DGIM Innere Medizin

Autoren

Bettina Kemkes-Matthes

Thrombophile Diathesen

Thrombophiliediagnostik dient zur Einschätzung des individuellen Thromboserisikos und hat als Konsequenz Einfluss auf die individuelle gerinnungshemmende Behandlung. Thrombophilielabordiagnostik muss immer im Zusammenhang mit Anamnese (Thrombose in Risikosituation?) und klinischer Gesamtsituation des Patienten bewertet werden und ist insbesondere indiziert bei jungen Patienten, Patienten mit spontanen oder Rezidivthrombosen sowie bei Patienten mit familiärer Thrombosehäufung. Das Thromboserisiko eines individuellen Patienten wird von hereditären und erworbenen Veränderungen bestimmt. Die Blutentnahme sollte an einem spezialisierten Zentrum erfolgen, da optimale Präanalytik wichtig ist und Testergebnisse bereits durch den Probentransport verfälscht werden können.

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Diagnostik
Erworbene Thrombophilie
Hereditäre Thrombophilie
Andere hereditäre thrombophile Diathesen
“Komplette” Thrombophilie-Analytik
Therapie thrombophiler Diathesen

Diagnostik

Das Thromboserisiko eines individuellen Patienten wird von hereditären und erworbenen Veränderungen (Rosendaal und Reitsma 2009), die von kurzer (z. B. Operation), aber auch von langer Dauer (z. B. Kontrazeptivaeinnahme) sein können, bestimmt. Thromboembolische Komplikationen treten meist erst auf, wenn mehrere dieser Faktoren zusammen kommen.

Thrombophilielabordiagnostik ist insbesondere indiziert bei jungen Patienten, Patienten mit spontanen oder Rezidivthrombosen sowie bei Patienten mit familiärer Thrombosehäufung.

Einen optimalen Zeitpunkt für die Durchführung der Laboranalytik thrombophiler Diathesen gibt es nicht: In der Akutphase der Thrombose sind Fibrinogen und Faktor VIII:c erhöht, Protein S häufig vermindert, Antithrombin unter Heparineinfluss u. U. ebenfalls vermindert. In der Folge macht unter Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten die Bestimmung von Protein C und S keinen Sinn, da diese als Vitamin-K-abhängige Faktoren unter Einfluss von Vitamin-K-Antagonisten ebenfalls erniedrigt sind. Praktikabel ist, die Thrombophiliediagnostik einige Wochen nach Absetzen der Vitamin-K-Antagonisten in infektfreier Phase durchzuführen.

Mit Zulassung der direkten oralen Antikoagulantien ändert sich diese Empfehlung – einerseits beeinflussen direkte orale Antikoagulantien während ihrer Wirkphase alle Gerinnungsteste, andererseits ist die Halbwertszeit dieser Medikamente kurz, so dass Messungen direkt vor nächster Tabletteneinnahme sinnvoll sein können.

Molekulargenetische Diagnostik unterliegt all diesen Einflüssen nicht.

Wenn die Entscheidung fällt, bei einem Patienten Thrombophiliediagnostik durchzuführen, sollte diese „komplett“ durchgeführt werden, um Kombinationsdefekte nicht zu übersehen. Untersuchungen, deren Ergebnisse keinen Einfluss auf die Behandlung des Patienten haben (z. B.: Testung auf PAI-, MTHFR- oder Faktor-XIII-Polymorphismen, Messung von Heparincofaktor II, TFPI, t-PA oder Thrombomodulin sowie GP-IIb/IIIa-Rezeptoranalysen) sind nicht zielführend (Baglin et al. 2010).

Wichtig ist, die Blutentnahme für Thrombophilieanalytik möglichst in einem spezialisierten Zentrum durchführen zu lassen, da die Präanalytik bei Gerinnungsuntersuchungen besonders wichtig ist und Testergebnisse bereits durch den Probentransport verfälscht werden können.

