DGIM Innere Medizin
Autoren
Andreas Schwarting

Systemischer Lupus erythematodes

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine schubförmig verlaufende, chronisch-entzündliche systemische Autoimmunerkrankung, in deren Verlauf ein Befall zahlreicher Organsysteme möglich ist. Kaum eine Erkrankung verläuft klinisch so variabel wie der SLE. Neben Manifestationsformen mit vornehmlich kutanen und muskuloskelettalen Beschwerden gibt es prognostisch ungünstige, schwere Organbeteiligungen von Lunge und Niere. Charakteristisch ist das Auftreten zirkulierender Autoantikörper. SLE sollte adaptiert an die jeweiligen Organbeteiligung individuell therapiert werden. Zahlreiche neue therapeutische Ansätze werden zurzeit in klinischen Studien getestet und bieten den zumeist jungen erkrankten Frauen hoffnungsvolle Perspektiven.

Definition

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine schubförmig verlaufende, chronisch-entzündliche systemische Autoimmunerkrankung, in deren Verlauf ein Befall zahlreicher Organsysteme möglich ist. Kaum eine Erkrankung verläuft klinisch so variabel wie der SLE. Neben Manifestationsformen mit vornehmlich kutanen und muskuloskelettalen Beschwerden gibt es prognostisch ungünstige, schwere Organbeteiligungen von Lunge und Niere. Charakteristisch ist das Auftreten zirkulierender Autoantikörper.

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie des SLE ist komplex und umfasst neben ethnischen und genetischen Faktoren (Afroamerikaner erleiden einen sehr viel aggressiveren SLE als Kaukasier; Identifizierung von verschiedenen Risikoallelen) auch hormonelle (Frauen erkranken ca. zehnmal häufiger als Männer) und infektiöse Ursachen (u. a. Ebstein-Barr-Virusinfekt) (Poole et al. 2006) sowie Umweltfaktoren (Sonnenbad, Nikotin, „psychosozialer Stress“). Die Entdeckung von krankheitsassoziierten Polymorphismen war vielversprechend, konnte allerdings nur ca. 15 % der genetisch bedingten Einflüsse erklären (vergleiche bei Tsokos 2011).
Auch die Krankheitskonkordanz bei eineiigen Zwillingen beträgt nur ca. 25 % (Deapen et al. 1992), was dafür spricht, dass bei den meisten Patienten mit SLE auf dem Boden der genetischen Prädisposition Umwelt- und/oder infektiöse Faktoren die Erkrankung auslösen.
Eine fehlerhafte Clearance von apoptotischem Zellmaterial induziert bei gleichzeitigem Vorliegen von autoreaktiven B-Zellen die Produktion von Autoantikörpern gegen Zellkernbestandteile. Die bei Patienten mit SLE erhöhte Konzentration von Blys (B-Lymphozytenstimulator) als B-Zelldifferenzierungsfaktor und B-Zellwachstumsfaktor ist hierbei mitverantwortlich für die fehlerhafte Elimination von autoreaktiven B-Zellen im Immunsystem (Cancro et al. 2009). Die zirkulierenden Autoantikörper führen letztendlich zusammen mit Komplementfaktoren, autoreaktiven T-Zellen und Zytokinen über eine Immunkomplexreaktion mit lokaler und systemischer Entzündung zur Gewebsschädigung. Neben den Typ-I-Interferonen scheinen proinflammatorische Zytokine wie Interleukin(IL)-6 und IL-17 eine besondere Rolle bei der Entwicklung des SLE zu besitzen (Kishimoto und Hirano 1988) (Zhang et al. 2009).

Epidemiologie

Das Hauptmanifestationsalter liegt zwischen dem 15. und 35. Lebensjahr, 20 % sind jünger als 16 (Schaller 1982) und 15 % älter als 55 Jahre (Ballou et al. 1982). Frauen sind zehnmal häufiger betroffen als Männer. Die Prävalenz bei Frauen schwankt zwischen 164 (Kaukasier) und 406 (Afroamerikaner) pro 100.000 Personen (Chakravarty et al. 2007) und ist geographisch sehr unterschiedlich (Danchenko et al. 2006). So findet sich der SLE häufiger bei Amerikanern afrikanischer, mexikanischer oder asiatischer Herkunft als bei Amerikanern europäischen Ursprungs (Petri 2002). Die Inzidenz hat sich in den letzten 40 Jahren durch frühere Diagnostik nahezu verdreifacht (Uramoto et al. 1999). In Deutschland beträgt die Prävalenz ca. 1:2500, die Inzidenz ca. 7:100.000.

Klinik

Die Klinik des SLE-Patienten ist gekennzeichnet durch ein großes Spektrum unterschiedlicher Krankheitsverläufe. Charakteristisch ist hierbei das Nebeneinander von konstitutionellen Symptomen mit organspezifischen Befunden. Aufgrund der bunten klinischen Symptomatik, die im Wesentlichen von der Art der Organbeteiligung bestimmt wird, spricht man oft auch von einem „klinischen SLE-Syndrom“ anstelle von einer singulären Erkrankung. Subpopulationen mit unterschiedlichen Phänotypen (und unterschiedlicher Pathophysiologie?) zu identifizieren, ist Gegenstand laufender Populationsstudien.

