DGIM Innere Medizin
Autoren
Christian Kasperk

Störungen des Phosphatstoffwechsels

Störungen des Phosphatstoffwechsels treten bei einem übermäßigen renalen Phosphatverlust oder durch eine mangelhafte alimentäre Versorgung mit Phosphat auf. Die hierdurch bedingten Krankheitsbilder sind die phosphopenischen Rachitisformen mit muskuloskelettalen Beschwerden und skelettalen Deformierungen seltener kombiniert mit renalen Funktionsstörungen sowie Nephrokalzinose und Nephrolithiasis.

Definition und Einleitung

Störungen des Phosphatstoffwechsels treten bei einem übermäßigen renalen Phosphatverlust oder durch eine mangelhafte alimentäre Versorgung mit Phosphat auf. Die hierdurch bedingten Krankheitsbilder sind die phosphopenischen Rachitisformen mit muskuloskelettalen Beschwerden und skelettalen Deformierungen seltener kombiniert mit renalen Funktionsstörungen sowie Nephrokalzinose und Nephrolithiasis.

Pathophysiologie

Der ungestörte Phosphatstoffwechsel ist die Grundlage für zahlreiche lebensnotwendige Stoffwechselprozesse wie den Energiestoffwechsel, die Glykolyse, die Glukoneogenese, die zelluläre Signalübertragung und besonders auch für den Knochenstoffwechsel. 80 % des Körperphosphors befindet sich im Hartgewebe (Knochen und Zähne), während der Rest sich überwiegend als Phosphat in der Zirkulation und intrazellulär in organischen Molekülen wie in allen Enzymen und auch z. B. im Adenosintriphosphat befindet. Der physiologische Phosphatstoffwechsel beruht auf einem ausgeglichenen Verhältnis von diäthetischer Aufnahme und Absorption, Knochenbildung, renaler Ausscheidung und zudem dem Austausch mit intrazellulären Speichern (Takeda et al. 2012).
Die Ursache für die verminderten Serumphosphatspiegel bei normalen Parathormonspiegeln ist häufig eine gesteigerte renale Phosphatausscheidung („Phosphatdiabetes“) durch eine familiäre hypophosphatämische Rachtitis (HR) mit den Formen der X-chromosomal dominanten HR, autosomal dominanten oder autosomal rezessiven HR (Consortium ADHR 2000).
Andere Ursachen für den renalen Phosphatverlust können komplexe Störungen der renal tubulären Funktionen im Rahmen des primären (vererbten) oder durch toxische Einflüsse verursachten (z.B. Zytostatika, Aminoglykoside, Schwermetalle) sekundären Fanconi-Syndroms (einhergehend mit Aminoacidurie, Glukosurie) sein.
Auch intestinale Phosphatverluste bei chronischer Diarrhoe, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Malassimilations- oder Kurzdarmsyndromen, Sprue und Mangelernährung auch im Rahmen eines Alkoholismus oder durch phosphatarme Nahrung bei Frühgeborenen können ebenfalls verminderte Serumphosphatspiegel mit dem Bild einer phosphopenischen Osteomalazie verursachen.
Die phosphopenischen Formen der Rachitis können eingeteilt werden in FGF23-assoziierte Formen, bei denen eine Regulationsstörung des FGF23 die Ursache des renalen Phosphatverlustes ist, und in Formen, bei denen der Phosphatverlust nicht mit einer gestörten FGF23-Sekretion oder -Funktion gekoppelt ist.
Die häufigste Form der FGF23-assoziierten phosphopenischen Osteomalazieformen ist die X-chromosomal dominante Form, die durch eine Mutation des PHEX-Gens verursacht ist. Ebenso wird bei der onkogenen Osteomalazie oder dem McCune-Albright-Syndrom eine vermehrte Sekretion des Peptids FGF23 beobachtet (Liu et al. 2003; Riminucci et al. 2003).
Bei der onkogenen Osteomalazie erfolgt die vermehrte FGF23-Sekretion durch einen meist eher kleinen gutartigen mesenchymalen Tumor (z. B. Fibrom, Lipom, Hämangioperizytom, Meningeom) (Shimada et al. 2001; Lorenz-Depiereux et al. 2006), wobei auch maligne Neoplasien eine vermehrte FGF23-Sekretion verursachen können (Leaf et al. 2013).
FGF23 wird nicht nur von mesenchymalen Tumoren, sondern physiologisch auch von Osteoblasten und Osteozyten bei erhöhten Phosphatserumspiegeln sezerniert und fungiert als Phosphotonin, stimuliert die renale Phosphaturie bzw. hemmt die intestinale Phosphataufnahme durch Hemmung der Expression des natriumabhängigen Phosphatcotransporterproteins im proximalen Tubulusepithel bzw. Darmepithel. FGF23 hemmt die renale 1alpha Hydroxylase mit der Folge einer verminderten 1,25-Calcitriolbildung (Liu et al. 2006) und die Parathormonbildung in den Epithelkörperchen.
FGF23 kann seine Wirkungen in den Zielorganen, z. B. Niere und Nebenschilddrüse, nur dann entfalten, wenn neben dem spezifischen FGF23-Rezeptor auch das Peptid Klotho vorhanden ist (Kurosu et al. 2006), das den Komplex aus FGF23 und dem FGF23-Rezeptor an der Zellmembran stabilisiert.
FGF23 wird vermehrt gebildet durch hohe intestinale Phosphataufnahme, 1,25-Dihydroxycholecalciferol und Parathormon (Quarles 2008).
Bei Patienten mit kompensierter oder terminaler Niereninsuffizienz sind die erhöhten FGF23-Serumspiegel mit einer erhöhten kardovaskulären Mortalität assoziiert (Kalantar-Zadeh et al. 2006; Gutierrez et al. 2008).