Erworbene Thrombophilie

Unter „erworbener Thrombophilie“ werden alle nichthereditären Veränderungen subsummiert, die das individuelle Thromboserisiko erhöhen: die Liste reicht von Schwangerschaft über Immobilisation und Medikamente bis zu Erkrankungen aller Art (Tab. 1).

Tab. 1

Erworbene Thrombophilie (Auswahl)

Risikofaktor	Thromboserisiko/Besonderheiten
Alter	Steigend mit zunehmendem Alter
Immobilisation
Operationen	Abhängig von Art der Operation
Maligne Erkrankungen	Hohes Risiko, abhängig von Tumortyp, Stadium und Art der Tumortherapie
Schwangerschaft	Höchstes Risiko im Wochenbett
Östrogenbehandlung	Dosisabhängig
Antiphospholipid-Syndrom	Hohes Thromboserisiko, venös und arteriell, Abortrisiko!
Akut-entzündliche Erkrankungen	Besonders hohes Risiko bei Sepsis, aber auch bei M. Crohn und Colitis ulcerosa, rheumatischen Erkrankungen
Neurologische Erkrankungen mit Paresen
Schwere Herzinsuffizienz
JAK2V617F-Mutation	Hohes Risiko für abdominelle Thrombosen, verursachend für myeloproliferative Erkrankungen
PNH	Thrombosen häufig

Gravierendster erworbener Thromboserisikofaktor ist das Alter: Säuglinge haben ein Thromboserisiko von 1:100.000/Jahr, über 80-Jährige eines von 1:100/Jahr. Geschlechtsabhängig unterscheidet sich Thromboserisiko kaum, allerdings haben Frauen – bedingt durch Einnahme oraler Kontrazeptiva und Schwangerschaften – in jungem Alter einen Risikogipfel, Männer haben dagegen ein höheres Thromboserezidivrisiko als Frauen.

Erworbenes Thromboserisiko wird zum einen durch verminderte Muskelpumpe bei Immobilisation jeglicher Ursache, zum anderen durch erhöhtes prokoagulatorisches Potential und/oder Gerinnungsaktivierung im Rahmen akuter oder chronischer Erkrankungen bedingt.

Spezielle Formen erworbener Thrombophilie sind das Antiphospholipid-Syndrom, die JAK2V617F-Mutation sowie die PNH (paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie).

Antiphospholipid-Syndrom

„Antiphospholipid-Syndrom“ beschreibt den Nachweis zirkulierender Autoantikörper gegen phospholipidbindende Plasmaproteine in Zusammenhang mit dem Auftreten von Thromboembolien und/oder Aborten. „Lupus Antikoagulantien“ sind spezielle Antiphospholipid-Antikörper, die in vitro mit phospholipidabhängigen Gerinnungstesten interagieren und z. B. Verlängerung der aPTT verursachen.

Voraussetzung für die Diagnose „Antiphospholipid-Syndrom“ ist das Vorhandensein der sog. „Sydney Kriterien“ (Miyakis et al. 2005), die sich sowohl auf Laborergebnisse als auch auf klinische Symptome beziehen: Von Seiten Labor wird der Nachweis von Lupus Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörpern Typ IgG oder IgM bzw. β2-Glykoproteinantikörpern Typ IgG oder IgM gefordert. Mindestens einer dieser Tests muss für die Diagnosestellung positiv sein, Bestätigung des pathologischen Testergebnisses nach frühestens 3 Monaten ist gefordert. Zusätzlich müssen klinische Symptome vorhanden sein: entweder venöse oder arterielle Thromboembolien und/oder Schwangerschaftskomplikationen (Aborte!) in Folge vaskulärer Insuffizienz.

