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Publiziert am: 16.09.2015

Thrombangitis obliterans

Verfasst von: Peter Klein-Weigel

Bei der Thrombangiitis obliterans (TAO) handelt es sich um eine schubweise verlaufende, multilokuläre segmentale entzündliche Erkrankung der kleinen bis mittelgroßen Gefäße (Arterien und Venen) unbekannter Ätiologie, bei der entzündungszellreiche Thromben zu Gefäßverschlüssen führen. Auffällig ist die sehr enge Beziehung des Auftretens der Erkrankung und der Krankheitsschübe zu einem zumeist schweren Tabakmissbrauch. Die TAO manifestiert sich klinisch überwiegend im Auftreten ischämischer (Ulzerationen, Nekrosen, Gangräne), entzündlicher (vornehmlich Paronychien und Phlegmonen) Läsionen, einem Raynaud Phämonem oder seltener durch rezidivierende Thrombophlebitiden. Das Ausmaß des Gefäßbefalls und mit Einschränkung der Kollateralisation von arteriellen Verschlüssen kann mithilfe des Knöchel-Arm-Index (ABI) der Zehen-Finger-Druckmessung und der transkutanen Sauerstoffpartialdruckmessung, alternativ der Oszillometrie oder digitalen Photoplethysmographie der Finger und Zehen eingeschätzt werden. Als wichtigste Therapiemaßnahme gilt die Raucherentwöhnung. Medikamentös kann mit Prostanoiden, vornehmlich Iloprost, therapiert werden. Neue Therapiemodalitäten umfassen die Progenitorzelltherapie, die Immunadsorption und der Einsatz von Rezeptorblockern, z. B. Bosentan.

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Definition
Pathophysiologie
Epidemiologie
Klinik
Diagnostik
Differenzialdiagnostik
Therapie
Verlauf und Prognose

Definition

Bei der Thrombangiitis obliterans (TAO, Endangitis obliterans, Morbus Winiwarter-Buerger, Von-Winiwarter-Buerger-Krankheit, Endarteriitis obliterans) handelt es sich um eine schubweise verlaufende, multilokuläre segmentale entzündliche Erkrankung der kleinen bis mittelgroßen Gefäße (Arterien und Venen) unbekannter Ätiologie, bei der entzündungszellreiche Thromben zu Gefäßverschlüssen führen (Buerger 2009). Obwohl es sich pathologisch-anatomisch eindeutig um eine inflammatorische Gefäßerkrankung handelt, wird die TAO bisher nicht in der Chapel-Hill-Nomenklatur der Vaskulitiden aufgeführt.

Auffällig ist die sehr enge Beziehung des Auftretens der Erkrankung und der Krankheitsschübe zu einem zumeist schweren Tabakmissbrauch („no tabacco, no Buerger’s disease“) (Olin 2000).

Pathophysiologie

Die ausgeprägten geographischen und ethnischen Prävalenzunterschiede deuten auf genetische Faktoren hin, die eine besondere Suszeptibilität für die Erkrankung bei gleichzeitigem aktiven und/oder passiven Raucherverhalten hervorruft. Untersuchungen des HLA-Status ergaben uneinheitliche Befunde, darunter auch fehlende Korrelationen. In jüngster Zeit wurden ferner verschiedene andere Polymorphismen beschrieben (Mohler und Olin 2014).

Durch den schubweisen Verlauf der Erkrankung finden sich in pathologisch-anatomischen Präparaten nicht selten normale Gefäßabschnitte und verschiedene TAO-typische Läsionsstadien nebeneinander. Riesenzellformationen und die Bildung so genannter Mikroabszesse können sich in den zellreichen Thromben des akuten Stadiums ausbilden (Buerger 2009) (Tab. 1).