Allgemeinsymptome

Zu den Allgemeinsymptomen gehören Fatigue, erhöhte Temperatur, Arthralgien, Myalgien und Gewichtsabnahme. Das Erschöpfungssyndrom (Fatigue) ist eines der häufigsten Probleme im klinischen Alltag. Hierbei klagen die Patienten über eine Energielosigkeit („der Stecker vom Motor ist gezogen“) und Müdigkeit trotz mehr als zehn Stunden Schlaf. Neben der Aktivität des SLE sollten differenzialdiagnostisch u. a. Depression, chronische Infekte und kardiale Beteiligung als mögliche Ursachen ausgeschlossen werden. Auch für erhöhte Temperaturen (Fieber) gilt es zunächst, Infekte auszuschließen, insbesondere wenn der SLE immunsuppressiv behandelt wird. Die ungewollte Gewichtsabnahme kann – nach Ausschluss anderer Ursachen – durchaus Ausdruck einer hohen systemischen Lupusaktivität sein. Spezifischer verhält es sich mit den Organbeteiligungen.

Hautmanifestationen

Die klassische Manifestation an der Haut ist das Schmetterlingserythem, das sich über Wangen und Nasenrücken zieht. Erytheme treten oft nach Sonnenexposition auch an den Armen, Beinen und dem Dekolleté auf. Die diskoiden Hautveränderungen können entzündlich-aktiv und/oder chronisch-vernarbend verlaufen. Zusätzlich können ein diffuser Haarausfall und eine (schmerzlose) Mukositis in Mund oder Nase Zeichen einer Lupusbeteiligung sein. Insbesondere die Alopezie wird irrtümlicherweise oftmals der immunsuppressiven Therapie und nicht der Krankheitsaktivität zugeschrieben.

Muskuloskelettale Manifestationen

Charakteristisch für den SLE sind wechselnde Arthralgien und Myalgien in den kleinen und größeren Gelenken. Arthritiden betreffen vorwiegend symmetrisch die Hände (MCP- und PIP-Gelenke, ähnlich wie bei der rheumatoiden Arthritis), verlaufen intermittierend, flüchtig und führen im Unterschied zur rheumatoiden Arthritis selten zu einer Zerstörung von Knorpel oder Knochen des Gelenkes, sondern greifen die Sehnenstrukturen an (Jaccoud-Arthritis).
In seltenen Fällen kann eine direkte Beteiligung der Muskulatur im Sinne einer isolierten Myositis auftreten.

Kardiovaskuläre Manifestationen

Der SLE kann jede kardiale Struktur befallen. Im Rahmen einer Polyserositis kann es zu einer Perikarditis mit Perikarderguss kommen. Eine Myokarditis ist eine seltenere, aber lebensgefährliche Komplikation des SLE, und als Libman-Sachs-Endokarditis mit verrukösen Auflagerungen auf den Herzklappen imitiert der SLE klinisch eine infektiöse Endokarditis. Patienten mit SLE haben eine drei-bis vierfach erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, u. a. auch durch eine beschleunigte koronare Herzkrankheit. Daher sollte bei jedem Patienten gründlich nach einer möglichen kardialen Manifestation gefahndet werden.
In ca. 30 % der Fälle liegt ein Raynaud-Syndrom vor mit auffälligem Befund in der Kapillarmikroskopie. Seltener finden sich weitere Vaskulitiszeichen wie Purpura oder Hämorrhagien.

Pulmonale Manifestationen

Die Lungenbeteiligung erstreckt sich vom hyperreagiblen Bronchialsystem bei Sicca-Symptomatik über rezidivierende Pleuritiden mit atemabhängigen Schmerzen bis zur lebensgefährlichen Pneumonitis, zu Lungenembolien insbesondere bei Patienten mit einem Antiphospholipidantikörpersyndrom und der Entwicklung einer pulmonal-arteriellen Hypertonie. Gefürchtet ist auch das Auftreten eines „Shrinking lung“-Syndroms, das sich vermutlich am ehesten auf dem Boden rezidivierender Pleuritiden entwickelt. Die Patienten klagen über Luftnot und intermittierende Pleuraschmerzen. Die Lungenfunktion verschlechtert sich hierbei stetig ohne Nachweis einer pulmonalen Fibrose oder pulmonal-arteriellen Hypertonie.

Hämatologische Manifestationen

Die Leukozytopenie, Bi- und Panzytopenien sind beim aktiven SLE zu beobachten. Autoantikörper gegen zelluläre Strukturen führen zu einer beschleunigten Elimination der Zellen in der Milz und damit zu einem verkürzten Überleben bei normaler bzw. gesteigerter Produktion im Knochenmark. Thrombozytopenie und Coombs-positive hämolytische Anämie sind darüber hinaus auch gehäuft beim Antiphospholipidantikörpersyndrom zu finden. Differenzialdiagnostisch ist es oftmals schwierig, die lupusbedingte Leuko-/Lymphopenie von Nebenwirkungen der immunsuppressiven Therapie zu differenzieren.

