthritis.

Pathophysiologie

Die Ätiologie und Pathophysiologie des Sjögren-Syndroms werden noch nicht komplett verstanden. Das Sjögren-Syndrom ist eine polygenetische Erkrankung, ähnlich wie der SLE. In einer genomweiten Studie wurden 2012 die ersten fünf Suszeptibilitätsgene beschrieben, von denen vier auch mit dem SLE assoziiert sind, sodass beide Erkrankungen genetisch verwandt sind. Alle fünf Risikogene des Sjögren-Syndroms sind an der Regulation des Immunsystems beteiligt.
Als Auslöser der Krankheit wurden verschiedene Viren wie Epstein-Barr-Virus (EBV), Retroviren oder zuletzt Coxsackieviren angeschuldigt. Keiner dieser Triggerfaktoren konnte bislang aber eindeutig identifiziert werden.
In der Pathophysiologie des Sjögren-Syndroms liegt initial eine Entzündung von glandulären Epithelzellen der Drüsen vor. Im Verlauf der Entzündung werden Typ-I-Interferone als dominante Zytokine produziert. Unter dem Einfluss von Interferon wird das spezifische Immunsystem aktiviert, und in den Drüsen bilden sich Keimzentren aus B- und T-Lymphozyten, in denen Autoantikörper produziert werden. Solche Autoantikörper sind zum Teil auch an der Pathogenese des Sjögren-Syndroms beteiligt. Trotz histologisch noch fast intakter Drüsen sind nämlich bei vielen Patienten die Tränen- und Speichelproduktion stark reduziert. Es konnte gezeigt werden, dass Antikörper gegen muskarinerge Rezeptoren die nervale Stimulation der Drüsen blockieren und so zu einer Mindersekretion führen.

Epidemiologie

Die Angaben zur Inzidenz und Prävalenz des Sjögren-Syndroms schwanken stark. Das liegt insbesondere an unterschiedlichen Kriterien für das Sjögren-Syndrom. Mit den derzeitig am häufigsten verwendeten „American/European Consensus Group Criteria“ des Sjögren-Syndroms wird eine Prävalenz von ca. 1:100 bis 1:200 angegeben (Vitali et al. 2002). Frauen sind ca. zehnmal häufiger betroffen als Männer, und das mediane Alter bei der Erstdiagnose beträgt 59 Jahre (Pillemer et al. 2001).

Klinik

Das Leitsymptom des Sjögren-Syndroms ist die Trockenheit von Augen und Mund. Die Trockenheit wird allerdings von der Mehrheit der Betroffenen gar nicht wahrgenommen. Umgekehrt klagen depressive Menschen oft über vermeintliche, aber nicht objektivierbare Mund- und Augentrockenheit. In der Bevölkerung korreliert daher das subjektive Empfinden trockener Augen bzw. des trockenen Mundes nicht mit der objektivierbaren Trockenheit.
Die eigentlichen Leitsymptome des Sjögren-Syndroms sind daher die Konsequenzen der Mund- und Augentrockenheit, nämlich eine Infektneigung der oberen Atemwege, Mundsoor, Karies trotz guter Zahnpflege und Konjunktivitiden.
Weitere Leitsymptome sind auch die extraglandulären Manifestationen (Tab. 1). Insbesondere beim Auftreten von mehreren dieser extraglandulären Manifestationen, z. B. einer Arthritis und einer Polyneuropathie, sollte eine Diagnostik hinsichtlich eines Sjögren-Syndroms eingeleitet werden.
Tab. 1
Häufigkeit extraglandulärer Manifestationen des Sjögren-Syndroms
Extraglandulärer Manifestation
Häufigkeit (%)
Fatigue/Muskelschwäche
Ca. 50
Arthritis
Ca. 50
Kutane Vaskulitis
10–15
Neuropathie
20–35
Interstitielle Nephritis
Bis 10
Autoimmunthyreopathie
10–70
Interstitielle Lungenerkrankung
5–40
Pleuritis/Perikarditis
30
5
Interstitielle Zystitis
4
5
Non-Hodgkin-Lymphom
Ca. 5

Diagnostik

In mehreren großen Studien wurde gezeigt, dass das Klagen über vermeintliche Mund- und Augentrockenheit nicht mit den objektivierbaren Befunden korreliert. Obwohl es von der „European Study Group“ ausgearbeitete Fragen gibt, mit denen Patienten mit Mund- und Augentrockenheit identifiziert werden sollen, sind diese daher in der Praxis nicht hilfreich. Stattdessen ist die Objektivierung der eingeschränkten Sekretproduktion der Drüsen bei dem Verdacht auf ein Sjögren-Syndroms obligat, egal ob der Patient über Trockenheit klagt oder nicht.

