DGIM Innere Medizin
Autoren
Anne C. Regierer und Kurt Possinger

Tumoren der Mamma

Das Mammakarzinom ist bei Frauen die häufigste maligne Tumorerkrankung. Die pathologische Klassifikation erfolgt nach TNM. Durch Genexpressionsanalysen lassen sich verschiedene intrinsische Subtypen unterscheiden, deren Kenntnis für die Therapieentscheidung essenziell ist. Brustkrebs ist häufig asymptomatisch, lokale Veränderungen können auftreten. Die Primärdiagnostik umfasst bildgebende Verfahren sowie eine bioptische Sicherung. Die Therapie des Mammakarzinoms ist multimodal und besteht in der Regel aus einer Operation, einer Bestrahlung sowie einer medikamentöse Therapie. Die Prognose ist maßgeblich vom Stadium und dem intrinsischen Subtyp abhängig.

Einleitung

Das Mammakarzinom ist bei Frauen die häufigste maligne Tumorerkrankung. Invasiv duktale Adenokarzinome stellen die häufigste histologische Form dar, gefolgt von lobulären, tubulären, muzinösen und medullären Karzinomen. Das duktale Carcinoma in situ (DCIS) und die atypische duktale Hyperplasie (ADH) sind häufige Präkanzerosen.

Pathophysiologie

Weibliches Geschlecht und Alter stellen die wichtigsten Risikofaktoren dar, als weitere Risikofaktoren gelten westliche Lebensweise, höherer Sozialstatus, hoher Body-Mass-Index, längere Dauer der natürlichen Östrogenproduktion und Hormonersatztherapie. Bei ca. 5–10 % aller Frauen mit Brustkrebs besteht eine genetische Prädisposition. Bei einer BRCA1-Mutation liegt die Erkrankungswahrscheinlichkeit für Brustkrebs bei 50–85 % und für Eierstockkrebs bei 20–40 %.