Renale Manifestationen

Die Nierenbeteiligung beim SLE ist eine oftmals schwerwiegende, prognostisch ungünstige Organbeteiligung. Sie ist häufig und betrifft je nach Studie 30 % bis über 90 % der Patienten (Cameron 1999). Ähnlich der bunten klinischen Allgemeinsymptomatik des SLE bietet auch die Nierenbeteiligung eine breite Palette unterschiedlicher Verlaufsformen: von der asymptomatischen Mikrohämaturie bis zum rapid-progressiven Nierenversagen. Die Proteinurie ist die häufigste klinische Manifestation (80–100 %) gefolgt von der mikroskopischen Hämaturie (in 40–80 % der Fälle) (Cameron 1999; Nossent et al. 1990). Gemäß den Leitlinien der „Kidney Disease Improving Global Outcomes“ (KDIGO) sollte eine bioptische Aufarbeitung Lichtmikroskopie, Immunhistochemie und Elektronenmikroskopie umfassen (Floege 2011). Entsprechend den unterschiedlichen klinisch-nephrologischen Symptomen finden sich histologisch zahlreiche verschiedene Manifestationen beim SLE (glomeruläre, tubulointerstitielle und vaskuläre). Die durch Immunkomplexablagerungen bedingten Glomerulopathien stehen hierbei im Vordergrund. In der revidierten Klassifizierung der histologischen Nierenveränderungen werden sechs Formen der glomerulären Schädigungen der Lupusnephritis unterschieden (Tab. 1) (Weening et al. 2004).
Tab. 1
Klassifikation der Lupusnephritis nach der International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPN) von 2004 (Weening et al. 2004)
I. Minimale mesangiale Lupusglomerulonephritis (LGN)
II. Mesangioproliferative LGN
III. Fokale LGN (<50 % der Glomeruli) aktiv/sklerosiert, segmental oder global
IV. Diffuse LGN (>50 % der Glomeruli) aktiv/sklerosiert, segmental oder global
V. Membranöse LGN
VI. Sklerosierte LGN (>90 % der Glomeruli)
Die minimale mesangiale Lupusnephritis (Typ I) ist die früheste und mildeste Form der Lupusnephritis mit mesangialen Immunablagerungen, die nur in der Fluoreszenz- oder Elektronenmikroskopie zu sehen sind.
Finden sich auch lichtmikroskopisch mesangiale Veränderungen, wird die Lupusnephritis als mesangioproliferative Lupusnephritis (Typ II) klassifiziert. Klinisch imponiert diese Form lediglich mit Mikrohämaturie und/oder Proteinurie und einer exzellenten Prognose. Hypertonie, ein nephrotisches Syndrom und/oder ein Nierenversagen sind bei dieser glomerulären Schädigung nicht zu erwarten.
Die fokal-proliferierende (Typ III) unterscheidet sich von der diffus-proliferierenden Lupusnephritis (Typ IV) durch das Ausmaß der geschädigten Glomeruli (beim Typ III sind weniger als 50 % der Glomeruli befallen). Insbesondere die diffus-proliferierende Lupusnephritis ist prognostisch ungünstig. Die diffuse Lupusnephritis wird unterteilt in Formen überwiegender segmentaler (Typ IV S) oder globaler (Typ IV G) Veränderungen. Die zusätzliche Einführung histologischer Aktivitäts- und Chronizitätsindizes, deren praktischer Wert bislang umstritten ist (Schwartz et al. 1993), soll in prospektiven Studien nun dazu beitragen, Untergruppen von Patienten mit Typ-III- oder Typ-IV-Lupusnephritis mit gutem bzw. schlechtem Ansprechen auf die immunsuppressive Therapie zu identifizieren (Glassock et al. 2004). Eine kürzlich publizierte Studie von Hiramatsu und Kollegen spricht für die Bedeutung der chronischen Läsionen in der Biopsie als prädiktiver Faktor für das Ansprechen (z. B. Nierenfunktion) (Hiramatsu et al. 2008). Die diffus-proliferierende Lupusnephritis ist die häufigste und gleichzeitig auch die aggressivste Form der Nierenbeteiligung beim SLE, die sich klinisch mit Hämaturie, Proteinurie, nephrotischem Syndrom, Hypertonie, Nierenfunktionsverlust und oftmals extrarenaler Lupusaktivität manifestiert (Komplementverbrauch, Anti-dsDNA-Antikörper). Daher konzentrieren sich auch die therapeutischen Bemühungen auf die Lupusnephritis Typ IV.

Neuropsychiatrische Manifestationen

Neben den renalen Komplikationen des SLE gehören die neuropsychiatrischen Beteiligungen zu den schwerwiegendsten des SLE. Das klinische Bild ist hierbei wie so oft beim SLE variabel und bunt. Es reicht von kognitiven Störungen über heftigste Kopfschmerzen bis zu generalisierten Krampfanfällen und apoplektischem Insult. Nahezu jede neurologische Erkrankung kann durch den Lupus imitiert werden. So treten auch (sensorische und motorische) Polyneuropathien, Myelopathien (Querschnittmyelitis!) und Opticusneuritis auf. Darüber hinaus ist auch das Auftreten von Psychosen möglich und sollte dann von medikamentösen Ursachen (steroidinduziert?) differenziert werden.

Gastrointestinale Manifestationen

Beteiligungen des Magen-Darm-Trakts sind eher selten und dann meistens auf medikamentöse Nebenwirkungen zurückzuführen. Allerdings sollte daran gedacht werden, dass es im Rahmen der Überlappung mit anderen Autoimmunphänomenen (polyglanduläre Autoimmunität) auch zur autoimmunen Gastritis und Zöliakie kommen kann.