Augentrockenheit

Der wichtigste Test der Tränenproduktion ist der Schirmer-Test, bei dem ein eingeknickter Streifen Filterpapier im äußeren Drittel des Unterlids für fünf Minuten platziert wird. Anschließend wird die Eindringtiefe der Tränenflüssigkeit in den Streifen gemessen. Eine Eindringtiefe von maximal 5 mm in 5 min ist pathologisch. In einer jüngeren Untersuchung der „Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance“ (SICCA) an über 1600 Patienten, die unter dem Verdacht auf Sjögren-Syndrom sehr gründlich untersucht wurden, war dieser Test allerdings weniger sensitiv als die Anfärbung von devitalisierten Zellen der Hornhaut (Cornea). Diese kann mit Bengal-Rosa erfolgen, angenehmer für den Patienten soll die Anfärbung mit Lissamingrün sein. Nach Aufbringung des Farbstoffs auf die Bindehaut des Patienten reichert sich der Farbstoff in geschädigter Hornhaut an. Das Ausmaß der Anfärbung wird dann vom Augenarzt beurteilt, der die Ausprägung des epithelialen Defekts auf jedem Auge semiquantitativ auf einer Skala von 0 bis 9 bewertet. Ein Wert (der van Bijsterveld-Score) von mindestens vier Punkten wird als pathologisch angesehen.
Der einfachen Durchführung halber führen wir in unserer ambulanten Diagnostik den Schirmer-Test durch.

Mundtrockenheit

Die Speichelproduktion kann am einfachsten mit dem Saxon-Test quantifiziert werden, bei dem der Patient zwei Minuten auf einer sterilen 7,5 × 7,5-cm2-Kompresse kauen muss. Die Kompresse wird vor und nach dem Kauen gewogen. Die Gewichtsdifferenz entspricht der Speichelmenge, die der Patient in zwei Minuten produziert hat (Normwert anhand unserer eigenen Untersuchungen >3,5 g/2 min, von anderen Untersuchungen aber auch mit 2,75 g/2 min angegeben).
In den „American/European Consensus Group Criteria“ zur Klassifikation des Sjögren-Syndroms werden statt des Saxon-Tests die Speicheldrüsenszintigraphie und die Sialographie zur Sicherung der Mundtrockenheit anerkannt (Vitali et al. 2002). Diese Untersuchungen sind aber wesentlich aufwendiger als der Saxon-Test und werden daher nur selten durchgeführt.
Die Sonographie der Speicheldrüsen ist zwar nicht geeignet, die Mundtrockenheit zu quantifizieren. Sie hat sich aber als einfaches Verfahren zur Diagnostik der Speicheldrüsenentzündung im Rahmen des Sjögren-Syndroms herausgestellt. Es können parenchymale Inhomogenitäten und eine Verkleinerung der submandibulären Drüsen <3 ml nachgewiesen werden. Die Sensitivität der Untersuchung für das Sjögren-Syndrom betrug in einer Studie an 316 konsekutiven Patienten mit verschiedenen rheumatischen Erkrankungen 63 % und die Spezifität 99 % (3).
Nach Objektivierung einer Mund- und/oder Augentrockenheit ist das Sjögren-Syndrom noch nicht gesichert, sondern eine Reihe von Differenzialdiagnosen können ebenfalls zur Beeinträchtigung der Drüsenfunktion führen (Abschn. 6). Um das Sjögren-Syndrom zu diagnostizieren, muss erst eine Autoimmunerkrankung als Ursache der Trockenheit nachgewiesen werden. Dazu sollten entweder typische Autoantikörper vorliegen oder eine Speicheldrüsenbiopsie pathologisch ausfallen.

Autoantikörper

Das Sjögren-Syndrom ist mit Antikörpern gegen SS-A (Sjögren-Syndrom-Antigen-A, früher auch Ro genannt) assoziiert. Die Sensitivität dieser Antikörper liegt beim Sjögren-Syndrom aber nur bei ca. 50–60 % (García-Carrasco et al. 2002). Antikörper gegen SS-A werden auch bei ca. 50 % der SLE-Patienten und bei ca. 1 % der Blutspender nachgewiesen, sodass die Spezifität für das Sjögren-Syndrom nicht sehr hoch ist. Antikörper gegen SS-B (früher auch La genannt) sind spezifischer als die gegen SS-A, werden aber nur bei ca. 25–30 % der Patienten mit Sjögren-Syndrom nachgewiesen und sind fast immer mit SS-A-Antikörpern kombiniert.