Tab. 1

Histologische Läsionstypen der TAO und deren Charakteristika

Akute Läsion	Endothelzellaktivierung (ICAM-1-, VCAM-1-, E-Selectin-Expression), Endothelzellproliferate, PML-reicher okkludierender Thrombus, darin Mikroabszesse. Immunhistochemisch CD4⁺- und CD8⁺-T-Lymphozyten, CD20⁺-B-Lymphozyten, S100⁺-dentritische Zellen und Ablagerungen von Immunglobulin und Komplementfaktoren an der Lamina elastica interna, die morphologisch verändert, aber erhalten ist. Gefäßwand relativ spärlich entzündlich infiltriert
Subakute Läsion	Zellreicher Thrombus zunehmend organisiert und rekanalisiert
Chronische Läsion	Gefäßobliteration, partielle Rekanalisation und Fibrose Nicht mehr von degenerativen Gefäßerkrankungen zu unterscheiden

Tab. 2

Immunpathogenese der TAO modifiziert nach dem Modell von Ketha und Cooper (2013)

1. Primäre Läsion	2. Immunantwort	3. Thrombusformation
Tabakinduzierte Gefäßwandschädigung bei genetisch suszeptiblen Individuen
Endothelzellschädigung	Angeborene und erworbene Immunantwort	Gerinnungskativierung
Expression von VCAM-1, ICAM-1 und E-Selektin auf den Endothelzellen	Aktivierung dentritischer Zellen und Makrophagen zu einer B- und T-zellantwort mit Auftreten von Autoantikörpern und autoreaktiven T-Zellen	Intraluminale Thrombusformation mit PMN-und mononukleären Zellen und mehrkernigen Riesenzellen

Zeichen der Endothelaktivierung und -proliferation sowie die Anwesenheit immunkompetenter Zellen, Ablagerungen von Immunglobulinen und Komplementfaktoren werden nur in akuten Läsionen gesehen und konzentrieren sich um die Lamina elastica interna, die im Rahmen dieses inflammatorischen Geschehens zwar alteriert wird, im Gegensatz zu vielen anderen Vaskulitiden jedoch erhalten bleibt (Klein-Weigel und Richter 2014).

Neuere pathologisch-anatomische Untersuchen und immunologische Befunde wie die beobachteten Zytokinmuster mit Erhöhung pro- und antiinflammatorischer Zytokine (TNF-α, IL-1β, IL-4, IL-17, IL-23 sind im Plasma gegenüber gesunden Kontrollen mit und ohne Nikotinabusus vermehrt) und Antikörpernachweise gegen Endothelzellen, Elastin sowie Kollagen unterstützen die Immunhypothese der TAO (Klein-Weigel und Richter 2014). Ein hypothetisches Modell hierzu wurde jüngst von Ketha und Cooper veröffentlicht (Tab. 2) (Ketha und Cooper 2013).

Einige Autoren verweisen auf soziale Faktoren oder betonen einen Buerger-Typus mit besonderen Persönlichkeitsmerkmalen, autoaggressiven Tendenzen und typischer Physiognomie (Diehm und Schäfer 1993).

Klinisch und histologisch ist die TAO nicht von der cannabisaassoziierten Angiopathie zu trennen (Klein-Weigel und Richter 2014).

Epidemiologie

Die TAO kommt weltweit vor, in Mitteleuropa und den USA ist sie aber eher selten (Olin 2000; Klein-Weigel und Richter 2014). Hochprävalenzregionen befinden sich im mittleren Osten, dem indischen Subkontinent und im fernen Osten sowie – als ethnische Besonderheit – unter Aschkenasim-Juden (Olin 2000; Klein-Weigel und Richter 2014). Auch in Osteuropa ist die Prävalenz verglichen mit Westeuropa erhöht (Diehm und Schäfer 1993).

Während in den Niedrigprävalenzgebieten weniger als ein bis maximal fünf Prozent der stationären Behandlungsfälle wegen arterieller Verschlüsse auf die TAO zurückzuführen sind, sind es in Hochfrequenzregionen bis zu 60–80 % der stationär behandelten Fälle (Arkkila 2006).

Klinik

Die TAO manifestiert sich klinisch überwiegend im Auftreten ischämischer (Ulzerationen, Nekrosen, Gangräne) oder entzündlicher (vornehmlich Paronychien) akraler Läsionen, seltener durch rezidivierende Thrombophlebitiden (Ohta et al. 2008). Der Krankheit Monate bis Jahre vorausgehen kann eine nicht mutilierende Oligoarthritis. Das Auftreten eines Raynaud-Phänomens ist in etwa der Hälfte der Fälle zu beobachten (Mohler und Olin 2014; Ohta et al. 2008).

