Definition
Die Takotsubo-Kardiomyopathie ist eine Sonderform der
akuten Herzinsuffizienz, bei der es zu einer transienten regionalen Kontraktilitätseinschränkung des linken Ventrikels kommt. Die häufigste apikale Form betrifft Vorderwand und Herzspitze, die basalen Wandabschnitte sind hingegen hyperkontraktil. Das global resultierende Kontraktionsmuster ähnelt einer traditionellen japanischen Oktopusfalle, sodaß die Erkrankung nach der japanischen Bezeichnung „tako tsubo“ (tako: jap. für Oktopus, tsubo: jap. für Topf) benannt wurde. Es gibt jedoch auch atypische Formen (s. u.).
Die Takotsubo-Kardiomyopathie ist eine relativ junge Entität. Sie wurde 1990 in einem Buchkapitel erwähnt und 1991 von den gleichen Autoren aus Japan offiziell erstbeschrieben (Dote et al.
1991). Zwei Jahre zuvor gab es bereits einen Fallbericht aus Japan, der eine reversible
Herzinsuffizienz infolge eines
Phäochromozytoms beschrieb (Iga et al.
1989). Es folgten Berichte aus den USA (Hachamovitch et al.
1995) und Europa (Desmet et al.
2003). 2005 erlangte die Erkrankung durch eine Publikation im New England Journal of Medicine weltweite Aufmerksamkeit (Wittstein et al.
2005), und 2006 wurde sie von der American Heart Association offiziell in die Klassifikation der Kardiomyopathien aufgenommen (Maron et al.
2006). Es existiert eine Fülle synonym verwendeter Bezeichnungen, u. a. „apical ballooning“, „broken heart syndrome“, „myocardial stunning“, „ampulla cardiomyopathy“ oder „stressinduzierte Kardiomyopathie“. In jüngerer Zeit wird international aber überwiegend der Name Takotsubo-Kardiomyopathie verwendet (Sharkey et al.
2011).
Pathophysiologie
Die Pathogenese der Takotsubo-Kardiomyopathie ist bisher nicht abschließend geklärt; ebenso sind die auffallende Geschlechterverteilung und der Mechanismus der unterschiedlichen regionalen Kontraktionsmuster noch unverstanden. In Anbetracht nicht seltener Rezidive ist es wahrscheinlich, daß es eine endogene Suszeptibilität gibt, und exogene (emotionale bzw. physische Trigger, s. u.) und/oder endogene Faktoren (Katecholaminexzess, psychische Alteration, etc.) hinzukommen.
Es wird diskutiert, dass
Katecholamine durch direkte Kardiomyozytenschädigung oder indirekt eine wichtige Rolle in der Pathogenese spielen (Wittstein et al.
2005; Nef et al.
2007; Paur et al.
2012), oder dass koronare Spasmen (Angelini
2008) und/oder Mikrozirkulationsstörungen (Ito et al.
2003) Ursache der regionalen Wandbewegungsstörung sind. Auch über einen sich spontan wieder aufgelösten Thrombus in einem Herzkranzgefäß wurde spekuliert (Ibanez et al.
2006). Gegen die letztere Theorie spricht jedoch, dass das Areal der Wandbewegungsstörung meistens keinem Versorgungsgebiet eines Herzkranzgefäßes entspricht (Hoyt et al.
2010), insbesondere im Falle der midventrikulären Form (s. u.). Biopsiedaten zeigen histologische Merkmale der Katecholamintoxizität im Myokard ohne besondere Entzündungsaktivität (Kurisu et al.
2002; Nef et al.
2007). Diese Veränderungen sind im Verlauf reversibel, und es ist unklar, wie spezifisch diese histologischen Merkmale sind. Koronare Spasmen wurden auch diskutiert, jedoch waren diese in einer Studie nur in wenigen Takotsubo-Patienten zu induzieren (Tsuchihashi et al.
2001). Eine andere Untersuchung konnte diese in 10 von 14 Patienten provozieren (Kurisu et al.