Die ISTH („International Society of Thrombosis and Hemostasis“) empfiehlt, folgende Patientengruppen auf das Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörpern zu testen:

junge Frauen mit Abortneigung
jüngere Patienten mit „idiopathischer“ Thrombose
Patienten unter 50 Jahren mit arteriellen Thrombosen
Patienten mit Thrombosen ungewöhnlicher Lokalisation
Patienten, die an Autoimmunerkrankungen leiden und zusätzlich thromboembolische oder Schwangerschaftskomplikationen entwickeln

Asymptomatische Patienten sollten nicht auf Antiphospholipid-Antikörper getestet werden, da auch in der gesunden Bevölkerung in bis zu 18 % Antikörper gefunden werden, deren klinische Relevanz völlig unklar ist.

JAK2V617F–Mutation

Januskinasen sind Tyrosinkinasen, die die Signaltransduktion von Cytokinen und hämatopoietischen Wachstumsfaktoren beeinflussen. Januskinase 2 (JAK2) ist ubiquitär exprimiert und hat ihre wesentliche Funktion in Regulation der Erythropoiese.

2005 wurde die JAK2V617F-Mutation entdeckt, die bei über 90 % der Patienten mit Polycythämia vera und über 50 % der Patienten mit essentieller Thrombozythämie nachweisbar ist. Die Mutation verursacht Signaltransduktionsaktivierung, hauptsächlich des JAK-STAT („Signal transducer and activator of transcription“)-Weges und gilt so als verursachend für myeloproliferative Erkrankungen. Bei Trägern der JAK2-Mutation ist darüber hinaus das Risiko abdomineller Thrombosen – insbesondere Pfortaderthrombose und Budd-Chiari-Syndrom – erheblich erhöht (Kiladjian et al. 2008).

PNH (paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie)

Die PNH ist eine erworbene, schubweise verlaufende hämolytische Anämie, die häufig während des Schlafes verstärkt ist. Die Hämolyse beruht auf komplementvermittelter Hämolyse eines Klons von „PNH-Erythrozyten“, die eine erworbene Mutation des Phosphatidylinositolglykans Klasse A aufweisen. Die Mutation ist bereits in hämatopoietischen Stammzellen exprimiert und betrifft daher auch Leukozyten und Thrombozyten. Thromboembolien sind häufige und schwerwiegende Komplikationen der PNH.

Hereditäre Thrombophilie

Unter „hereditärer Thrombophilie“ werden alle erblichen Gerinnungsdefekte subsummiert, die das individuelle Thromboserisiko erhöhen, darunter hauptsächlich Defekte der Gerinnungsinhibitoren Antithrombin, Protein C und S, darüber hinaus Faktor-V-Leiden-Mutation und Prothrombin (G20210A) Mutation (Rosendaal und Reitsma 2009) (Tab. 2).

Tab. 2

Hereditäre Thrombophilie

Risikofaktor	Relatives Thromboserisiko
Antithrombinmangel, heterozygot	Bis zu 50fach erhöht, abhängig vom genetischen Typ des Defektes
Protein-C-Mangel, heterozygot	10
Protein-S-Mangel, heterozygot	10
Faktor-V-Leiden-Mutation, heterozygot	5–8
Faktor-V-Leiden-Mutation, homozygot	40
Prothrombin (G20210A) Mutation, heterozygot	3
Faktor VIII: c Elevation, persistierend	5
Non-0 AB0-Blutgruppe	2–4

Antithrombinmangel

Definition

Antithrombin, 1965 von Egeberg erstbeschrieben, ist der wichtigste Hemmstoff der plasmatischen Gerinnung. Chemisch ist Antithrombin ein Glykoprotein aus 432 Aminosäuren und wird in der Leber synthetisiert. Das Antithrombin-Gen besteht aus 6 Introns und 7 Exons und ist auf Chromosom 1 lokalisiert.

Pathophysiologie

Antithrombin hemmt alle aktivierten Gerinnungsfaktoren mit Ausnahme der Faktoren Va und VIIIa. In Anwesenheit von Heparin wird durch Konformationsänderung des aktiven Zentrums des Antithrombinmoleküls die Hemmwirkung auf aktivierte Gerinnungsfaktoren um das mindestens 1000 fache gesteigert.