Zur Diagnosestellung werden heute üblicherweise die Diagnosekriterien nach Olin und Shinoya herangezogen, die synoptisch das Auftreten der Erkrankung bei jungen Patienten (<50 Jahre) mit (symmetrischen) distalen Ischämiesyndromen und/oder krural-akralen Verschlusslokalisationen fordern, bei denen als vorherrschender Risikofaktor das Rauchen imponiert und bei denen andere Gefäßerkrankungen mit Bevorzugung der gleichen Gefäßregion (Embolien, diabetische Angiopathie) sowie andere distinkte Vaskulitiden auszuschließen sind (Olin 2000; Mohler und Olin 2014; Klein-Weigel und Richter 2014).

Ischämische und entzündliche Gewebeläsionen imponieren bevorzugt an den unteren Extremitäten. Die Erkrankung betrifft im Allgemeinen mehr als eine Extremität, bei genauer Untersuchung nicht selten alle Extremitäten. Ein isolierter Prozess in nur einer Extremität spricht gegen eine TAO (Klein-Weigel und Richter 2014).

Diagnostik

Klinische Untersuchung

Wichtig zur Erfassung des multilokulären Befallsmusters sind die Erfassung eines kompletten Pulsstatus, die Ratschow-Lagerungsprobe und der Allen-Test.

Apparative Untersuchungen

Das Ausmaß des Gefäßbefalls und mit Einschränkung der Kollateralisation von arteriellen Verschlüssen kann mithilfe des Knöchel-Arm-Index (ABI), der Zehen-Finger-Druckmessung und der transkutanen Sauerstoffpartialdruckmessung, alternativ der Oszillometrie oder digitalen Photoplethysmographie der Finger und Zehen eingeschätzt werden. Die Unterscheidung funktionelle versus anatomisch-fixierte Durchblutungsstörung erfordert eine ergänzende thermische (Kälte- und Wärmebad) oder pharmakologische Provokation (Nitroapplikation) (Olin 2000; Klein-Weigel und Richter 2014; Arkkila 2006).

Angiographie

Die Angiographie weist zumeist ein typisches, jedoch nicht pathognomonisches Erscheinungsbild auf. Sie untermauert die Diagnose. Die typischen angiographischen Zeichen sind in Abb. 1 zu erkennen und in Tab. 3 zusammengefasst (Diehm und Schäfer 1993).

Tab. 3

Angiographische Zeichen der Thrombangiitis obliterans

Zeichen	Relative Häufigkeit
Multipler segmentaler diskontinuierlicher Befall	+++
Glattwandige, nicht arteriosklerotisch veränderte Gefäßwände in den nicht betroffenen Arterien und Segmenten	+++
Scharf begrenzte Verschlüsse („cutt off sign“)	+++
Korkenzieherkollateralen	+++
Direkte Kollaterale im ursprünglichen Gefäßlumen (Martorell-Zeichen)	++
Vasospasmen	++
Phänomen der „stehenden Welle“	++
Weinrankenartige Kollateralen	+
Rekanalisationen	+

Die Befunde sind vielfach auch nicht invasiv mittels farbkodierter Duplexsonographie und kontrastverstärkter Magnetresonanzangiographie zu erheben.

Kapillarmikroskopie

Die Kapillarmikroskopie ist in den betroffenen Extremitäten häufig durch eine starke Verhornung limitiert. Ihre Bedeutung liegt vor allem in der differenzialdiagnostischen Abklärung. Bei der TAO zeigen sich unspezifische kapillarmorphologische Veränderungen, Elongationen, kapillare Blutungen und vorrangig eine Rarefizierung von Kapillaren (Klein-Weigel und Richter 2014).

Antikörperbestimmungen

Die Bestimmungen von antiendothelialen und rezeptoragonistischen Autoantikörpern sowie Autoantikörpern gegen Gefäßwandproteine sind derzeit noch rein wissenschaftlichen Fragestellungen vorbehalten. Die Bestimmung der antinukleären Antikörper und ANCA sowie ggf. der Komplementaktivität, der Kälteantikörper und des Kryoglobulins dienen der differenzialdiagnostischen Abgrenzung.

