DGIM Innere Medizin
Autoren
Thomas Schneider und Verena Moos

Tropheryma whipplei bedingte Erkrankungen

Der klassische Morbus Whipple ist die bekannteste, aber sehr seltene, chronische systemische Infektion mit T. whipplei. Eine weitere chronische Infektion stellt die isolierte T.-whipplei-induzierte Endokarditis dar. Daneben kann T. whipplei häufiger im Kontext verschiedener selbstlimitierter Infektionen nachgewiesen werden. Die massive Besiedelung des Dünndarms mit dem Erreger beim klassischen Morbus Whipple verursacht häufig chronische Diarrhö und in der Folge Gewichtsverlust und Malabsorption. Jedoch nicht in allen Fällen des klassischen Morbus Whipple kommt es zu Anzeichen einer gastrointestinalen Beteiligung. Die häufigsten isolierten Organmanifestationen betreffen die Gelenke und das Zentralnervensystem, in seltenen Fällen können auch isolierte Infektionen von Auge, Lunge, Niere, Haut, Lymphknoten oder anderer Organe auftreten. Der histologische Nachweis des Erregers mittels PAS-Färbung in Dünndarmbiopsien ist die Methode der Wahl für die Diagnose des klassischen Morbus Whipple. Die PCR ermöglicht den definitiven Erregernachweis. Die Behandlung erfolgt antibiotisch.

Einleitung

Bei Erkrankungen, die durch Tropheryma whipplei verursacht werden, sollte man verschiedene Entitäten unterscheiden. Heute muss man davon ausgehen, dass die Besiedlung oder die Infektion mit T. whipplei nur selten zur Entwicklung chronischer Manifestationen führt.
Der klassische Morbus Whipple ist die bekannteste, aber sehr seltene, chronische systemische Infektion mit T. whipplei, die erstmals 1907 durch Georg Hoyet Whipple beschrieben wurde (Lagier et al. 2010; Schneider et al. 2008). Genaue Daten zur Inzidenz liegen nicht vor, aber sie wird auf 1:1.000.000 geschätzt.
Eine weitere chronische Infektion stellt die isolierte T.-. whipplei-induzierte infektiöse Endokarditis dar, die häufiger zu sein scheint, als der klassische Morbus Whipple (Geissdorfer et al. 2012) T. whipplei kann hier nur auf der Herzklappe detektiert werden, und die Endokarditis verläuft langsam progressiv.
Neben den eher seltenen chronischen Infektionen kann T. whipplei häufiger im Kontext verschiedener selbstlimitierter Infektionen nachgewiesen werden, wobei die ursächliche Rolle von T. whipplei hier noch nicht hinreichend evaluiert wurde. So konnte T.-. whipplei-DNA im Stuhl von 15 % von Kleinkindern mit Gastroenteritis in Frankreich meist als einziges potenzielles Pathogen detektiert werden. In 3 % der bronchioalveolären Lavagen von Patienten mit Lungenentzündung wurde ebenfalls T.-. whipplei-DNA nachgewiesen, wobei bei HIV-infizierten Patienten mit 13 % eine deutlich höhere Prävalenz vorlag. Unter afrikanischen Patienten leiden 6 % unter eine Bakteriämie mit T. whipplei, die mit Husten oder Fieber assoziiert scheint.
T. whipplei kommt auch unabhängig von Erkrankungen vor: T.-whipplei-DNA ist in Kläranlagen nachweisbar, und asymptomatische Trägerschaft von T. whipplei wurde gehäuft im Stuhl von Klärwerksarbeitern in Wien und in Frankreich, Familienmitgliedern von Patienten mit Morbus Whipple, Bewohnern von Obdachlosenunterkünften und Bewohnern ländlicher Regionen des Senegal nachgewiesen. Dagegen kann in gesunden Kontrollen aus Frankreich T.-whipplei-DNA nur in 2–4 % der Fälle mittels PCR in Stuhlproben, Zahnplaque und Speichel detektiert werden. Daher wurde eine Mensch-zu-Mensch-Übertragung postuliert, die unter schlechten hygienischen Bedingungen verstärkt scheint.
Im Folgenden wird auf die klinisch relevanten chronischen Infektionen eingegangen, da die Bedeutung von T. whipplei im Rahmen anderer Manifestationen oder sogar als Kommensale noch nicht hinreichend geklärt ist.