Epidemiologie

Heterozygoter Antithrombinmangel wird bei Gesunden in bis zu 0,2 %, in Familien, in denen gehäuft Thrombosen auftreten, in bis zu 5 % diagnostiziert.

Klinik/Diagnostik

Heterozygote Antithrombinmangelzustände mit Antithrombinkonzentrationen bzw. -aktivitäten im Plasma von ca. 50 % der Norm gelten als schwerwiegende hereditäre Thromboserisikofaktoren. Homozygoter Antithrombinmangel galt lange Zeit als Letalfaktor bereits in utero, heute sind einzelne Patienten mit schwerer Thromboseneigung und homozygotem bzw. doppelheterozygotem Antithrombinmangel bekannt. Verschiedene Typen des Antithrombinmangels werden unterschieden: Beim Typ-I-Antithrombinmangel sind sowohl Aktivität als auch Konzentration von Antithrombin vermindert. Der Typ-II-Mangel ist charakterisiert durch normale Konzentration, aber verminderte Aktivität. Beim Subtyp IIHBS ist die Heparinbindungsstelle defekt, die Betroffenen haben ein geringes Thromboserisiko, Heparin wirkt bei den Betroffenen jedoch nicht. Kürzlich konnten darüber hinaus genetische Antithrombindefekte mit Thromboseneigung beschrieben werden, die bei den üblichen Antithrombinmessungen nicht gefunden werden. Daher sollten, falls Patienten mit schwerer Thromboseneigung und/oder inadäquater Heparinwirkung auffallen, Antithrombin-Gen-Sequenzierungen auch bei normaler Antithrombinaktivität veranlasst werden.

Ca. 200 verschiedene Antithrombindefekte sind bekannt, darunter Insertionen, kleine und große Deletionen.

Klinisch verursacht der hereditäre Antithrombinmangel ganz überwiegend venöse Thrombosegefährdung, typisch sind Bein-Becken-Venenthrombosen bereits im jungen Alter sowie Lungenembolien.

Protein-C-Mangel

Definition

Protein C, von Griffin 1981 beschrieben, ist ein aus 2 Ketten bestehendes, Vitamin-K-abhängiges, in der Leber synthetisiertes Glykoprotein. Das Protein-C-Gen besteht aus 8 Introns und 9 Exons und ist auf Chromosom 2 lokalisiert.

Pathophysiologie

Das Protein-C-S-System ist neben dem Antithrombin verantwortlich für die Hemmung der plasmatischen Gerinnung. Es inhibiert die aktivierten Faktoren V und VIII – genau die Faktoren, die von Antithrombin nicht gehemmt werden.

Protein C muss, um seine gerinnungshemmende Wirkung entfalten zu können, zunächst aktiviert werden: dies geschieht an einem Komplex aus Thrombin und endothelständigem Thrombomodulin. Thrombin begrenzt seine eigene prokoagulatorische Wirkung, indem es im Komplex mit Thrombomodulin für Aktivierung des Protein-C-S-Systems sorgt – aktiviertes Protein C hemmt mit seinem Cofaktor Protein S die Faktoren Va und VIIIa ca. 20.000fach schneller als nichtaktiviertes Protein C.

Epidemiologie

Heterozygoter Protein-C-Mangel wird bei Gesunden in bis zu 0,3 %, in Familien mit gehäuften Thrombosen in bis zu 7 % diagnostiziert.

Klinik/Diagnostik

Heterozygote Protein-C-Mangelzustände mit Protein-C-Werten um 50 % der Norm führen zu erheblich erhöhtem Thromboserisiko insbesondere für venöse Thrombosen, darüber hinaus zu erhöhter Gefährdung bzgl. Kumarinnekrose. Es werden verschiedene Typen des Protein-C-Mangels unterschieden: Beim Typ-I-Protein-C-Mangel sind Antigen und Aktivität des Proteins gleichmäßig vermindert. Beim Typ-IIA-Mangel ist das Antigen zwar normal, die Aktivität aber vermindert. Einen Sonderfall stellt der Protein-C-Mangel Typ IIB dar, bei dem Antigen und mit einem chromogenen Assay (üblich!) gemessene Aktivität normal sind. Der Protein-C-Mangel Typ IIB kann daher nur detektiert werden, wenn als Aktivitätsmessung ein sog. „clotting assay“ verwendet wird.