Cotinin und Carboxyhämoglobin können Ausschluss über die Einhaltung der Nikotinabstinenz des Patienten geben.

Differenzialdiagnostik

Vorrangig müssen eine Früharteriosklerose, diabetische Angiopathie, embolische Angiopathie sowie andere distinkte Vaskulitiden ausgeschlossen werden (Olin 2000; Mohler und Olin 2014; Klein-Weigel und Richter 2014; Arkkila 2006).

Therapie

Als wichtigste Therapiemaßnahme gilt die Raucherentwöhnung. Ihr herausragender Effekt zur Amputationsvermeidung wurde von Olin et al. auf beeindruckende Weise gezeigt (Olin 2000; Mohler und Olin 2014). Auch die Bedeutung einer passiven Rauchexposition für Rezidive konnte herausgearbeitet werden (Mohler und Olin 2014). Da in der Regel eine schwere Nikotinabhängigkeit der Patienten besteht, müssen gemeinsam mit dem Patienten und seinen Angehörigen individuelle Strategien zur Raucherentwöhnung gesucht werden. Pauschal werden die besten Ergebnisse mit strukturierten und psychologisch geleiteten Gruppenentwöhnungsprogrammen erzielt (Klein-Weigel und Richter 2014).

Der Nutzen einer mehrwöchigen Therapie mit Prostanoiden, überwiegend des Prostacyclin-Analogum Iloprost, wurde in zwei multizentrischen Studien herausgearbeitet und in einer neueren Arbeit im Vergleich zur Sympathektomie bestätigt (Klein-Weigel und Richter 2014). Die Behandlung erfolgt dabei üblicherweise über drei bis vier Wochen mit 20 μg/Tag über fünf bis sechs Stunden, ggf. wiederholt.

Kasuistische Mitteilungen liegen über den medikamentösen Einsatz von Kalziumantagonisten vom Dihydropyridintyp zur Minderung von Vasospasmen vor (Klein-Weigel und Richter 2014).

Der Nutzen einer Thrombozytenfunktionshemmung ist bei TAO nicht belegt. Ihr Einsatz ist jedoch weit verbreitet. Eine Antikoagulation ist nicht indiziert (Klein-Weigel und Richter 2014).

Eine effektive Analgesie gestaltet sich oftmals schwierig und wird in der Regel nur mit Opioiden oder Morphin oder Kombinationen aus peripher wirksamen und zentral wirksamen Analgetika erreicht. Bewährt hat sich während der stationären Behandlung die temporäre Einlage eines Epiduralkatheters, da hierdurch zusätzlich ein sympathikolytischer Effekt erzielt wird (Klein-Weigel und Richter 2014).

In selektierten Fällen kann ein Neurostimulator implantiert werden, bei dem es über eine Aktivierung von besonderen Neuronengruppen in den Hintersträngen zusätzlich zu der analgetischen Wirkung zu einer peripheren Vasodilatation und Verbesserung der Mikrozirkulation kommt (Klein-Weigel und Richter 2014).

Vereinzelt wurden auch klinische Besserungen und Rekanalisationen verschlossener Gefäße nach lokaler (Katheter-)Lyse berichtet (Klein-Weigel und Richter 2014). Eine chirurgische Revaskularisation kann wegen der distalen Verschlusslokalisation nur bei einer Minderheit der Patienten durchgeführt werden. Die Offenheit der Revaskularisationen scheint ebenfalls primär vom Raucherstatus determiniert zu werden (Klein-Weigel und Richter 2014).

Lokale Wundbehandlungsmaßnahmen orientieren sich an den einschlägigen Standards. Ein großes Problem stellen bakterielle Wund- und Weichteilinfektionen dar, die einer konsequenten antibiotischen Behandlung und schließlich häufig genug einer Teilgliedamputation bedürfen. Mit dem Auftreten von Anaerobiern und gehäuft auch von multiresistenten Keimen ist zu rechnen (Klein-Weigel und Richter 2014).