Diagnose

Klinisch verdächtig auf das Vorliegen eines Lupus ist eine junge Patientin mit Allgemeinsymptomen (Fatigue, Arthralgien), Hautveränderungen und Beteiligung von zwei und mehr Organsystemen. Die Diagnose wird in Anlehnung an die Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR) von 1982 gestellt (Tan et al. 1982), wenn mindestens vier der elf Kriterien vorliegen bzw. in der Vergangenheit vorlagen:
  • Schmetterlingserythem: fixiertes Erythem im Bereich der Wangen und über dem Nasenrücken
  • Diskoides Erythem: erythematöse, erhabene Hautläsion mit adhärenten keratotischen Anteilen, kann vernarben
  • Photosensibilität: Hautrötung als Folge einer ungewöhnlich starken Reaktion auf Sonnenexposition
  • Orale Ulzerationen: oral or nasopharyngeal, meist schmerzlos
  • Arthritis: nicht erosiv, Befall von mindestens zwei Gelenken
  • Serositis: Pleuritis, Perikarditis
  • Renale Beteiligung: persistierende Proteinurie (>0,5 g/Tag) oder größer als 3+ im Stix und/oder Zylindrurie)
  • Neurologische Störungen: Epilepsie oder Psychose
  • Hämatologische Störungen: Leukopenie (<4000/μl), Lymphopenie (<1500/μl), Thrombozytopenie (<100.000/μl), jeweils mindestens zweimal gemessen, positiver Coombs- Test für hämolytische Anämie
  • Immunologische Phänomene: Anti-dsDNA-Antikörper, Anti-Smith(Sm)-Antikörper, Antiphospholipidantikörper (Antikardiolipin-IgG- oder -IgM-Antikörper oder Lupusantikoagulanz)
  • Antinukleäre Antikörper (ANA): mit erhöhtem Titer (in den meisten Laboratorien >1:160).
Da die ACR-Kriterien einige Schwächen aufweisen, wurden Anfang 2013 revidierte Kriterien der „Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC)“-Gruppe vorgeschlagen (Petri et al. 2012). Gemäß den SLICC-Kriterien kann bei einem Patienten SLE diagnostiziert werden, wenn entweder mindestens vier von 17 Kriterien vorliegen oder vorlagen (hierbei mindestens eines von elf klinischen und eines von sechs immunologischen Kriterien) oder wenn die Nierenbiopsie eine Lupusnephritis zeigt bei Vorliegen von ANA oder Anti-dsDNA-Antikörpern (Tab. 2).
Tab. 2
SLICC-Kriterien
A. Klinische Kriterien
- Akut kutaner Lupus
- Chronisch kutaner Lupus
- Alopezie
- Mukosale oder nasale Ulzeration
- Gelenkbeteiligung
- Serositis
- Nierenbeteiligung
- Neurologische Beteiligung
- Hämolytische Anämie
- Leukopenie, Lymphopenie
B. Immunologische Kriterien
- Antinukleäre Antikörper (ANA)
- Anti-dsDNA-Antikörper
- Anti-Smith-Antikörper
- Antiphospholipidantikörper
- Komplementverbrauch
- Direkter Coombs-Test
C. Histologischer Lupusnephritis
 

Labor

Der wichtigste Untersuchungstest bei Verdacht auf einen SLE ist die Suche nach antinukleären Antikörpern mittels Immunfluoreszenz. Ein Titer >1:160 findet sich in nahezu jedem Lupuspatienten. Das Fluoreszenzmuster kann darüber hinaus schon wertvolle Hinweise auf bestimmte Krankheitsmanifestationen liefern (nukleoläres oder „speckled“ Muster deutet auf Sjögren-Syndrom bzw. Sklerodermie hin). Da der ANA-Test lediglich ein Screening darstellt, sollte mittels ELISA-Technik nach zugrundeliegenden Zielantigenen gefahndet werden. So ist der Nachweis von Anti-dsDNA- und/oder Anti-Sm-Antikörpern richtungsweisend für die Lupusdiagnose.
Darüber hinaus finden sich zahlreiche weitere Autoantikörper, die eine Überlappung zu anderen Kollagenosen andeuten, wie Anti-SSA-, Anti-SSB- (Sjögren-Syndrom) oder Anti-U1RNP-Antikörper als Hinweis auf eine Mischkollagenose (Sklerodermie und SLE). Finden sich Antikardiolipinantikörper (IgG, IgM), sollte weiter nach Krankheitszeichen eines Antiphospholipidantikörpersyndroms gesucht werden (Abschn. 9.2). Antihistonantikörper treten v. a. bei medikamentös induziertem SLE auf.
Zur laborchemischen Untersuchung gehören ferner Differenzialblutbild (Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie), Serumkreatinin, Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT), Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT), Kreatinkinase (CK), Komplementfaktoren (C3, C4), Urinstatus, C-reaktives Protein (CRP) und Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG).
Insbesondere die BSG korreliert gut mit einer erhöhten Krankheitsaktivität des SLE (bei normalem CRP!). Erhöhte CRP-Werte deuten auf das Vorliegen eines bakteriellen Infektes bzw. eine Polyserositis hin. Der Komplementverbrauch ist ferner ein wichtiges Kriterium für die Krankheitsaktivität (andauernde Immunkomplexreaktion). Ist der Urinstatus auffällig, sollte ein Urinsediment durchgeführt werden (Akanthozyten, dysmorphe Erythrozyten, sterile Leukozyturie).
Zur diagnostischen Abklärung auf mögliche Organbeteiligungen bei gesichertem SLE führen wir in unserem Zentrum folgende Routineuntersuchungen durch:
  • Ultrasonographie des Abdomens (u. a. Splenomegalie, Lymphadenopathie, Pleuraerguss)
  • Röntgen-Thorax (Infiltrate, Stauung)
  • Lungenfunktion mit CO-Diffusion (Hinweis auf interstitielle Lungenbeteiligung), Echokardiographie (Perikarderguss, Funktion)
  • Augenärztliche Untersuchung (plus Fundus)
  • Neurologisches Konsil, Magnetresonanztomographie des Zentralnervensystems bei neuropsychiatrischen Symptomen
  • Hochauflösende Computertomographie des Thorax bei Verdacht auf Lungenbeteiligung
  • Kapillarmikroskopie, Dopplersonographie, 24-Stunden-Blutdruckmessung bei Raynaud-Syndrom und Verdacht auf Vaskulitis.