Pathophysiologie

In der ersten Fallbeschreibung des klassischen Morbus Whipple von 1907 wurde bereits eine Infektion vermutet, die erst sehr viel später durch die erfolgreiche Therapie mit Antibiotika und die elektronenmikroskopische Darstellung des Erregers erhärtet werden konnte und final durch die Amplifizierung des Gens der 16S-ribosomalen RNA des Erregers, die Kultivierung und letztendlich 2003 durch die Sequenzierung des Genoms von T. whipplei bewiesen wurde (Raoult et al. 2003).
Mit einer Generationszeit von 18 Tagen ist T. whipplei eines der am langsamsten wachsenden humanpathogenen Bakterien. T. whipplei besitzt ein reduziertes Genom, was auf eine parasitäre Lebensweise hindeutet (Raoult et al. 2003), jedoch konnte eine replikative Infektion nur beim Menschen nachgewiesen werden und Tiermodelle fehlen bislang. Interessant ist die Resistenz des Erregers gegen Glutaraldehyd.
Der Kontakt mit T. whipplei scheint sehr viel häufiger als der klassische Morbus Whipple und führt in den meisten Fällen zu einer protektiven zellulären und humoralen Immunabwehr, die offensichtlich die chronische Infektion verhindern kann. Immunologische Defizienten der Betroffenen, die sowohl protektive T-Zell-Reaktionen als auch die Funktionen antigenpräsentierender Zellen schwächen, ermöglichen dagegen die Persistenz der Infektion. Eine Prädisposition der Morbus-Whipple-Patienten wird durch die Tatsache unterstützt, dass als genetische Risikofaktoren für die chronische Infektion eine MHC II/HLA-Assoziation und Polymorphismen in bestimmten Zytokingenen identifiziert werden konnten.

Epidemiologie

Der klassische Morbus Whipple betrifft hauptsächlich kaukasische Männer mit einem Durchschnittsalter von 55 Jahren bei der Diagnosestellung (Lagier et al. 2010). Zur Inzidenz gibt es keine systematischen Daten, sie wird aber auf ca. 1: 1.000.000 geschätzt. In früheren Untersuchungen lag ein Verhältnis von Männern zu Frauen von 7–8:1 vor, inzwischen hat der Anteil an Frauen deutlich zugenommen, sodass das Verhältnis von Männern zu Frauen heute bei 2:1 bis 3:1 liegt (eigene unveröffentlichte Daten).
Die isolierte T.-whipplei-Endokarditis macht ca. 6 % der kulturnegativen Endokarditiden (Geissdorfer et al. 2012) aus, und T. whipplei ist damit der häufigste unter den schwer anzüchtbaren Erregern von infektiösen Endokarditiden.

Klinik

Gastrointestinale Symptome

Die charakteristischen Manifestationen des klassischen Morbus Whipple sind in der Tab. 1 zusammengefasst. Die massive Besiedelung des Dünndarms mit dem Erreger beim klassischen Morbus Whipple verursacht häufig chronische Diarrhö und in der Folge Gewichtsverlust und Malabsorption (Feurle et al. 2013; Lagier et al. 2010; Schneider et al. 2008). Im weiteren Verlauf kann es zu einer Kachexie und im Rahmen der Malabsorption durch die Hypoalbuminämie zu Aszites und peripheren Ödemen kommen. Vergrößerte Lymphknoten im Bauchraum treten häufig auf und verleiten zur Fehldiagnose eines Malignoms. Trotz des Vorliegens einer gastrointestinalen Symptomatik sieht man nur selten makroskopische Veränderungen der Dünndarmschleimhaut, wie z. B. eine ausgeprägte Lymphangiektasie. Dennoch kann die Diagnose in den meisten Fällen durch die PAS-Färbung von Dünndarmbiopsien gestellt werden (Abb. 1).
Tab. 1
Manifestationen des klassischen Morbus Whipple
 
Gastrointestinale Symptome
Systemische Symptome
Neurologische Manifestationen*
Sehr häufig
- Chronische Diarrhö
- Gewichtsverlust
- Malabsorption
- Rheumafaktor-negative Arthritis
- Lymphadenopathie
- Kachexie
- Erhöhung von BSG und CRP
- Thrombozytose
- Hypoalbuminämie
- Blicklähmung
- Myoklonus
Weniger häufig
- Serositis
- Aszites
- Periphere Ödeme
- Tendosynovitis
- Myalgien
- Chronischer Husten
- Ataxie
- Psychiatrische Veränderungen
- Orientierungslosigkeit
Selten
- Gastrointestinale Blutungen
- Hepatomegalie
- Splenomegalie
- Hautveränderungen
- Hyperpigmentation der Haut
- Uveitis
- Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus
- Hyperphagie
BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit, CRP C-reaktives Protein
* Neurologische Symptome treten bei ca. 20 % der Patienten auf