Epidemiologie, Alter, Geschlecht

Die phosphopenische Osteomalazie ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von 3,9 pro 100.000 (Beck-Nielsen et al. 2009). Die erblichen Formen der phosphopenischen Osteomalazie werden gewöhnlich bereits im Kindesalter diagnostiziert. Sowohl bei den erblichen, aber auch bei den erworbenen Formen dieser Erkrankung ist nicht ganz klar, ob Männer tatsächlich häufiger und schwerer von der phosphopenischen Osteomalazie betroffen werden (Reid et al. 1989; Whyte et al. 1996; Frymoyer und Hodgkin 1977; Glorieux et al. 1972).

Klinik

Der anorganische Anteil des Knochens besteht aus Kalzium und Phosphat. Deshalb kann sowohl ein Kalzium- wie auch ein Phosphatmangel eine Störung der Mineralisation des wachsenden Skelettsystems mit den typischen skelettalen Deformierungen verursachen.
In Abhängigkeit vom Lebensalter bei Manifestation des Phosphatmangels, der Dauer und des Grades des Phosphatmangels sind die typischen radiologischen und klinischen Symptome der Osteomalazie erkennbar. Bei Kindern verwaschene Epiphyenfugen, Glockenthorax, Kartenherzbecken, O-Beinigkeit mit Watschelgang durch muskuläre Schwäche, Entwicklungsverzögerung, verspäteter Zahndurchbruch sowie allgemeine Gedeihstörungen. Auffällig ist häufig auch ein relativ langer Oberkörper bei insgesamt bestehendem Kleinwuchs und großem Schädel.
Bei Erwachsenen treten diskrete Verbiegungen der langen Röhrenknochen der unteren Extremitäten, Valgusstellung der unteren Extremitäten, Knochendichteveränderungen, schmerzhafte Looser-Zonen am Femur und Becken sowie eine Gangstörung („Watschelgang“) auf. Im Erwachsenenalter benötigen die skelettalen Verformungen in Folge der Mineralisationsstörung des Knochengewebes eine längere Zeit, bevor sie zum Auftreten der typischen Umbauherde im Sinne von Looser-Umbauzonen (z. B an den großen Röhrenknochen oder an Sitz- und Schambein des Beckens) führen, die erst spät zu Frakturen prädisponieren.
Die phosphopenische Osteomalazie kann in jedem Lebensalter mit Knochenschmerzen, Gelenkschmerzen, Arthrose, Stressfrakturen und Knochenbrüchen einhergehen. Kennzeichnend für einen Phosphatmangel sind proximal betonte myopathische Beschwerden (Ravid und Robson 1976) und das vermehrte Auftreten endodontaler Veränderungen (Berndt et al. 1996; Beck-Nielsen et al. 2010).
Histologisch zeigt das Knochengewebe wie bei jeder Osteomalazie vor allem stark verbreiterte Osteoidsäume mit zahlreichen Osteoblasten und quantitativ reduziert verkalktes Knochengewebe.