Biopsie

Zur Diagnosesicherung sollten bei unklaren Hautveränderungen Biopsien durchgeführt werden, die histologisch eine Immunkomplexablagerung zeigen. Bei Auffälligkeiten im Urinsediment sollte eine Nierenbiopsie erfolgen. Hierbei findet sich oftmals ein pathognomonisches Bild (Abb. 1), das nach den neuen SLICC-Kriterien die Diagnose SLE sichern kann. Seltener sind Biopsien der Leber oder der Nerven (autoimmune Beteiligung?).

Differenzialdiagnose

Die Differenzialdiagnose ist angesichts des breiten klinischen Spektrums denkbar groß. Bei der differenzialdiagnostischen Abklärung sollten immer infektiöse oder medikamentöse Ursachen von krankheitsbedingten differenziert werden. Auch wenn thorakale Schmerzen oftmals Ausdruck der pleuritischen Beteiligung sind, bedürfen sie insbesondere wegen der erhöhten kardiovaskulären Mortalität einer kardiologischen Abklärung. Leukozytopenie, Haarausfall und erhöhte Temperatur stellen nicht selten eine differenzialdiagnostische Herausforderung dar. Ferner sollte auch an die Überlappung mit anderen Autoimmunerkrankungen wie z. B. Hashimoto-Thyreoiditis gedacht werden.

Therapie

Die unterschiedlichen Therapieansätze orientieren sich an der klinischen Heterogenität des SLE. Neben den Manifestationsformen mit vornehmlich kutanen und muskuloskelettalen Beschwerden gibt es prognostisch ungünstige, schwere Organbeteiligungen von Lunge und Niere (Abschn. 4), die einer intensiven Therapie bedürfen.

SLE ohne schwerwiegende Organbeteiligung

Bei den milden Lupusmanifestationen handelt es sich vor allem um Hautbeteiligungen und muskuloskelettale Beschwerden. Hierbei kommen neben topischen auch systemische Glukokortikoide und nicht steroidale Antirheumatika (NSAR, z. B. Diclofenac, Ibuprofen, Celecoxib, Etoricoxib) zur symptomatischen Therapie infrage (Bertsias et al. 2008). Sozusagen als Basistherapie sollten darüber hinaus Antimalariamedikamente wie Hydroxychloroquin (Quensyl, Resochin) bei jedem Lupuspatienten aufgrund ihrer immunmodulierenden Wirkung eingesetzt werden (Bertsias et al. 2008). Nicht zu unterschätzende flankierende Maßnahmen bestehen aus der Anwendung von ausreichendem UV-Schutz (Kleidung, Creme), Vitamin D und Kalziumsupplementation bei Glukokortikoidtherapie sowie Protonenpumpeninhibitoren insbesondere bei der kombinierten Einnahme von NSAR mit Glukokortikoiden als Gastritisprophylaxe.
In therapierefraktären Fällen kommen die immunsuppressiven Therapieansätze (Abschn. 7.4) zum Einsatz.

SLE mit schwerwiegender Organbeteiligung

Zu den schwerwiegenden Organbeteiligungen zählen insbesondere die Lupusnephritis, die Lungen- und Herzbeteiligung, die Vaskulitis und der neuropsychiatrische Lupus.
Da die größte Evidenz kontrollierter klinischer Studien zur Lupusnephritis vorliegt, sollen zunächst die Therapieansätze bei der Nierenbeteiligung beschrieben werden.
Wie im Abschn. 4.7 dargestellt, verläuft die Nierenbeteiligung beim SLE ähnlich bunt wie die Allgemeinsymptomatik: Von der asymptomatischen Mikrohämaturie bis zum rapid-progressiven Nierenversagen reicht das Spektrum. Die histologische Klassifizierung in sechs Glomerulonephritisformen der Lupusnephritis (Tab. 1) legt die Frage nahe, ob sich hieraus eine individuelle Therapie ableiten lässt.
Betrachtet man isoliert die Nierenbeteiligung, so steuern die histologischen Formen den Therapieansatz. Während die milden Formen (Lupusnephritis Typ I und II) nur bei extrarenaler klinischer Aktivität einer immunsuppressiven Therapie bedürfen, sollten die proliferierenden Lupusnephritiden Typ III und Typ IV immunsuppressiv behandelt werden.
In der Therapie der aggressiven diffus-proliferierenden Lupus Nephritis (Typ IV) unterscheidet man die Initialtherapie (Induktionsphase) von der Erhaltungstherapie (Remissionsphase).