Neue Therapieansätze

Neue Therapieansätze betreffen die Progenitorzelltherapie, die Immunadsorption und der Einsatz von Bosentan, über die sämtlich hoffnungsvolle Ergebnisse zumeist aus kleinen Serien publiziert wurden, die aber einer weiteren systematischen Evaluation bedürfen (Kinoshita et al. 2012; Baumann et al. 2011; De Haro et al. 2012).

Verlauf und Prognose

Die Sterblichkeit von Patienten mit TAO ist nicht erhöht, da die koronare und die zerebrale Strombahn nicht befallen werden. Es sind jedoch bei bis zu 75 % der Erkrankten Amputationen erforderlich, wobei Minoramputationen überwiegen. Die Majoramputationsrate beträgt aber immer noch über 30 % (Börner und Heidrich 1998). Der (Teil-)Gliedmaßenverlust an mehreren Extremitäten ist nicht ungewöhnlich. Die hohe Amputationsrate der noch relativ jungen Patienten trägt wesentlich zu den hohen krankheitsbedingten Kosten und sozialen Folgen der TAO bei. Die sozialmedizinische Bedeutung der Erkrankung manifestiert sich auch in häufigen Verlusten des Arbeitsplatzes, frühzeitigen Berentungen, sozialer Isolation und hohen Trennungs- und Scheidungsraten (Börner und Heidrich 1998).

Literatur

Arkkila PE (2006) Thrombangiitis obliterans (Buerger’s disease). Orphanet J Rare Dis 1:14CrossRefPubMedPubMedCentral

Baumann G, Stangl V, Klein-Weigel P, Stangl K, Laule M, Enke-Melzer K (2011) Successful treatment of thromboangiitis obliterans (Buerger’s disease) with immunoadsorption: results of a pilot study. Clin Res Cardiol 100:683–690CrossRefPubMed

Börner C, Heidrich H (1998) Long-term follow-up of thromboangiitis obliterans. Vasa 27:80–86PubMed

Buerger L (2009) Landmark publication from the American Journal of the Medical Sciences, ‚Thromboangiitis obliterans: a study of the vascular lesions leading to presenile spontaneous gangrene‘1908. Am J Med Sci 337:274–284CrossRefPubMed

De Haro J, Acin F, Bleda S, Varela C, Esparza L (2012) Treatment of thromboangiitis obliterans (Buerger’s disease) with bosentan. BMC Cardiovasc Disord 12:5CrossRefPubMedPubMedCentral

Diehm C, Schäfer S (1993) Das Buerger-Syndrom (Thrombangiitis obliterans). Geschichte, Epidemiologie, Pathologie, Klinik, Diagnostik und Therapie. Springer, Berlin/Heidelberg/New York. ISBN 3-540-56311-3CrossRef

Ketha SS, Cooper LT (2013) The role of autoimmunity in thromboangiitis obliterans (Buerger’s disease). Ann N Y Acad Sci 1285:15–25CrossRefPubMed

Kinoshita M, Fujita Y, Katayama M, Baba R, Shibakawa M, Yoshikawa K, Katakami N, Furukawa Y, Tsukie T, Nagano T, Kurimoto Y, Yamasaki K, Handa N, Okada Y, Kuronaka K, Nagata Y, Matsubara Y, Fukushima M, Asahara T, Kawamoto A (2012) Long-term clinical outcome after intramuscular transplantation of granulocyte colony stimulating factor-mobilized CD34 positive cells in patients with critical limb ischemia. Atherosclerosis 224:440–445CrossRefPubMed

Klein-Weigel PF, Richter JG (2014) Thromboangiitis obliterans (Buerger’s disease). Vasa 43:337–350CrossRefPubMed

Mohler ER, Olin JW Thrombangiits obliterans (Buerger’s disease). UpToDateR (2014)

Ohta T, Ishibashi H, Sugimoto I, Iwata H, Kawanishi J, Yamada T, Tadakoshi M, Hida N (2008) The clinical course of Buerger’s disease. Ann Vasc Dis 1:85–90CrossRefPubMedPubMedCentral

Olin JW (2000) Thromboangiitis obliterans (Buerger’s disease). N Engl J Med 343:864–869CrossRefPubMed