Diagnostik

Neben den klinischen Beschwerden und Auffälligkeiten (s. o.) basiert die Diagnostik auf röntgenologischen und laborchemischen Charakteristika.
Bei allen osteomalazischen Knochenstoffwechselstörungen können im Kindesalter verwaschene Epiphysenfugen und später kallös überbaute Looser-Zonen beobachtet werden; im Erwachsenenalter zeichnen sich die trabekulären Strukturen aller Knochen nur verwaschen ab.
Charakteristisch sind folgende laborchemischen Merkmale: reduzierte renal tubuläre Reabsorption des Phosphats und verminderte oder niedrig-normale Phosphatserumspiegel.
Die charakteristisch erhöhte knochenspezifische alkalische Phosphatase im Serum (und somit erhöhte Gesamtserumphosphatase) bestätigt die Diagnose einer Osteomalazie und dient auch gleichzeitig als Kontrollparameter für die Therapie der phosphopenischen Osteomalazie.
Wegweisend sind auch der Nachweis von Nierenfunktionsstörungen wie Glukosurie und Aminoacidurie, die dann auf ein Fanconi-Syndrom deuten.
Bei dem Verdacht auf eine onkogene Osteomalazie ist eine Tumorsuche anzustrengen, wobei es sich häufig um kleine mesenchymale Tumore handelt. Unter den bildgebenden Verfahren ist hier zunächst an szintigraphische Techniken wie die Octreotid-Szintigraphie, DOTATOC-PET-CT oder DOPA-PET-CT zu denken, bevor dann, eventuell noch ergänzt durch konventionelle bildgebende Verfahren (MRT, CT, ggf. Sonographie), ggf. eine operative Entfernung des Tumors angestrebt werden kann.

Differenzialdiagnostik

Differenzialdiagnostisch sind die kalzipenischen Formen der Osteomalazie auch z. B durch einen Vitamin-D-Mangel auszuschließen.

Therapie

Die Behandlung des Phosphatdiabetes im Rahmen der familiären hypophosphatämischen Rachitis erfolgt oral mit Phosphatsalzen (Kinder ca. 40–80 mg/kg KG tgl.; Erwachsene 1–3 g tgl.) in Kombination mit Calcitriol (Kinder: 15–60 ng/kg KG tgl.; Erwachsene: 0,25–0,5 μg tgl.). Dabei wird das Phosphatsalz in 4–5 Dosen und das Calcitriol in 2 Dosen über den Tag verteilt gegeben, um möglichst ausgeglichene Phosphatspiegel zu erreichen und einen sekundären Hyperparathyreoidismus zu vermeiden.
Bei dem Fanconi-Syndrom mit den typischen Nierenfunktionsschäden ist die Phosphatsalzsubstitution vorsichtiger zu dosieren, um eine Nephrokalzinose nicht zu befördern. Bei jeder Form des Phosphatdiabetes mit Hyperkalziurie ist i.d.R. die alleinige Therapie mit Phosphat ausreichend; eine Hyperkalziurie kann durch eine Hydrochlorothiazidbehandlung (Kinder: 1–2 mg/kg KG tgl.; Erwachsene: 25 mg/Tag) reduziert werden.
Neben der angestrebten Normalisierung der knochenspezifischen alkalischen Phosphataseserumspiegel werden 1- bis 2-mal jährlich der Parathormonspiegel und die Nierenfunktion (Kalzium- und Phosphatausscheidung) sowie die Nierenmorphologie (sonographisch) kontrolliert, um eine Nephrokalzinose nicht zu übersehen. Die Kalziumausscheidung in einem 24-h-Urin sollte nicht über 6 mg/kg KG und Tag liegen.
Auch die onkogene Osteomalazie und der Phosphatmangel im Rahmen des McCune-Albright-Syndroms wird mit Phosphatsalzen behandelt, wobei die angestrebte ursächliche Therapie bei der onkogenen Osteomalazie in der operativen Entfernung des Tumors liegt, der für die vermehrte FGF23-Sekretion verantwortlich ist. Möglicherweise können FGF23-Rezeptorinhibitoren in Zukunft die pharmakologische Kontrolle einer onkogenen Osteomalazie erleichtern (Wöhrle et al. 2013).
Bei einem alimentären Phosphatmangel z. B. durch Langzeitmuttermilchernährung sollte nur eine gesteigerte Phosphatzufuhr mit der Nahrung erfolgen.
In Einzelfällen sind auch orthopädisch-chirurgische Korrekturosteotomien erforderlich, um gleichmäßige Gelenkbeanspruchungen sicherzustellen und weitere Deformierungen von Skelettarealen zu vermeiden.