2002). Erhöhte Katecholaminspiegel sind in vielen, aber nicht in allen Patienten messbar: Eine Studie verglich 13 Takotsubo-Patienten mit 7 Patienten mit einem schweren Herzinfarkt (Wittstein et al.
2005). Im Vergleich zu den Infarktpatienten waren sowohl Epinephrin (im Mittel 1264 vs. 376 pg/ml) als auch Norepinephrin (im Mittel 2.284 vs. 1.100 pg/ml) deutlich erhöht. Eine andere Studie erbrachte hingegen normale Spiegel von Stresshormonmetaboliten (Madhavan et al.
2009), so dass nicht abschließend geklärt ist, ob erhöhte zirkulierende Katecholamine ein uniformes Merkmal bzw. (Mit-)Auslöser der Takotsubo-Kardiomyopathie sind.
In einer eindrucksvollen experimentellen Studie in Ratten konnte kürzlich gezeigt werden, dass hohe Dosen von Epinephrin durch eine veränderte Signaltransduktion in Kardiomyozyten nicht positiv inotrop, sondern negativ inotrop wirken (Paur et al.
2012): Im Falle niedriger Epinephrinspiegel werden über den β
2-Rezeptor stimulierende G-Proteine (G
s) aktiviert, was positiv inotrop wirkt. Im Falle hoher Epinephrinspiegel scheinen die β
2-Rezeptoren mit inhibitorischen (G
i) anstatt mit stimulierenden G-Proteinen (G
s) zu koppeln. Da die β
2-Rezeptorendichte im linken Ventrikel apikal höher als basal ist, schlussfolgern die Autoren, dass bei der Takotsubo-Kardiomyopathie ein Überfluss an Epinephrin zu der charakteristischen transienten Wandbewegungsstörung führt. Diese Ergebnisse wurden jedoch bisher nicht am Menschen bestätigt und können daher noch nicht als allgemeingültige pathophysiologische Erklärung dienen. Weiterhin sind mit diesem Modell die unterschiedlichen Wandbewegungsmuster bei den atypischen Takotsubo-Formen nicht erklärt. Patienten die ein Rezidiv erleiden, zeigen interessanterweise meistens eine andere Form der Takotsubo-Kardiomyopathie (Xu et al.
2014), was dieses Modell als einzige Erklärung weiter unwahrscheinlich werden läßt.
Eine
koronare Herzerkrankung war initial ein Ausschlusskriterium für die Diagnosestellung (Bybee et al.
2004a), und später wurde eine niedrige
Prävalenz einer koexistenten koronaren Herzerkankung
beschrieben (Haghi et al.
2010; Delgado et al.
2011). Neuere Daten zeigen jedoch, dass in einem relevanten Anteil der Takotsubo-Patienten (bis zu 20 %) eine KHK vorliegt (Parodi et al.
2013). Keinesfalls darf aufgrund einer vorliegenden KHK eine Takotsubo-Kardiomyopathie ausgeschlossen werden (Napp et al.
2015). In der akuten Phase zeigen sich eine Perfusionsstörung in den Arealen der Wandbewegungsstörung (Ito et al.
2003; Eitel et al.
2011) und ein gestörter Fluss in den Herzkranzarterien (Bybee et al.
2004b). Allerdings sind diese Befunde wahrscheinlich Folge einer Mikrozirkulationsstörung im betroffenen Myokardareal (Patel et al.
2013; Galiuto et al.
2010) und nicht durch einen Prozess in den epikardialen Leitungsgefäßen bedingt, deren Versorgungsgebiet regelhaft nicht mit dem betroffenen Myokardareal übereinstimmt.
Das
Troponin als Marker einer Myokardschädigung ist bei der Takotsubo-Kardiomyopathie erhöht, die Werte sind aber typischerweise niedriger als bei einem akuten Koronarsyndrom
(s. u.). Das betroffene Myokardareal ist tendenziell ausgedehnter als beim akuten Koronarsyndrom, aber die diastolische Funktion ist zumindest echokardiographisch besser („funktionelles Paradox“) (Park et al.