Speicheldrüsenbiopsie

Wenn bei der Abklärung der Verdachtsdiagnose Sjögren-Syndrom keine Antikörper gegen SS-A und/oder SS-B nachgewiesen werden, ist eine Speicheldrüsenbiopsie erforderlich. Speicheldrüsenbiopsien können aus der Glandula parotis oder aus labialen Speicheldrüsen der Unterlippe entnommen werden. Die Biopsie aus der Glandula parotis ist zwar sensitiver, wird aber wegen der potenziellen Komplikationen wie Speicheldrüsenfistel, Schädigung peripherer Nerven oder Infektionen nur selten durchgeführt. Die Trefferquote von Biopsien aus Speicheldrüsen der Unterlippe hinsichtlich der Diagnostik des Sjögren-Syndroms steigt mit der Erfahrung des ausführenden Arztes und des beurteilenden Histopathologen.
Das Sjögren-Syndrom ist mit einem lymphozytären Infiltrat bzw. Bildung von lymphozytären Foci (definiert als Aggregat von mindestens 50 Lymphozyten und Histiozyten) assoziiert.
Die Ausprägung dieser Veränderungen kann nach dem Graduierungschema von Chisholm und Mason erfasst werden. Der Nachweis einer fokalen lymphozytären Sialadenitis mit mindestens einem lymphozytären Focus pro 4 mm2 (dem Gesichtsfeld des Mikroskops) beurteiltem Drüsengewebe entspricht einem Grad 3 bzw. 4 nach Chisholm und Mason und ist mit einer Sensitivität von 83 % und einer Spezifität von 82 % mit dem Sjögren-Syndrom assoziiert. Daher wurde das Vorliegen eines Focus-Scores ≥1 als ein Kriterium für die Klassifikation des Sjögren-Syndroms akzeptiert (Vitali et al. 2002).

Klassifikationskriterien

Diagnosekriterien des Sjögren-Syndroms gibt es nicht. 1993 wurden erstmals vorläufige Klassifikationskriterien einer europäischen Studiengruppe, bestehend aus Mitgliedern aus 26 Zentren in 12 Staaten, vorgeschlagen. Seitdem wurden diese Kriterien mehrfach überarbeitet. Zuletzt wurden daraus die „American/European Consensus Group“-Kriterien entwickelt (Tab. 2) (Vitali et al. 2002).
Tab. 2
Klassifikationskriterien des Sjögren-Syndroms der „American/European Consensus Group“
1. Objektiv verminderte Tränenproduktion
2. Objektiv verminderte Speichelproduktion
3. Subjektiv verminderte Tränenproduktion
4. Subjektiv verminderte Speichelproduktion
5. Pathologische Speicheldrüsenbiopsie
6. Autoantikörper gegen SS-A und/oder SS-B (bzw. Ro und/oder La)
Nach diesen Kriterien liegt dann ein primäres Sjögren-Syndrom vor, wenn mindestens vier der sechs Kriterien in Tab. 2 erfüllt sind, davon mindestens eines der Kriterien 5 oder 6. Die Diagnose eines Sjögren-Syndroms kann auch bei Patienten ohne subjektive Sicca-Symptome gestellt werden, sofern drei der vier objektiven Kriterien vorliegen.
Es muss aber betont werden, dass diese Klassifikationskriterien nicht für die Diagnosestellung in der allgemeinärztlichen Praxis evaluiert wurden.

Extraglanduläre Manifestationen

Zwar wurden extraglanduläre Manifestationen des Sjögren-Syndroms nicht hinsichtlich ihrer Bedeutung in der Diagnostik des Sjögren-Syndroms evaluiert. Aus meiner klinischen Erfahrung heraus halte ich aber Kombinationen solcher Manifestationen (Tab. 1) für wichtige Anhaltspunkte in der Stellung der Diagnose. So sind die interstitielle Zystitis oder die Zöliakie bei Patienten mit Sjögren-Syndrom jeweils ca. zehnmal häufiger als in der Bevölkerung und sollten zur Messung der Tränen- und Speichelproduktion veranlassen.

Differenzialdiagnostik

Trockenheit

Das Klagen über vermeintliche Mund- und Augentrockenheit ist wie oben (Abschn. 5) ausgeführt häufig bei Patienten mit Depression oder Fibromyalgie.
Die objektive Mund- und Augentrockenheit steigt mit dem Alter an, über 50 % der über 60-Jährigen haben eine reduzierte Tränenproduktion im Schirmer-Test. Zudem führen diverse Medikamente wie trizyklische Antidepressiva, Betablocker und Diuretika zur Reduktion der Drüsenproduktion. Diese kann auch Folge einer vorhergehenden Radiatio oder anderer entzündlicher Erkrankungen wie Infektion mit HIV oder HCV oder einer Sarkoidose sein.
Schwellungen der Speicheldrüsen können bei malignen Erkrankungen auftreten.