Klinisch führt hereditärer heterozygoter Protein-C-Mangel zu deutlich erhöhter Thrombosegefährdung, insbesondere für venöse Thromboembolien.

Vereinzelte Fälle von homozygotem oder doppelheterozygotem Protein-C-Mangel wurden beschrieben. Die Betroffenen leiden von Geburt an einem Purpura-fulminans-ähnlichen Krankheitsbild mit schwersten Komplikationen.

Durch Gensequenzierung sind inzwischen ca. 200 verschiedene Protein-C-Defekte bekannt.

Protein-S-Mangel

Definition

Protein S, von Comp und Schwarz 1984 zeitgleich beschrieben, ist ebenfalls ein Vitamin-K-abhängiges Glykoprotein. Es wird in der Leber, darüber hinaus auch in Endothelzellen und Megakaryozyten synthetisiert. Das Protein-S-Gen besteht aus 14 Introns und 13 Exons. Die genetische Diagnostik ist kompliziert, da auf Chromosom 3 zwei homologe Protein-S-Gene existieren, eines davon ein „Pseudogen“.

Pathophysiologie

Protein S fungiert als Cofaktor für Protein C bei der Inaktivierung der Faktoren Va und VIIIa und muss selbst nicht aktiviert werden. Protein S hat die Besonderheit, dass es im Plasma zu ca. 40 % in freier Form – und nur diese fungiert als Cofaktor für Protein C – und zu ca. 60 % gebunden an C4b-Bindungsprotein, einem Akutphasenprotein und Regulator der Komplementkaskade, vorliegt. Bei akuten Erkrankungen kommt es – verursacht durch den Anstieg von C4b-BP – daher zu einer Verschiebung von freiem zu C4b-BP-gebundenem Protein S, damit zu verminderter Cofaktoraktivität für Protein C.

Epidemiologie

Heterozygoter Protein-S-Mangel wird bei Gesunden in bis zu 1 %, in Familien mit gehäuftem Auftreten von Thrombosen in bis zu 6 % diagnostiziert.

Klinik/Diagnostik

Hereditärer Protein-S-Mangel mit Protein-S-Werten um 50 % der Norm ist – ähnlich wie Protein-C-Mangel – ein gravierender Thromboserisikofaktor. Im Wesentlichen werden 2 Typen des hereditären Protein-S-Mangels unterschieden: Beim Typ-I-Protein-S–Mangel sind Antigen und Aktivität gleichmäßig vermindert. Beim Typ-II-Mangel ist die Protein-S-Konzentration zwar normal, die Aktivität aber vermindert. Die Klinik des Protein-S-Mangels ist gekennzeichnet durch das Auftreten venöser thromboembolischer Komplikationen.

Durch Sequenzierung des Protein-S-Gens können bisher ca. 200 verschiedene Protein-S-Mutationen unterschieden werden.

Faktor-V-Leiden-Mutation und Prothrombin (G20210A) Polymorphismus

Definition/Pathophysiologie

1993 beschrieb Dahlbäck einen Patienten mit familiärer Thromboseneigung, in dessen Plasma es nach Zugabe von aktiviertem Protein C nicht zur erwarteten aPTT-Verlängerung kam. Dieses Phänomen wurde „Resistenz gegen aktiviertes Protein C“ genannt. 1994 konnte die Arbeitsgruppe von Bertina die Ursache für die „aPC-Resistenz“ aufklären: eine Punktmutation im Faktor-V-Gen (G1691A), „ Faktor-V-Leiden-Mutation “ nach der holländischen Stadt Leiden genannt. Die Mutation verursacht verminderte Inaktivierung von Faktor Va durch aktiviertes Protein C. „aPC Resistenz“ und „Faktor-V-Leiden-Mutation“ beschreiben somit denselben Defekt – auf funktioneller bzw. auf Gen-Ebene. Es gibt allerdings vereinzelt Patienten mit aPC-Resistenz, bei denen keine Faktor-V-Leiden-Mutation nachweisbar ist. Meist sind dann andere Mutationen im Faktor-V-Gen ursächlich, z. B. die Faktor-V-Cambridge-Mutation oder die Faktor-V-Liverpool-Mutation – beide extrem selten.