Verlauf und Prognose

Bei frühzeitiger Diagnose und Therapiebeginn sind die rachitischen Knochenveränderungen und auch der Minderwuchs vermeidbar. Die Kombinationsbehandlung i.d.R. mit Phosphatsalzen und Kalzitriol sollte bis zum Abschluss des Wachstums und der Skelettausreifung fortgesetzt werden, wodurch sich Beinfehlstellungen und das Längenwachstum normalisieren. Bei Kindern wird ein knochenspezifischer alkalische Phosphatasespiegel im Serum im oberen Normbereich oder allenfalls leicht erhöht angestrebt.
Im Erwachsenenalter klingen unter der Kombinationsbehandlung die diffusen Knochenschmerzen mit der Normalisierung der knochenspezifischen alkalische Phosphatasespiegel ab, das Gangbild normalisiert sich und ggf. vorhandene Knochendeformierungen (Genua vara oder valga, Beckenskelett) sind nicht mehr progredient.
Literatur
Beck-Nielsen SS, Brock-Jakobsen B, Gram J, Brixen K, Jensen TK (2009) Incidence and prevalence of nutritional and hereditary rickets in Southern Denmark. Eur J Endocrinol 160:491–497PubMedCrossRef
Beck-Nielsen SS, Brusgaard K, Rasmussen LM et al (2010) Phenotype presentation of hypophosphatemic rickets in adults. Calcif Tissue Int 87:108–119PubMedCrossRef
Berndt M, Ehrich JH, Lazovic D et al (1996) Clinical course of hypophosphatemic rickets in 23 adults. Clin Nephrol 45:126–155
Consortium ADHR (2000) Autosomal dominant hypophosphatemic rickets is associated with mutations in FGF23. Nat Genet 26:345–348CrossRef
Frymoyer JW, Hodgkin W (1977) Adult onset vitamin D resistant hypophosphatemic osteomalacia. A possible variant of vitamin D resistant rickets. J Bone Joint Surg Am 59:101–106PubMed
Glorieux FH, Scriver CR, Reade TM et al (1972) Use of phosphate and vitamin D to prevent dwarfism and rickets in X-linked hypophosphatemia. N Engl J Med 287:481–487PubMedCrossRef
Gutierrez OM, Mannstadt M, Isakova T et al (2008) Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 359:584–592PubMedCentralPubMedCrossRef
Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Regidor D et al (2006) Survival predictability of time varying indicator of bone disease maintenance hemodialysis patients. Kidney Int 70:771–780PubMedCrossRef
Kurosu H, Ogawa Y, Miyoshi M et al (2006) Regulation of FGF23 signaling by klotho. J Biol Chem 281:6120–6123PubMedCentralPubMedCrossRef
Leaf DE, Pereira RC, Bazari H (2013) Jüppner oncogenic osteomalacia due to FGF23 expressing colon adenocarcinoma. J Clin Endocrinol Metab 98:887–891PubMedCentralPubMedCrossRef
Liu S, Guo R, Simpson LG et al (2003) Regulation of fibroblast growth factor 23 expression but not degradation by PHEX. Biol Chem 278:37419–37426CrossRef
Liu S, Tang W, Zhou J et al (2006) FGF23 is a counterregulatory phosphaturic hormone for vitamin D. J Am Soc Nephrol 17:1305–1315PubMedCrossRef
Lorenz-Depiereux B, Bastepe M, Benet-Pages A et al (2006) DMP1 mutations in autosomal recessive hypophosphatemia implicate a bone matrix protein in the regulation of phosphate homeostasis. Nat Genet 38:1248–1250PubMedCrossRef
Quarles LD (2008) Endocrine functions of bone in mineral metabolism regulation. J Clin Invest 118:3820–3828PubMedCentralPubMedCrossRef
Ravid M, Robson M (1976) Proximal myopathy caused by iatrogenic phosphate depletion. JAMA 62:1380–1381CrossRef
Reid IR, Hardy DC, Murphy WA et al (1989) X-linked hypophosphatemia: a clinical, biochemical, and histopathologic assessment of morbidity in adults. Medicine 68:336–352PubMedCrossRef
Riminucci M, Collins MT, Fedarko NS et al (2003) FGF23 in fibrous dysplasia of bone and its relationship to renal phosphate wasting. J Clin Invest 112:683–692PubMedCentralPubMedCrossRef
Shimada T, Mizutani S, Muto T et al (2001) Cloning and characterization of FGF23 as a causatuve factor of tumor-induced osteomalacia. Proc Natl Acad Sci USA 98:6500–6505PubMedCentralPubMedCrossRef
Takeda E, Yamamoto H, Yamanaka-Okumura H, Taketani Y (2012) Dietary phosphorus in bone health and quality of life. Nutr Rev 70:311–321PubMedCrossRef
Whyte MP, Schranck FM, Armamento-Villareal R (1996) X-linked hypophosphatemia: a search for gender, race, anticipation, or parent of origin effects on disease expression in children. J Clin Endocrinol Metab 81:4075–4080PubMed
Wöhrle S, Henninger C, Bony O, Thuery A, Beluch N, Hynes NE, Guagnano V, Sellers WR, Hofmann F, Kneissel M, Porta DG (2013) Pharmacological inhibition of fibroblast growth factor receptor signalling ameliorates FGF23 mediated hypophosphatemic rickets. J Bone Miner Res 28:899–911PubMedCrossRef