Induktionstherapie

Während für viele Manifestationen eines Lupusschubes wie z. B. Arthritis oder Hautexazerbationen eine Stoßtherapie alleine mit Glukokortikoiden indiziert sein kann, gilt dies nicht für die Typ-IV-Lupusnephritis: Die Steroidmonotherapie ist einer Kombinationstherapie aus Immunsuppressivum mit Steroiden hinsichtlich Mortalität und Nierenversagen signifikant unterlegen (Bansal und Beto 1997). Für die klassische Induktionstherapie wurde nach dem Schema der amerikanischen National Institutes of Health (NIH) eine hochdosierte intravenöse Cyclophosphamidgabe durchgeführt. Die Effektivität der Cyclophosphamidtherapie wurde jedoch mit einer erheblichen Rate an schwerwiegenden Nebenwirkungen erkauft (Infektionen, Amenorrhoe). In der Euro-Lupusnephritis-Studie konnten Houssiau und Kollegen zeigen, dass für die europäischen – kaukasischen – Patientenkollektive mit differentem ethnischen Hintergrund auch eine niedrigere Cyclophosphamiddosis der Hochdosisstandardtherapie gleichwertig ist. In einer 10-Jahres-Nachbeobachtung beider Behandlungsgruppen konnten die Autoren feststellen, dass auch über diesen langen Zeitraum keine Unterschiede zwischen Hochdosis- und Niedrigdosistherapiegruppe bestehen (Houssiau et al. 2010). Allerdings bleibt zu berücksichtigen, dass besonders schwere Verläufe der Lupusnephritiden von der Studie ausgeschlossen wurden. Zur Induktion kann somit die niedrigdosierte Therapie mit Cyclophosphamid (500 mg i.v. 6× alle 2 Wochen) empfohlen werden. Allerdings ist die Cyclophosphamidtherapie trotz der niedrigeren Kumulativdosis noch mit Nebenwirkungen vergesellschaftet, sodass nach einem Einsatz durch andere Immunsuppressiva geforscht wurde.
Ginzler und Mitarbeiter haben in einer ersten multizentrischen, randomisierten Studie Mycophenolat-Mofetil (MMF) als Ersatz für Cyclophosphamid in der Initialtherapie bei Patienten mit diffus-proliferierender Lupusnephritis untersucht. Hierbei konnte in einer 3-Jahres-Nachbeobachtun gezeigt werden, dass MMF dem Cyclophosphamid nicht unterlegen ist (Ginzler et al. 2005). Ähnliche Ergebnisse zeigt auch die ALMS-Studie (ASPREVA Lupus Management Study), die die Bedeutung von MMF nicht nur in der Induktionstherapie, sondern auch für die Remissionsphase im Vergleich zu Azathioprin untersucht. Afroamerikaner scheinen hierbei sogar besser auf MMF anzusprechen (Appel et al. 2009). Der primäre Endpunkt der Studie (die Überlegenheit von MMF gegenüber Cyclophosphamid in der Induktion) wurde jedoch nicht erreicht. Aufgrund der relativ kleinen Fallzahlen sind Schlussfolgerungen aus den kontrollierten Studien hinterfragt worden. Im Rahmen einer Metaanalyse wurden die vier bisher publizierten randomisierten, kontrollierten Studien hinsichtlich der Wertigkeit MMF versus Cyclophosphamid in der Initialtherapie näher untersucht (Walsh et al. 2007). Wenig überrascht das Ergebnis, dass bei vergleichbarer Wirksamkeit unter MMF weniger schwere Infektionen als unter Cyclophosphamid auftraten. Dies wird auch in einer weiteren Metaanalyse (über fünf Induktionsstudien) deutlich (Moore und Derry 2006). Neben einer reduzierten Infektionsrate zeigten sich weniger Leukopenien und Amenorrhoen unter MMF als unter Cyclophosphamid. Aufgrund der Limitationen der bisherigen Studien (Einschluss von Patienten mit nur gering eingeschränkter Nierenfunktion, uneinheitliche remissionserhaltende Therapie nach der MMF- bzw. Cyclophosphamid-Initialtherapie) schlagen die aktuellen EULAR-Richtlinien beide Therapieregime alternativ vor (mit Wechsel auf die Alternative bei Nichtansprechen).
Neben MMF wurde auch das altbekannte Azathioprin in der Lupustherapie untersucht. Zur Induktionstherapie ist Azathioprin der klassischen intravenösen Cyclophosphamidtherapie jedoch unterlegen (Dutch Lupus Nephritis Study) (Grootscholten et al. 2006).
Die Bedeutung einer suffizienten Initialtherapie für die Remissionserhaltung ist noch einmal besonders hervorzuheben (Abschn. 7.2.1): Der wichtigste prognostische Faktor für ein gutes Langzeitergebnis (10 Jahre!) ist der Euro-Lupusnephritis-Studie zufolge das Ansprechen nach den ersten drei und sechs Monaten (Houssiau et al. 2010). Dies würde bedeuten, dass in der Frühphase der Erkrankung bzw. Therapie die entscheidenden Weichen gestellt werden! Ähnliche Schlussfolgerungen werden auch aus anderen Studien gezogen, in denen das Erreichen der Remission der entscheidende Parameter für das 10-Jahres-Überleben der Niere und der Patienten ist (Korbet et al. 2000). Die Initialtherapie mit niedrigdosiertem Cyclophosphamid oder MMF sollte daher individuell angepasst und intensiviert werden, um das Ziel der Remission in den ersten Monaten zu erreichen (bei ungenügendem Ansprechen Wechsel bzw. je nach Aktivität auch Kombination beider plus Glukokortikoide).
Ansprechen nach 3, bzw. 6 Monaten wichtigster Prädiktor für 10 Jahresüberleben !
Für die Behandlung der membranösen Lupusnephritis (Typ V) existieren keine einheitlichen Therapieempfehlungen. Dies liegt einerseits an dem variablen Verlauf der membranösen Lupusnephritis (Spontanremissionen!), andererseits an der in den zurückliegenden Studien fehlenden optimalen Begleittherapie, wie sie heutzutage bei chronischen Nierenerkrankungen Standard ist (Angiotensinblockade, Statintherapie etc.). Bei Patienten mit asymptomatischer Proteinurie werden zumeist nur die nicht immunsuppressiven therapeutischen Ansätze intensiviert. Bei einem ausgeprägten nephrotischen Syndrom und evtl. sich verschlechternder Nierenfunktion kann man auf verschiedene Therapieoptionen zurückgreifen (Ciclosporin, Glukokortikoide, Tacrolimus, MMF, Rituximab). In einer kleinen kontrollierten Studie konnten Austin und Kollegen zeigen, dass die Kombinationstherapie von Prednison plus Cyclophosphamid oder Ciclosporin der Kortisonmonotherapie deutlich überlegen ist (Austin et al. 2009). Gibt es Anhaltspunkte für eine Überlappung zu den proliferierenden Lupusnephritiden wird eine entsprechende Therapie gewählt (siehe oben).
Bei Vorliegen einer Typ-VI-Lupusnephritis ist aufgrund der ausgeprägten Sklerosierung (>90 %) keine immunsuppressive Therapie mehr indiziert.
Zu den Therapieempfehlungen bei Lupusnephritis nach KDIGO siehe Abb. 2.