Klassifikation

Postoperative histopathologische Klassifikation
Die postoperative histopathologische Klassifikation (pTNM) ist in Tab. 1 dargestellt.
Tab. 1
Pathologische TNM-Klassifikation (pTNM)
T: Primärtumor
pTX
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
pTis
Carcinoma in situ
pTis (DCIS)
Intraduktales Karzinom
pTis (LCIS)
Lobuläres Carcinoma in situ
pTis (Paget)
Morbus Paget der Mamille ohne nachweisbaren Tumor. Ist der Morbus Paget mit einem nachweisbaren Tumor kombiniert, wird entsprechend der Größe des Tumors klassifiziert.
pT1
Tumor von ≤2 cm in größter Ausdehnung
pT1mic
Mikroinvasion: ≤0,1 cm in größter Ausdehnung*
pT1a
Tumor von ≥0,1 cm bis ≤0,5 cm
pT1b
Tumor von >0,5 cm bis ≤1 cm
pT1c
Tumor von >1 cm bis ≤2 cm
pT2
Tumor von >2 cm bis ≤5 cm
pT3
Tumor von >5 cm
pT4
Tumor jeder Größe mit direkter Ausdehnung auf Brustwand oder Haut, soweit unter T4a bis T4d beschrieben
pT4a
Mit Ausdehnung auf die Brustwand, nicht aber den Musculus pectoralis
pT4b
Mit Ödem (einschließlich Apfelsinenhaut) oder Ulzeration der Brusthaut oder Satellitenknötchen der Haut der gleichen Brust
pT4c
Kriterien 4a und 4b gemeinsam
pT4d
Entzündliches (inflammatorisches) Karzinom
N: Regionäre Lymphknoten
pNX
Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden (zur Untersuchung nicht entnommen oder bereits früher entfernt)
pN0
Keine regionären Lymphknotenmetastasen, keine zusätzliche Untersuchung bezüglich isolierter Tumorzellen**
pN0(i+)
Histologisch keine regionären Lymphknotenmetastasen, IHC*** positiv
pN0(mol–)
Histologisch keine regionären Lymphknotenmetastasen, molekularbiologische Untersuchungen (RT-PCR****) negativ
pN0(mol+)
Histologisch keine regionären Lymphknotenmetastasen, molekularbiologische Untersuchungen (RT-PCR****) positiv
PN1
Metastasen in 1–3 axillären Lymphknoten und/oder mikroskopischer Befall der durch Sentinel-Lymphknoten-Biopsie entdeckten klinisch inapparenten Lymphknoten entlang der Arteria mammaria interna
pN1mi
Mikrometastasen (≥0,2 mm, keiner >2,0 mm)
pN1a
Metastasen in 1–3 axillären Lymphknoten
pN1b
Mikroskopischer Befall der durch Sentinel-Lymphknoten-Biopsie entdeckten Lymphknoten entlang der A. mammaria interna, wobei die Lymphknoten klinisch nicht nachweisbar sind
pN1c
Metastasen in 1–3 axillären Lymphknoten und mikroskopischer Befall der durch Sentinel-Lymphknoten-Biopsie entdeckten klinisch inapparenten Lymphknoten entlang der Arteria mammaria interna
pN2
Metastasen in 4–9 axillären Lymphknoten oder Metastasen in klinisch apparenten Lymphknoten entlang der Arteria mammaria interna ohne gleichzeitiges Vorhandensein klinisch nachweisbarer axillärer Lymphknoten
pN2a
Metastasen in 4–9 axillären Lymphknoten (mindestens eine >2,0 mm)
pN2b
Metastasen in klinisch nachweisbaren Lymphknoten entlang der Arteria mammaria interna ohne gleichzeitiges Vorhandensein klinisch nachweisbarer axillärer Lymphknoten
pN3
Metastasen in ≥10 axillären Lymphknoten oder in infraklavikulären Lymphknoten oder in klinisch nachweisbaren ipsilateralen Lymphknoten entlang der Arteria mammaria interna bei gleichzeitig ≥1 befallenen axillären Lymphknoten oder >3 befallenen axillären Lymphknoten und klinisch inapparenten Lymphknoten entlang der Arteria mammaria interna oder bei Metastasen in supraklavikulären Lymphknoten
pN3a
Metastasen in ≥10 axillären Lymphknoten oder Metastasen in infraklavikulären Lymphknoten
pN3b
Metastasen in klinisch apparenten ipsilateralen Lymphknoten entlang der Arteria mammaria interna bei gleichzeitig ≥1 befallenen axillären Lymphknoten oder bei >3 befallenen axillären Lymphknoten und mikroskopischem Befall der durch Sentinel-Lymphknoten-Biopsie entdeckten klinisch inapparenten Mammaria-interna-Lymphknoten
pN3c
Metastasen in ipsilateralen supraklavikulären Lymphknoten
*Mikroinvasion: Eindringen von Karzinomzellen über die Basalmembran hinaus. Kein Invasionsherd darf >0,1 cm in größter Ausdehnung messen
**Isolierte Tumorzellen: einzelne Tumorzellen oder Zellhaufen, die nicht > 0,2 mm sind, unabhängig von der Detektionsmethode
****RT-PCR „reverse transcriptase polymerase chain reaction“
Anmerkungen zur pTNM-Klassifikation:
  • Bei multiplen Malignomknoten in einer Brust bestimmt der größte Tumor die pT-Klassifikation. Das Vorliegen mehrerer Knoten wird durch das in Klammern gesetzte Suffix „m“ gekennzeichnet.
  • Die Klassifikation basiert grundsätzlich auf konventioneller axillärer Lymphknotendissektion mit oder ohne zusätzliche Sentinel-Technik. Wenn lediglich die Sentinel-Technik zum Einsatz kommt und keine axilläre Lymphknotendissektion erfolgt, wird die Lymphknotenklassifikation mit dem Zusatz „(sn)“ versehen.
  • Zur Klassifikation der regionären axillären Lymphknoten müssen ≥6 Lymphknoten dem Level I und ≥10 Lymphknoten den Levels I und II entnommen werden.
  • Intramammäre Lymphknoten werden als axilläre Lymphknoten klassifiziert. Parasternale Lymphknoten entlang der endothorakalen Faszie werden ebenfalls als regionale Lymphknoten klassifiziert.
  • Eine pM1-Klassifizierung setzt eine histologische Untersuchung voraus. Da entsprechend dem TNM-Supplement 1993 auch isolierte Tumorzellen im Knochenmark als Fernmetastasen eingestuft werden, sollten solche „Fernmetastasen“ unbedingt durch das Suffix „i“ gekennzeichnet werden, solange die biologische Relevanz solcher isolierter Tumorzellen nicht hinreichend gesichert ist.
Molekulare Subtypisierung
Durch Genexpressionsanalysen lassen sich verschiedene sog. intrinsische Subtypen unterscheiden: Luminal-A-, Luminal-B/HER2neg.-, Luminal-B/HER2pos.-, HER2-positiv- und Basal-like-Tumoren, die eine sehr unterschiedliche Tumorbiologie und Prognose aufweisen. Da diese genetischen Untersuchungen in der klinischen Routine noch nicht verbreitet sind, werden die Tumoren in Abhängigkeit der Expression der „klassischen“ immunhistologischen Parameter näherungsweise den intrinsischen Subtypen zugeteilt (Goldhirsch et al. 2013a) (Tab. 2). Für die Therapieentscheidung ist diese Einteilung essenziell (Tab. 3).
Tab. 2
Molekulare Subtypen des Mammakarzinoms mithilfe der immunhistologischen Surrogatparametern nach Goldhirsch et al. (2013a)
Molekularer Subtyp
Subgruppe
Immunhistologische Surrogatparameter
Anmerkungen
Luminal A
 