Epidemiologie

Die heterozygote Faktor-V-Leiden-Mutation ist der häufigste bisher bekannte hereditäre Thromboserisikofaktor. Er ist bei gut 5 % der kaukasischen Bevölkerung nachweisbar, bei Patienten mit familiärer Thromboseneigung sogar in bis zu 50 %. Bei Asiaten und Schwarzafrikanern ist die Mutation deutlich seltener.

Klinik/Diagnostik

Das Thromboserisiko bei heterozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation ist geringer als bei heterozygoten Antithrombin- oder Protein-C-Defekten. Homozygote Faktor-V-Leiden-Patienten dagegen haben ein hohes Thromboserisiko und fallen meist im (jungen) Erwachsenenalter durch – überwiegend venöse – thromboembolische Komplikationen auf. Die Laborteste auf aPC-Resistenz sind inzwischen so weit entwickelt, dass anhand der aPC-Ratio mit hoher Wahrscheinlichkeit entschieden werden kann, ob der betreffende Patient keine, eine hetero- oder homozygote Faktor-V-Leiden Mutation hat.

Prothrombin (G20210A)-Mutation

Nachdem mit Entdeckung der Faktor-V-Leiden-Mutation eine Mutation an einem prokoagulatorischen Gerinnungsfaktor als ursächlich für ein erhöhtes Thromboserisiko beschrieben worden war, wurde bei Patienten mit Thromboseneigung fieberhaft nach weiteren Defekten prokoagulatorisch aktiver Gerinnungsfaktoren geforscht.

So gelang Poort 1996 die Beschreibung einer Mutation am Prothrombin-Gen (G20210A). Diese Prothrombin (G20210A)-Mutation ist inzwischen als zweithäufigster hereditärer Thromboserisikofaktor bekannt, nachweisbar ist die Mutation in bis zu 2 % der Gesunden und in bis zu 18 % in Familien mit gehäuften Thrombosen. Allerdings ist bis heute der Pathomechanismus, der zur Thromboseentstehung bei Betroffenen führt, nicht geklärt. Nachgewiesen ist lediglich, dass der Prothrombinspiegel von Mutationsträgern leicht erhöht ist. Durch Prothrombinspiegel-Bestimmung können allerdings keine Mutationsträger identifiziert werden. Die heterozygote Prothrombin (G20210A)-Mutation ist kein schwerwiegender Thromboserisikofaktor, deutlich erhöhtes Thromboserisiko haben jedoch homozygote Träger.

Andere hereditäre thrombophile Diathesen

Faktor VIII:c

Permanent erhöhte Faktor-VIII:c (und vWF)-Spiegel sind unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten thromboembolischer Komplikationen. Je nach Kollektiv werden erhöhte Faktor-VIII:c-Spiegel in 10–50 % der Thrombosepatienten gefunden. Da Faktor VIII:c genauso wie Fibrinogen als Akutphasenparameter reagiert, ist im Einzelfall nicht leicht zu entscheiden, wie groß die hereditäre und wie groß die erworbene Komponente am erhöhten Fibrinogen ist. Defekte am Faktor-VIII-Gen, die permanent erhöhte Faktor-VIII:c-Werte erklären könnten, sind bisher nicht beschrieben.