Erhaltungstherapie

Im Rahmen der remissionserhaltenden Therapie ist MMF eindeutig der Vorzug vor Cyclophosphamid zu geben (Euro-Lupusnephritis-Studie). Die intravenöse Cyclophosphamidbolustherapie sollte nur noch in Ausnahmefällen Anwendung finden. In der ALMS-Studie konnte zudem gezeigt werden, dass MMF in der Induktionsphase die gleiche Wirkung auch auf die extrarenalen Symptome des Lupus hat wie Cyclophosphamid (Ginzler et al. 2010).
Erfreulicherweise sind die Fälle mit hochaggressivem Krankheitsbild deutlich zurückgegangen. In der Frage, ob Azathioprin oder MMF als Medikation in der remissionserhaltenden Therapie eingesetzt werden sollte, kristallisiert sich ein leichter Vorteil für MMF heraus (MAINTAIN und ALMS) (Bertsias et al. 2012).
Entspricht der weitere klinische Verlauf nicht der initialen (histologischen) Einschätzung, ist eine Zweitbiopsie ratsam.

SLE mit extrarenalen Organbeteiligungen

Aufgrund mangelnder Daten kontrollierter Studien konzentriert sich das therapeutische Arsenal insbesondere auf Cycloposphamid, Glukokortikoide und Immunsuppressiva (MMF, Azathioprin und Ciclosporin). In Analogie zur Lupusnephritis werden oftmals abgestufte Therapieschemata eingesetzt.
Über die Dauer der immunsuppressiven Therapie gibt es keine eindeutigen, evidenzbasierten Empfehlungen. In der Regel sollte der Patient ein Jahr in Remission sein, bevor die Medikation ausgeschlichen wird. Die Definition der Remission ist hierbei sehr variabel in unterschiedlichen Therapiestudien.

Biologika in der Therapie des SLE

B-Zelldysfunktion und die Produktion von zirkulierenden Autoantikörpern werden als kritische Momente in der Lupuspathophysiologie angesehen. In den bisher weltweit größten randomisierten, placebokontrollierten doppelblinden Lupusstudien (BLISS) konnte die Wirksamkeit von Belimumab (Antagonisierung von BlyS, B-Lymphozytenstimulator) in der „Add-on“-Therapie des serologisch und klinisch aktiven SLE gezeigt werden, sodass es als Benlysta auch in Deutschland als erstes Biologikum in der Behandlung des SLE zugelassen wurde (Furie et al. 2012). Es sollte also bei Komplementverbrauch, Anti-dsDNA-Antikörpernachweis und/oder persistierender klinischer Aktivität an den Einsatz von Belimumab gedacht werden. Klinisch besonders hervorzuheben ist hierbei der signifikante Effekt auf die Fatiguesymptomatik, das Erschöpfungssyndrom, über das viele Lupuspatienten klagen.
Der Einsatz von Belimumab in der Therapie der Lupusnephritis ist nicht kontraindiziert und wird zurzeit in einer kontrollierten Studie überprüft. Sinnvoll erscheint der Therapieansatz des Biologikums früh nach der Initialtherapie, um als „Lupusmodifier“ die Autoantikörperbildung zu reduzieren.
In vielen Kohorten wurde zwischenzeitlich über den positiven Einfluss des chimären Anti-CD20-Antikörpers Rituximab bei therapierefraktären Lupuspatienten berichtet. So erzielten Leandro und Mitarbeiter durch den kombinierten Einsatz von hochdosiertem Rituximab, ähnlich den Dosierungen bei der Behandlung von Lymphomen, Cyclophosphamid und Steroiden selbst bei therapierefraktären SLE-Patienten (mit Typ-IV-Lupusnephritis) beachtliche Therapieerfolge. In einer prospektiven Langzeitstudie (im Mittel 39 Monate) an 32 Patienten mit therapierefraktärem SLE konnten Nq und Kollegen bei 12 Patienten eine komplette Remission unter Rituximab beobachten (Ng et al. 2007). Allerdings konnte in zwei daraufhin durchgeführten kontrollierten randomisierten doppelblinden Studien (EXPLORER, LUNAR) kein signifikanter Therapievorteil durch Rituximab gefunden werden (Merrill et al. 2010). Insbesondere bei SLE-Fällen mit vaskulitischer Beteiligung erscheint Rituximab wegen seiner erwiesenen Wirkung bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden als gute therapeutische Alternative.
Zahlreiche weitere biologische Ansätze werden zurzeit in der Indikation SLE getestet (z. B. Abatacept, Atacicept, Epratuzumab, Tocilizumab, Eculizumab) und können unter www.clinicaltrials.gov eingesehen werden.