Extragastrointestinale Symptome

Nicht in allen Fällen des klassischen Morbus Whipple kommt es zu Anzeichen einer gastrointestinalen Beteiligung. Die häufigsten isolierten Organmanifestationen betreffen die Gelenke und das Zentralnervensystem, in seltenen Fällen können auch isolierte Infektionen von Auge, Lunge, Niere, Haut, Lymphknoten oder anderer Organe auftreten (Lagier et al. 2010).
Gelenkbeschwerden treten bei den meisten Patienten auf, sind oft zunächst die einzigen Manifestationen und können den gastrointestinalen Symptomen um Jahre vorangehen. Isolierte Arthritiden führen häufig zur Diagnose einer Rheumafaktor-negativen Arthritis und immunsuppressiver Behandlung.
Neurologische Symptome treten bei etwa 20 % der Patienten auf, der molekularbiologische Nachweis von T.-whipplei-DNA im Liquor gelingt jedoch in ca. 40 % der Fälle (Feurle et al. 2013; Lagier et al. 2010). Die neurologischen Symptome können ein breites Spektrum an Manifestationen umfassen. Im Verlauf kann es neben verschiedenen unspezifischen kognitiven, psychiatrischen, motorischen und hypothalamischen Beschwerden zu einer ausgeprägten Demenz und Wesensveränderungen kommen, und nur die Kombination von Blicklähmung und Myoklonus wird als typische neuronale Manifestation des Morbus Whipple angesehen. Ein Befall des Zentralnervensystems ist besonders problematisch, da er progressive, teils irreversiblen Schäden induzieren kann, die trotz intensiver antibiotischer Therapie auch heute noch zum Tod führen können.
Ein Befall der Herzklappe kann sowohl im Rahmen des klassischen Morbus Whipple als auch isoliert auftreten. Der Verlauf ist langsam progredient, geht nur selten mit Fieber einher, und der Erreger kann im Blut mit den gängigen mikrobiologischen Methoden nicht nachgewiesen werden (Geissdorfer et al. 2012).

Diagnostik

PAS-Färbung

Der histologische Nachweis des Erregers mittels „Periodic Acid Schiff“(PAS)-Färbung in Dünndarmbiopsien (Duodenum oder Ileum) ist nach wie vor die Methode der Wahl für die Diagnose des klassischen Morbus Whipple (von Herbay et al. 1996). Auch ohne gastrointestinale Manifestation ist die Histologie aus dem Dünndarm meist positiv und präsentiert sich mit zahlreichen granulären intensiv PAS-positiven Makrophagen vom Typ I nach von Herbay (von Herbay et al. 1996), daher sollten bei jedem klinischen Verdacht auf Morbus Whipple Biopsien entnommen werden. Der Befall kann herdförmig sein, sodass unbedingt multiple Biopsien gewonnen werden sollten. Bei Patienten ohne gastrointestinale Manifestation kann die PAS-Färbung von Dünndarmbiopsien auch negativ ausfallen, sodass die Diagnostik auf Proben aus klinisch betroffenen Organen erweitert werden sollte. Für die histologische Analyse eignen sich z. B. Lymphknoten, Synovialgewebe, Herzklappen oder Haut. Im Kolon oder Zentralnervensystem ist die PAS-Färbung oft unspezifisch positiv und als alleinige diagnostische Maßnahme ungeeignet. Die PAS-Färbung kann über viele Jahre hinweg trotz erfolgreicher Therapie positiv bleiben, aber das Verschwinden von Makrophagen vom Typ I und das Erscheinen von Makrophagen vom Typ II–IV kann als Maß für den Erfolg der Therapie gewertet werden (Feurle et al. 2013; von Herbay et al. 1996).