2009). Dies weist auf eine nichttransmurale Schädigung des Myokards hin.
In der Zusammenschau ist die Ursache der Takotsubo-Kardiomyopathie bisher nicht abschließend geklärt. Ein Zusammenspiel des katecholaminergen Systems mit weiteren Faktoren und einer individuellen geschlechtergebundenen Suszeptibilität ist wahrscheinlich. Einen interessanten Fortschritt liefert die o. g. jüngere Studie (Paur et al.
2012), deren Ergebnisse jedoch noch am Menschen bestätigt werden müssen und die auch noch nicht die auffallende Geschlechterverteilung und die atypischen Takotsubo-Formen erklärt. Weitere mögliche Mechanismen sollten zukünftig untersucht werden, z. B. ist unklar, ob es Veränderungen im zellulären Kalzium- oder Lipidstoffwechsel gibt und ob die Takotsubo-Kardiomyopathie prinzipiell eine vaskulär oder myozytär bedingte Erkrankung ist.
Epidemiologie, Alter, Geschlecht
Genaue Daten zur Inzidenz der Takotsubo-Kardiomyopathie liegen bisher nicht vor. Wahrscheinlich kommt sie aber häufiger vor als gedacht, da atypische Formen oft nicht bekannt sind und bei koexistenter KHK die Diagnose leider meistens nicht berücksichtigt wird. Studien zeigen, dass bei mindestens 1–2 % der Patienten mit Symptomen eines akuten Koronarsyndroms
tatsächlich eine Takotsubo-Kardiomyopathie vorliegt (Gianni et al.
2006; Kurowski et al.
2007; Prasad et al.
2008). Eine
Metaanalyse über 28 Fallserien fand eine
Prävalenz von 0,7–2,5 % (Pilgrim und Wyss
2008) unter Patienten mit Symptomen eines akuten Koronarsyndroms. Wahrscheinlich ist die Inzidenz der Takotsubo-Kardiomyopathie noch deutlich höher als bisher angenommen (Sharkey und Maron
2014).
90–95 % der Patienten sind postmenopausale Frauen (Donohue und Movahed
2005; Sharkey et al.
2005; Kurowski et al.
2007; Eitel et al.
2011), was auf eine potenzielle Rolle der Geschlechtshormone hinweist. In einem tierexperimentellen Modell schützte eine Östrogenbehandlung zwar vor einer stressinduzierten Einschränkung der linksventrikulären Funktion (Ueyama et al.
2003), jedoch ist nicht klar, ob dieses Modell tatsächlich die Takotsubo-Kardiomyopathie reflektiert und ob eine Östrogensubstitution auch im Menschen die Ausbildung der Erkrankung verhindern kann. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung beträgt 60–75 Jahre (Akashi et al.
2008), jedoch wurde eine Takotsubo-Kardiomyopathie auch schon bei Neugeborenen beobachtet (Greco et al.
2011). Das mittlere Alter liegt in Japan höher als in westlichen Ländern (Aizawa und Suzuki
2013). Gründe für die Alters- und Geschlechtsverteilung sind nicht bekannt.
Es gibt auch Berichte über familiäre Häufungen des Krankheitsbildes (Pison et al.
2004; Cherian et al.
2007; Kumar et al.
2010).
Klinik
Die Takotsubo-Kardiomyopathie ist ein akutes Krankheitsbild, das meistens entweder bei der Akutvorstellung in Ambulanz bzw.
Notaufnahme oder während eines Krankenhausaufenthalts aufgrund einer nichtkardialen Erkrankung (z. B.
Sepsis, Trauma,
Schlaganfall) diagnostiziert wird. Die klinischen Symptome gleichen denen des akuten Koronarsyndroms: Die meisten Patienten geben plötzlich aufgetretene Angina pectoris (ca. 70–80 %) und Dyspnoe (ca. 20–40 %) an, auch Beklemmungsgefühl und Schwäche kommen vor (Bybee et al.