Allgemeine therapeutische Maßnahmen

Neben den gezielten, abgestuften therapeutischen Ansätzen (siehe oben) sollten in der Behandlung der Lupuspatienten folgende Allgemeinmaßnahmen Anwendung finden:
  • UV-Schutz
  • Nikotinkarenz bei nachgewiesenem Einfluss auf die Lupusaktivität
  • Aerobes Ausdauertraining
  • Kontrolle von kardiovaskulären Risikofaktoren bei drei- bis vierfach erhöhter kardiovaskulärer Mortalität; gemäß den EULAR-Richtlinien sollte bei Patienten mit SLE daher die Behandlung mit ASS 100 erwogen und bei ungünstigem Lipidprofil auch an den Einsatz von Statinen gedacht werden.
  • In experimentellen Studien konnte zudem eine immunmodulierende Wirkung der Statine nachgewiesen werden (Jury und Ehrenstein 2005).
  • Osteoporoseprophylaxe bei Glukokortikoid-Therapie.

Verlauf und Prognose

Die Prognose hat sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert. Lag die 5-Jahres-Überlebensrate 1950 bei ca. 40 %, so sprechen wir heute von 10-Jahres-Überlebensraten von >90 %. Allerdings hängt dies von der Organbeteiligung ab. Gelingt es zum Beispiel nicht, eine Lupusnephritis in Remission zu bringen, beträgt die 10-Jahres-Überlebensrate nur ca. 70 % (Korbet et al. 2000). Die Haupttodesursachen in den ersten drei Jahren sind Krankheitsaktivität und Infektionen, während im späteren Verlauf kardiovaskuläre Ereignisse im Vordergrund stehen (Cervera et al. 2003).

Besondere Verläufe

Schwangerschaft und Lupus

Die Schwangerschaft bei Lupuspatientinnen gilt auch heute noch als Risikoschwangerschaft, wenngleich sich die Komplikationen durch bessere Planung und Kontrolle in einem interdisziplinären Team in aller Regel gut kontrollieren lassen. Die Gefahren lauern in einer Exazerbation des SLE unter der Schwangerschaft (oder direkt nach der Entbindung), in der Entwicklung einer (Prä-)Eklampsie und Nierenfunktionseinschränkung insbesondere bei Patientinnen mit Lupusnephritis, einer erhöhten Fehlgeburtenrate und einem kongenitalen Herzblock beim Feten. Dieser kann durch passiven Transfer von mütterlichen Anti-Ro/SSA- oder Anti-La/SSB-Antikörpern in einigen Fällen auftreten. Eine Schwangerschaft bei einem Antiphospholipidantikörpersyndrom mit Aborten in der Anamnese und Nachweis von Antikardiolipinantikörpern oder Lupusantikoagulanz kann durch Antikoagulation mit niedrigdosiertem Aspirin und niedermolekularem Heparin erfolgreich begleitet werden. Zur Therapie des aktiven SLE in der Schwangerschaft beschränkt sich das Armamentarium auf Glukokortikoide, Hydroxychloroquin, NSAR oder nach Abwägen der Risiken Azathioprin und Plasmapherese. In der Regel sollte ein SLE vor einer geplanten Schwangerschaft mindestens sechs Monate lang klinisch in Remission sein.

Antiphospholipidantikörpersyndrom

Das Auftreten von Autoantikörpern gegen Phosholipide des Gerinnungssystems wie Antikardiolipinantikörper oder Lupusantikoagulanz ist mit gehäuften arteriellen und venösen Thrombosen sowie Aborten vergesellschaftet. Darüber hinaus finden sich Thrombozytopenie und Livedo reticularis beim Antiphospholipidantikörpersyndrom (APLS). Sehr selten kann es zum katastrophalen APLS kommen mit Multiorganversagen aufgrund multipler Infarkte verschiedener Organe. Das symptomatische APLS bedarf einer lebenslangen Antikoagulation. Ermutigend sind Langzeitstudien mit Belimumab, in denen gezeigt werden konnte, dass sich nach vier Jahren Belimumab der Titer der Antiphospholipidantikörper um das Fünf- bis Sechsfache reduzierte und zum Teil nicht mehr nachweisbar war.

Fazit

Der SLE ist ein sehr komplexes klinisches Krankheitsbild, das individuell therapiert werden sollte – adaptiert an der jeweiligen Organbeteiligung. Zahlreiche neue gezielte therapeutische Ansätze werden zurzeit in klinischen Studien getestet und bieten den zumeist jungen erkrankten Frauen hoffnungsvolle Perspektiven.
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