Fibrinogen

Permanent erhöhte Fibrinogenspiegel sind Risikofaktor für das Auftreten von Thrombosen bzw. Rezidivthrombosen, darüber hinaus für arterielle Thromboembolien. Fibrinogen reagiert – wie Faktor VIII:c – als Akutphasenprotein, daher dürfte erhöhten Fibrinogenspiegeln meist sowohl eine hereditäre als auch eine erworbene Ursache zugrunde liegen.

Schwere Dysfibrinogenämien können – trotz zum Teil nicht messbar verminderter Fibrinogenspiegel - in Einzelfällen sowohl Blutungs- als auch thromboembolische Komplikationen verursachen.

Faktoren IX und XI

Hohe Faktor-IX- bzw. Faktor-XI-Spiegel führen zu leicht erhöhtem Thrombose- bzw. Thromboserezidivrisiko. Bestimmung dieser beiden Faktoren gehört aber nicht zur üblichen Thrombophilieanalytik, da aus erhöhten Werten keine therapeutischen Konsequenzen resultieren.

Faktor XII

Schwerer Faktor-XII-Mangel galt früher als Thromboserisikofaktor. Heute ist bekannt, dass sogar schwerer Faktor-XII-Mangel mit Faktor-XII-Spiegeln unter 10 % der Norm nicht mit erhöhtem venösen Thromboembolierisiko verknüpft ist.

Plasminogen, D-Dimer

Veränderungen des fibrinolytischen Systems wie Plasminogenmangel wurden in Einzelfällen mit familiärem Thromboserisiko in Zusammenhang gebracht. Sichere Daten aus größeren Untersuchungen gibt es dazu jedoch nicht. Bestimmung des Plasminogenspiegels gehört daher nicht zur empfohlenen Thrombophilieanalytik.

D-Dimer-Elevation nach Absetzen der Antikoagulation nach thromboembolischer Erkrankung gilt als Zeichen für erhöhtes Rezidivrisiko.

Lipoprotein (a), Homocystein, MTHFR

Erhöhte Spiegel von Lipoprotein (a) und Homocystein sind Risiofaktoren für arterielle Gefäßverschlüsse, beeinflussen aber auch das venöse Thromboembolierisiko. Genetisch können der Homocysteinerhöhung Defekte am MTHFR-Gen – (C677T) und/oder (A1298C) Polymorphismus – zugrunde liegen.

Blutgruppe

Träger der Blutgruppe 0 haben, bedingt durch erhöhte Clearance, verminderte Spiegel von vWF und Faktor VIII:c, d. h. von Gerinnungsfaktoren, die, wenn erhöht, mit erhöhtem Thromboserisiko einhergehen. Personen mit non-0-AB0-Blutgruppe haben ein 2- bis 4fach erhöhtes Thromboserisiko gegenüber Trägern der Blutgruppe 0.

“Komplette” Thrombophilie-Analytik

Eine Übersicht über die komplette Thrombophilie-Analytik gibt Tab. 3.

Tab. 3

Komplette Thrombophilieanalytik – empfohlene Laboruntersuchungen

Analytik	Besonderheit
„Quick“-Wert	Verminderung bei Leberproteinsynthesestörung, Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten oder direkten Antikoagulantien
aPTT	Leichte Verlängerung gibt Hinweis auf Lupus Antikoagulans
Antithrombin	Kann unter Heparinbehandlung vermindert sein. Unter direkten oralen Antikaogulantien u. U. falsch-normale Antithrombinwerte. Nicht jeder Antithrombinmangel wird durch die üblichen Teste detektiert
Protein C	Unter Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten Bestimmung nicht sinnvoll
Protein S	Unter Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten Bestimmung nicht sinnvoll während Akutphasenreaktion, Schwangerschaft und unter Östrogenmedikation vermindert optimale Präanalytik besonders wichtig
Faktor-V-Leiden-Mutation aPC-Ratio	Funktionelle Teste sind den Gentests fast gleichwertig Falsch-normale aPC-Ratio unter direkten oralen Antikoagulantien Falsch-pathologische aPC-Ratio bei Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörper möglich
Prothrombin (G20210A)-Mutation	Muss genetisch getestet werden, funktionelle Teste gibt es nicht
Fibrinogen	Bestimmung nach Clauss empfohlen; erhöht im Rahmen von Akutphasenreaktionen
Faktor VIII:c	optimale Präanalytik besonders wichtig; erhöht im Rahmen von Akutphasenreaktionen
Antiphospholipid-Antikörper	Analytik unbedingt bei Verdacht auf erworbene Thrombophilie, arteriellen und Schwangerschaftskomplikationen
Homocystein	Besonders bei arteriellen Verschlüssen
Lipoprotein (a)	Besonders bei arteriellen Verschlüssen
JAK-2-Mutation	bei abdominellen Thrombosen, Hinweisen auf Myeloproliferation
PNH-Diagnostik	bei Thrombosen und Hinweis auf Hämolyse