2004b; Pilgrim und Wyss
2008; Eitel et al.
2011; Sharkey et al.
2010). Oft haben die Patienten ausgeprägte Beschwerden, so dass regelhaft zuerst ein akuten Koronarsyndrom
vermutet wird. Einzelne Patienten zeigen auch
Synkopen. Es kommt durchaus auch vor, dass sich die Patienten schwer krank bis hin zum kardiogenen Schock
präsentieren oder die Takotsubo-Kardiomyopathie bei anderweitig erkrankten Patienten auf der Intensivstation diagnostiziert wird (Park et al.
2005).
Oft gehen dem Beschwerdebeginn akute emotionale Stresssituationen (Krankheit/Tod naher Verwandter, Sorge um die Kinder, Geldnot etc.) voraus (Sharkey et al.
2005). In Japan beispielsweise stieg nach einem schweren Erdbeben die Inzidenz in der Zone des Epizentrums um das 24fache an (Sato et al.
2006). Es gibt eine Vielfalt weiterer möglicher Trigger: Akute schwere Erkrankungen mit entsprechendem Leidensdruck (Park et al.
2005; Chockalingam et al.
2010), Operationen und Traumata, verschiedene Medikamente (Amariles
2011),
Katecholamine (Abraham et al.
2009), inhalative β2-Mimetika (Mendoza und Novaro
2012), Drogenabusus (Arora et al.
2006), Erkrankungen des Hormonsystem (Lim et al.
2009),
Phäochromozytome (Sanchez-Recalde et al.
2006; Kimura et al.
2010),
Hyponatriämie (Santos et al.
2011),
Hypoglykämie (Katoh et al.
2012) sowie ventrikuläre Rhythmusstörungen (Akashi et al.
2003). Eine sehr gute Übersicht der bekannten Trigger findet sich in der Literatur (Sharkey et al.
2010). In einem Teil der Fälle (wahrscheinlich mehr als 20 %) lässt sich jedoch auch bei ausführlicher Anamnese kein Trigger eruieren, so dass das Fehlen eines Triggers trotz ausführlicher Suche eine Takotsubo-Kardiomyopathie keinesfalls ausschließt. Dennoch ist eine gründliche Anamnese essentiell, um nach Triggern zu fahnden.
Die vergleichsweise gute Langzeitprognose der Erkrankung, die aufgrund der raschen Erholung der LV-Funktion angenommen wird, darf nicht darüber hinwegtäuschen, dass die Patienten initial durchaus lebensbedrohliche Komplikationen erleiden können. Die Akutkomplikationen umfassen
akute Herzinsuffizienz, tachykarde und bradykarde Rhythmusstörungen, Mitralklappeninsuffizienz
, LV-Thrombus (Barrera-Ramirez et al.
2003) und kardiogenen Schock
. Auch linksventrikuläre Rupturen wurden beschrieben (Mafrici et al.
2006; Jaguszewski et al.
2012). Eine weitere häufig beobachtete Folge der veränderten Kontraktilitätsverhältnisse im linken Ventrikel ist eine dynamische Ausflusstraktobstruktion (De Backer et al.
2011; Shah und Curzen
2011). Hierbei ist es besonders wichtig, keinesfalls positiv inotrope Substanzen einzusetzen, die in diesem Fall durch Aggravierung der Obstruktion den linksventrikulären Auswurf weiter reduzieren (s. u.).
Differenzialdiagnostik
Die wichtigste Differentialdiagnose zur Takotsubo-Kardiomyopathie ist das akute Koronarsyndrom. Da in ca. 50 % der Takotsubo-Fälle ST-Hebungen auftreten, wird die Diagnose Takotsubo-Kardiomyopathie oft während einer notfallmäßigen Herzkatheteruntersuchung bei initialem Verdacht auf ein
akutes Koronarsyndrom gestellt. Weitere Differentialdiagnosen sind die des akuten Thoraxschmerzes wie
Lungenembolie,
Aortendissektion etc. Auch an eine akute (Peri-)Myokarditis sollte gedacht werden.