Extraglanduläre Manifestationen

Die extraglandulären Manifestationen des Sjögren-Syndroms wie Arthritis, Polyneuropathie, ZNS-Manifestationen und kutane Vaskulitis können bei diversen chronisch-entzündlichen Erkrankungen auftreten, u. a. bei allen systemischen Vaskulitiden, dem systemischen Lupus erythematodes oder der rheumatoiden Arthritis.

Therapie

Trockenheit

Die Therapie der Mund- und Augentrockenheit besteht vor allem aus der Lokalbehandlung der trockenen Schleimhäute. Zur Behandlung trockener Augen werden Tränenersatzstoffe als Augentropfen oder Augengele eingesetzt. Die Patienten sollten trockene Räume, Zug (Klimaanlagen), verrauchte Räume und längeres Arbeiten am Bildschirm meiden. In schweren Fällen können der Verschluss der Tränengänge mit Plugs und eventuell Ciclosporin-Augentropfen helfen.
Zur Linderung der Mundtrockenheit können Speichelersatzstoffe eingesetzt werden. Ferner sollten die Patienten die Drüsentätigkeit durch Kauen auf Kaugummis, Kirschkernen, Drops etc. anregen. Auf eine intensive Zahnpflege ist wegen der hohen Kariesrate zu achten.
Die Tränen- und die Speicheldrüsenfunktion können durch Absetzen von sekretionshemmenden Medikamenten (z. B. Diuretika, Betablocker, Antihistaminika, trizyklische Antidepressiva) und anhand einer placebokontrollierten Studie durch Gabe von Pilocarpin p.o. verbessert werden.
Ob die Funktion der Drüsen auch durch den Einsatz immunsuppressiver Medikamente verbessert werden kann, ist umstritten. Nach einer eigenen retrospektiven Untersuchung hilft Hydroxychloroquin nur bei den Patienten, die im Frühstadium der Erkrankung sind und noch eine Restfunktion der Drüsen haben, während das Medikament im Spätstadium der Erkrankung unwirksam ist (Rihl et al. 2009). Ähnliche Beobachtungen wurden auch in einer placebokontrollierten Studie mit Rituximab gemacht, das ebenfalls bei noch vorhandener Restfunktion der Drüsen zu einer signifikanten Besserung der Sekretion führte (Meijer et al. 2010).
Systemische Komplikationen des Sjögren-Syndroms wie Polyneuropathie, ZNS-Manifestation oder Vaskulitis erfordern eine immunsuppressive Therapie. Diese ist nicht in placebokontrollierten Studien erprobt worden und orientiert sich an der des SLE mit ähnlichen Organmanifestationen.

Verlauf und Prognose

Die Prognose des Sjögren-Syndroms ist gut, sofern keine Malignome oder schwere Organbeteiligungen auftreten.

Besondere Aspekte

Patienten mit Sjögren-Syndrom haben eine höhere Prävalenz von Non-Hodgkin-Lymphomen, die bei ca. 5 % der Patienten auftreten. Kryoglobuline und Komplementverbrauch sind prädiktive Laborparameter für die Entwicklung von Lymphomen. Bei Patienten mit solchen Laborauffälligkeiten sollte auf die Entwicklung von Lymphomen geachtet werden, insbesondere beim Auftreten von Fieber, einer Anämie oder Gewichtsverlust.
Schwere extraglanduläre Manifestationen wie Vaskulitis mit Purpura, Leukopenie oder Niereninsuffizienz treten meistens in den ersten fünf Jahren der Krankheit auf, während Malignome (Non-Hodgkin-Lymphome) jederzeit auftreten können.
Literatur
García-Carrasco M et al (2002) Primary Sjögren syndrome: clinical and immunologic disease patterns in a cohort of 400 patients. Medicine 81:270PubMedCrossRef
Meijer JM et al (2010) Effectiveness of rituximab treatment in primary Sjögren's syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 62:960–968PubMedCrossRef
Pillemer SR et al (2001) Incidence of physician-diagnosed primary Sjögren syndrome in residents of Olmsted County, Minnesota. Mayo Clin Proc 76:593PubMedCrossRef
Rihl M et al (2009) Treatment of sicca symptoms with hydroxychloroquine in patients with primary Sjögren’s syndrome. Rheumatology 48:796–799PubMedCrossRef
Vitali C et al (2002) Classification criteria for Sjögren's syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis 61:554PubMedCentralPubMedCrossRef
Internetadressen