PCR

Die PCR ermöglicht den definitiven Erregernachweis durch die Untersuchung von verschiedenen Zielgenen und die Sequenzierung der PCR-Produkte. Da PAS-positive Zellen lange nach erfolgreicher Therapie persistieren können, aber die PCR aus befallenen Geweben im Verlauf der erfolgreichen Therapie sehr viel schneller negativ wird, ist sie zur Therapiekontrolle geeignet. Aufgrund der Tatsache, dass T. whipplei bei gesunden Personen gefunden werden kann und in der Umwelt vorkommt, reicht eine alleinige positive PCR aus Proben, die mit der Umwelt in Kontakt stehen, nicht aus. Die Diagnose sollte immer mittels histologischer Untersuchungen bestätigt werden. Dem molekularbiologischen Nachweis aus prinzipiell sterilen Proben (z. B. Lymphknoten, Liquor, Synovialfluid, Aszitis) kommt dagegen ein hoher diagnostischer Wert zu. Eine PCR aus dem Liquor sollte bei Diagnosestellung bei allen Patienten mit Morbus Whipple durchgeführt werden, da etwa die Hälfte der Patienten mit Befall des Zentralnervensystems neurologisch unauffällig ist. Eine positive Liquor-PCR sollte im Verlauf der Therapie kontrolliert und auf jeden Fall negativ werden.

Immunhistochemie

Spezifische Antikörper gegen T. whipplei haben den immunhistologischen Nachweis von T. whipplei möglich gemacht, der sehr sensitiv ist und die PAS-Färbungen ergänzen kann.

Kultivierung

Die Kultivierung von T. whipplei ist bisher auf spezialisierte Forschungseinrichtungen beschränkt. Sie wird momentan nicht zur Routinediagnose eingesetzt, weil sie aufgrund des langsamen Wachstums des Erregers mehrere Monate braucht, bis ein Ergebnis vorliegt.

Diagnose isolierter Organmanifestationen

Bei allen isolierten Organmanifestationen muss betroffenes Gewebe gewonnen und histologisch, molekularbiologisch und gegebenenfalls immunhistologisch untersucht werden, um die Diagnose zu sichern. Die Diagnose der isolierten T.-whipplei-induzierten Endokarditis kann z. B. zurzeit nur an der explantierten Herzklappe gestellt werden, da sie nur selten zu positiven Duke-Kriterien führt, weil der Erreger nicht aus Blut angezüchtet werden kann.

Differenzialdiagnose

In erster Linie sollte die Diagnose eines Morbus Whipple aber bei allen Patienten mittleren Alters, die sich mit behandlungsresistenter Rheumafaktor-negativer Arthritis oder ungeklärten neurologischen Symptomen vorstellen, in Betracht gezogen werden. Zur Differenzialdiagnose müssen Biopsien aus dem Dünndarm, der Synovialmembran oder anderen symptomatischen Geweben histologisch und Synovialfluid, Liquor oder andere Körperflüssigkeiten mittels PCR untersucht werden. Aufgrund der häufig vorkommenden Lymphadenopathie sollte der klassische Morbus Whipple in die Differenzialdiagnose bei dem Verdacht auf Sarkoidose oder Lymphom in die histologische Untersuchung von Lymphknotenbiopsien eingeschlossen werden. Bei gastrointestinalen Symptomen müssen mittels histologischer Analyse von Dünndarmbiopsien Zöliakie, tropische Sprue und mykobakterielle Enteropathien ausgeschlossen werden.

Therapie

Vor der Einführung von Antibiotika endete der klassische Morbus Whipple in der Regel tödlich. Die Behandlung basierte lange auf empirischen Daten, aber inzwischen liegen zwei prospektive Behandlungsstudien vor (Feurle et al. 2013, Feurle et al. 2010b). Beide verfolgen die Strategie einer Induktionstherapie mit gut liquorgängigen Antibiotika, da beim Einsatz von Substanzen mit schlechterer Penetration der Blut-Hirn-Schranke häufig neuronale Rezidive auftraten. In der ersten prospektiven randomisierten Studie zeigten sich eine 14-tägige Induktionstherapie mit entweder Meropenem oder Ceftriaxon gefolgt von einer oralen Erhaltungstherapie mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol (TMP-SMX) für zwölf Monate als gleichwertig (Feuerle et al. 2010b), in einer zweiten Studie war eine dreimonatige Erhaltungstherapie mit TMP-SMX gegenüber der zwölfmonatigen nicht unterlegen (Feurle et al. 2013).
Die Kombination von Doxycyclin und Hydroxychloroquin wurde in vitro als wirksame Behandlung gegen T. whipplei identifiziert. Basierend auf diesen Daten stellt Doxycyclin (2× 100 mg/Tag) in Kombination mit Hydroxychloroquin (3× 200 mg/Tag) eine vielversprechende, bereits in Fallserien eingesetzte Behandlungsalternative dar, bei der auf die intravenöse Induktionstherapie verzichtet werden kann. Diese rein orale Therapie wird momentan mit der Kombinationstherapie aus Ceftriaxon und TMP-SMX über zwölf Monate in einer prospektiven randomisierten Behandlungsstudie verglichen (Es können noch Patienten aufgenommen werden; Studienleitung durch die Autoren).
In Frankreich wird eine lebenslange Behandlung mit Doxycyclin propagiert. Dieser Empfehlung können wir uns aufgrund der mangelnden Evidenz und der zu erwartenden Nebenwirkungen bislang nicht anschließen. Aufgrund der Studienlage empfehlen wir die Behandlung mit 2 g Ceftriaxon i.v. für 14 Tage, gefolgt von einer oralen Erhaltungstherapie mit TMP-SMX 960 mg per os für zwölf Monate (Feurle et al. 2013).