Die Differenzierung zwischen Takotsubo-Kardiomyopathie und Herzinfarkt kann im Einzelfall schwierig sein, v. a. wenn eine koexistente KHK vorliegt. In einem solchen Fall ist es von entscheidender Bedeutung, die Koronaranatomie mit der Wandbewegungsstörung genau zu vergleichen (Patel et al.
2012; Napp et al.
2015). Eine Kernspintomographie ist empfehlenswert, wenn die Katheteruntersuchung die Diagnose nicht zweifelsfrei stellen kann: Im Falle eines Infarkts zeigt sich ein deutliches „late enhancement“, welches bei der Takotsubo-Kardiomyopathie fehlt. Kriterien zur Beurteilung der Kernspintomographie in fraglichen Fällen finden sich in der Literatur (Eitel et al.
2011).
Therapie
Zur Therapie der Takotsubo-Kardiomyopathie gibt es keine prospektiven Studien. Alle therapeutischen Empfehlungen basieren auf Expertenmeinungen.
Grundsätzlich sollten Medikamente, die die QT-Zeit verlängern, vermieden werden. Serielle EKGs sollten zur Dokumentation der QT-Zeit angefertigt werden, da diese in der Akutphase typischerweise zunimmt. Je stärker die QT-Zeit zunimmt (Madias et al.
2011), desto größer ist das Risiko höhergradiger Arrhythmien. Ein wichtiges Ziel ist die Eliminierung des Stressors ggf. mit psychosomatischer Unterstützung des Patienten. Da gefährliche Akutkomplikationen eintreten können, ist eine telemetrische Überwachung während des stationären Aufenthalts essentiell, zumindest für die ersten 48 Stunden. In Deutschland werden die Patienten bei unkompliziertem Verlauf üblicherweise für 3–5 Tage stationär behandelt.
Sind die Patienten hämodynamisch instabil, sollte unbedingt eine sofortige
Echokardiographie durchgeführt werden, um eine dynamische Ausflusstraktobstruktion. Liegt diese vor (bis 20 % der Fälle, Pilgrim und Wyss
2008), können sehr vorsichtig ein
Betablocker (idealerweise Esmolol i.v. via Perfusor) und Volumen gegeben werden (Villareal et al.
2001). Keinesfalls darf in einer solchen Situation Dobutamin eingesetzt werden. Wenn echokardiographisch keine Ausflusstraktobstruktion darstellbar ist, sollte ebenfalls auf Dobutamin verzichtet werden: Erstens wird ein Katecholaminüberschuss als zumindest mitverantwortlich in der Pathogenese diskutiert und zweitens erbringt Dobutamin erfahrungsgemäß aufgrund geringer kontraktiler Reserve bei ausgeprägtem „stunning“ keine relevante Verbesserung der Auswurfleistung. Bei hämodynamisch instabilen Patienten mit kardiogenem Schock wurden in Einzelfällen bereits die intraaortale Ballonpumpe (IABP) (Nagao et al.
2004) und eine perkutan implantierbare Mikroaxialpumpe (Impella) (Hamid et al.
2013). zur Stabilisierung eingesetzt. Die Impella-Pumpe stellt aus hämodynamischen Überlegungen bei Patienten im schweren kardiogenen Schock bei Takotsubo-Kardiomyopathie ein sinnvolles Instrument dar und kann die ersten Tage bis zur Erholung der linksventrikulären Funktion überbrücken. Weiterhin kann, falls eine hämodynamische Stabilisierung nicht ausreichend gelingt, unter hämodynamischem Monitoring
Levosimendan appliziert werden, da diese Substanz katecholaminunabhängig die Kontraktilität des linken Ventrikels verbessern kann. Über Fallstudien hinaus gibt es hierzu jedoch keine kontrollierten prospektiven Studien (Santoro et al.
2013).