Therapie thrombophiler Diathesen

Eine kausale Behandlung thrombophiler Diathesen ist nicht möglich. Daher erfolgt die Behandlung von Patienten mit hereditärer und/oder erworbener Thrombophilie durch gerinnungshemmende Medikation. Bei Patienten mit thrombophiler Diathese, die noch keine Thromboembolie erlitten haben, ist bereits in geringfügigen Risikosituationen eine medikamentöse Primärprophylaxe indiziert. Bei Nachweis schwerwiegender thrombophiler Diathesen kann bereits nach dem ersten thromboembolischen Ereignis lebenslange Antikoagulation im Sinne einer Sekundärprophylaxe erforderlich sein.

Die Dauer der Antikoagulation richtet sich generell nach Schwere/Lokalisation der thromboembolischen Erkrankung sowie ganz wesentlich danach, ob es sich um ein provoziertes oder spontanes Geschehen handelte.

Beim Nachweis gravierender thrombophiler Diathesen – wie heterozygotem Antithrombinmangel, homozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation sowie bei Kombinationsdefekten – ist wegen der hohen Rezidivgefahr bereits nach der ersten Thromboembolie dauerhafte Antikoagulation indiziert. Bei weniger schweren Defekten – wie heterozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation, Prothrombin (G2010A) Mutation oder heterozygotem Protein-C- oder Protein-S-Mangel wird zu prolongierter Antikoagulation nach Erstereignis geraten, bei Rezidivereignis ebenfalls zu dauerhafter Antikoagulation.

Spezialfälle sind:

Antithrombinmangel: Antithrombinsubstitution ist möglich und sinnvoll bei Antithrombinmangel-Patienten in bestimmten Risikosituationen, wie bei Entbindung/Operationen.
Protein-C-Mangel: Substitution prinzipiell möglich, indiziert bei Neugeborenen mit homozygotem Protein-C-Mangel und Purpura fulminans-ähnlichem Krankheitsbild sowie bei Kumarinnekrose.
Homocysteinelevation: Durch Gabe von Folsäure und B-Vitaminen ist Senkung des Homocysteinspiegels möglich. Ob das Absenken des Homocysteinwertes positiven Einfluss auf die Rezidivgefahr hat, ist zumindest fraglich.
JAK2-Mutation: früh einsetzende zytoreduktive Behandlung kann das Thromboserisiko wahrscheinlich günstig beeinflussen.
PNH: nach Auftreten erster thromboembolischer Komplikation ist lebenslange Antikoagulation indiziert. Darüber hinaus kann die Gabe von Eculizumab (C5-Antikörper) die Thromboserate vermindern.

Cave: Bei Patienten mit Z.n. Thromboembolie und/oder nachgewiesener thrombophiler Diathese wird von der Einnahme von Medikamenten, die das Thromboserisiko steigern, abgeraten. Dies betrifft hauptsächlich östrogenenthaltende Kontrazeptiva sowie Hormonersatztherapie.

Literatur

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Rosendaal FR, Reitsma PH (2009) Genetics of venous thrombosis. J Thromb Haemost 7(Suppl 1):301–304PubMedCrossRef