Verlauf und Prognose

Die antimikrobielle Behandlung führt in der Regel zu einer raschen klinischen Verbesserung und viele Patienten erholen sich komplett. Die häufigste Komplikation während der antibiotischen Therapie stellt das inflammatorische Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) dar, das nach vorangegangener immunsupprimierender Behandlung gehäuft auftritt (Feurle et al. 2010a). Zum Zeitpunkt des IRIS kann meist kein replikationsfähiger Erreger mehr nachgewiesen werden, und Fieber, gastrointestinale Probleme, bis hin zur Darmperforation, Arthritis oder Orbitopathie sind häufige Manifestationen. Seltenere Symptome sind hypothalamisches Syndrom, Erythema nodosum, Pleuritis, Meningitis oder Hirnabszesse. Neben sehr milden Verläufen kann IRIS damit auch lebensbedrohlich werden. Patienten sprechen in der Regel auf die zusätzliche Therapie mit Kortikosteroiden (Prednisolon 1,5 mg/kg KG/Tag) an, wobei hier nur auf empirische Erfahrungen zurückgegriffen werden kann (Feurle et al. 2010a).
Infolge von irreversiblen Gewebeschäden besonders bei Befall des Zentralnervensystems (ZNS) kann es zu Defektheilungen kommen, und bei manchen Patienten mit ZNS-Manifestationen verläuft die Erkrankung trotz effizienter antibiotischer Therapie und Eradikation der Erregers progredient bis hin zum Tod.
Rezidive sind bei den heute eingesetzten antibiotischen Regimen relativ selten, jedoch besteht prinzipiell eine lebenslange Suszeptibilität gegenüber einer Neuinfektion, die auch mit anderen Stämmen von T. whipplei als dem initial nachgewiesenen erfolgen kann.
Sehr selten kommt es zu Resistenzentwicklungen gegen Sulfamethoxazol, die wirksame Komponente des TMP-SMX. Bei mangelndem Ansprechen auf die Behandlung mit TMP-SMX sollte daher auf Doxycyclin in Kombination mit Hydroxychloroquin zurückgegriffen werden.

Besondere Aspekte

Aufgrund der Komplexität und der Seltenheit der Erkrankung sollte sowohl für die Diagnostik, aber auch für die Therapie des klassischen Morbus Whipple immer ein spezialisiertes Zentrum konsultiert werden.
Literatur
Feurle GE et al (2010a) The immune reconstitution inflammatory syndrome in whipple disease: a cohort study. Ann Intern Med 153:710–717CrossRefPubMed
Feurle GE, Junga NS, Marth T (2010b) Efficacy of ceftriaxone or meropenem as initial therapies in Whipple's disease. Gastroenterology 138:478–486; quiz 11–2CrossRefPubMed
Feurle GE et al (2013) Intravenous ceftriaxone, followed by 12 or three months of oral treatment with trimethoprim-sulfamethoxazole in Whipple's disease. J Infect. doi:10.1016/j.jinf.2012.12.004PubMed
Geissdorfer W et al (2012) High frequency of Tropheryma whipplei in culture-negative endocarditis. J Clin Microbiol 50:216–222PubMedCentralCrossRefPubMed
Lagier JC et al (2010) Systemic Tropheryma whipplei: clinical presentation of 142 patients with infections diagnosed or confirmed in a reference center. Medicine (Baltimore) 89:337–345CrossRef
Raoult D et al (2003) Tropheryma whipplei Twist: a human pathogenic Actinobacteria with a reduced genome. Genome Res 13:1800–1809PubMedCentralPubMed
Schneider T et al (2008) Whipple's disease: new aspects of pathogenesis and treatment. Lancet Infect Dis 8:179–190CrossRefPubMed
von Herbay A et al (1996) Histology of intestinal Whipple's disease revisited. A study of 48 patients. Virchows Arch 429:335–343