Wichtig ist, die Patienten in der Akutphase, die meist nur 3–6 Tage anhält, telemetrisch zu überwachen und mehrfach zu echokardiographieren. Hierbei sollte man mit Kontrastmittel die Entwicklung eines LV-Thrombus ausschließen. Zeigt sich ein solcher, sollte mit einer Antikoagulation begonnen werden, falls keine Kontraindikationen vorliegen. Hierzu liegen jedoch keine Studiendaten vor, insbesondere nicht zur erforderlichen Dauer der Antikoagulation. Zur Verhinderung einer Thrombusentstehung favorisieren einige Autoren eine prophylaktische Antikoagulation bis zur Erholung der LV-Funktion. Hierzu gibt es jedoch keinerlei kontrollierte Daten, sodass eine prophylaktische Antikoagulation bis dato zurückhaltend bewertet werden sollte.
Zur weiteren Therapie kann je nach systolischer linksventrikulärer Funktion auf eine klassische Herzinsuffizienzmedikation zurückgegriffen werden (
Betablocker,
ACE-Hemmer). Da bei Takotsubo-Patienten häufig eine
arterielle Hypertonie vorliegt, erscheint es sinnvoll, bei diesen Patienten auf Dauer einen ACE-Hemmer zu verordnen – auch wenn sich die Pumpfunktion rasch erholt. Betablocker sind nicht in der Lage, das Auftreten bzw. ein Rezidiv der Erkrankung zu verhindern (Sharkey et al.
2010); daher ist fraglich, ob Patienten überhaupt von einem Betablocker profitieren. Im Falle einer koexistenten
koronaren Herzerkrankung sollten ASS und ein Statin gegeben werden.
Verlauf und Prognose
Die Takotsubo-Kardiomyopathie hat – soweit bisher bekannt – eine gute Langzeitprognose (Elesber et al.
2007). Bei Patienten, die die akute Phase überstehen, kommt es nahezu immer zu einer restitutio ad integrum (Kurisu et al.
2002; Wittstein et al.
2005; Eitel et al.
2011). Die systolische LV-Funktion erholt sich meistens schon deutlich innerhalb der ersten 3–6 Tage nach Erkrankungsbeginn (Sharkey et al.
2005), jedoch gibt es auch Fälle in denen es erst nach Wochen oder Monaten zu einer restitutio kommt (Sharkey et al.
2010).
Die akute Erkrankungsphase birgt ein deutliches Risiko akuter bedrohlicher Komplikationen: Bis 20 % der Patienten entwickeln eine
akute Herzinsuffizienz (Madhavan et al.
2011; Sharkey und Maron
2014), bis 10 % einen kardiogenen Schock (Hachamovitch et al.
1995) und 10–20 % höhergradige Arrhythmien (Pilgrim und Wyss
2008; Migliore et al.
2013). Weiterhin kommt es nicht selten zu einer Ausflusstraktobstruktion (de Backer et al.
2014) die ggf. eine Mitralklappeninsuffizienz zur Folge hat, sowie zur Entwicklung von LV-Thromben (de Gregorio et al.
2008). Es wurden auch Ventrikelrupturen beschrieben (Mafrici et al.
2006; Jaguszewski et al.
2012). Die Takotsubo-Kardiomyopathie kann rezidivieren (Elesber et al.
2007), und zwar oft in verschiedenen Kontraktilitätsvarianten im gleichen Patienten (From et al.
2012; Ghadri et al.
2012; Xu et al.
2014). So wie
Betablocker die Entstehung der Erkrankung nicht verhindern können, schützen sie auch nicht vor dem Wiederauftreten. Die intrahospitale Mortalität beträgt bis zu 8 % (Sharkey et al.
2005; Akashi et al.
2008), andere Studien fanden geringere Werte (Sharkey et al.
2010). Eine Übersicht über bis 2005 publizierte Fälle fand eine Mortalität von 3,2 % (Donohue und Movahed
2005). Männer scheinen eine schlechtere Prognose als Frauen zu haben (Brinjikji et al.
2012).
Definitive Daten zum Verlauf und der Langzeitprognose sind in naher Zukunft vom Internationalen Takotsubo-Register zu erwarten (s. u.)