- ER und PgR positiv
- HER2 negativ
- Ki67 niedrig
 
Luminal B
HER2 negativ
- ER positiv und
- HER2 negativ
Und eines der folgenden:
- PgR negativ oder niedrig
- Ki67 hoch
 
 
HER2 positiv
- ER positiv
- HER2 überexprimiert oder amplifiziert
- Ki67 niedrig oder hoch
- Jedes PgR
 
HER-2 enriched
 
- HER2 überexprimiert oder amplifiziert
- ER und PgR negativ
 
Basal like
 
- ER und PgR negativ
- HER2 negativ
Weitgehende Überlappung mit dem triple (dreifach) negativen Karzinom
Tab. 3
Therapieempfehlungen. (Modifiziert nach Goldhirsch et al. (2013a))
Subtyp
Therapie
Bemerkungen
Luminal A-like
Endokrine Therapie,
selten auch Chemotherapie
Chemotherapie nur bei erhöhtem Risiko
- Hochrisiko bei Genarrays (z. B. Score >25 bei 21-Genarray)
- Grading 3
- ≥4 befallene Lymphknoten
- Alter <35 Jahre (umstritten)
Luminal B-like (HER2 negativ)
Endokrine Therapie immer, häufig auch Chemotherapie
 
Luminal B-like (HER2 positiv)
Chemotherapie + Anti-HER2 + endokrine Therapie
Keine ausreichende Datenlage zum Weglassen von Chemotherapie
HER2 positiv (nonluminal)
Chemotherapie + Anti-HER2
Indiziert ab pT1b oder Lymphknotenbefall, Niedrigrisikosituation fraglich
Triple-negativ (duktal)
Chemotherapie
 
Spezielle histologische Subtypen
  
Endokrin responsiv (cribriform, tubulär, muzinös)
Endokrine Therapie
 
Endokrin nicht responsiv (apokrin, medullär, adenoid-zystisch, metaplastisch)
Chemotherapie
 

Epidemiologie

Nach Schätzungen des Robert Koch-Institutes erkranken in Deutschland jährlich etwa 74.500 Frauen und 600 Männer neu an einem invasiven Mammakarzinom. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 63 Jahren. Etwa 18.000 Frauen versterben pro Jahr am Brustkrebs. Die brustkrebsspezifische 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 86 % (RKI 2012). Obwohl die Brustkrebsinzidenz in den letzten 30 Jahren erheblich angestiegen ist, nimmt die Mortalität seit Mitte der 1990er-Jahre ab. Dies ist sowohl dem zunehmend früheren Tumornachweis (verbessertes Gesundheitsbewusstsein, Screening-Mammographie) als auch der konsequenten Durchführung adjuvanter Therapien zuzurechnen.

Klinik

Brustkrebs ist häufig asymptomatisch, lokale Veränderungen wie ein tastbarer, ggf. auch schmerzhafter Knoten, Hautveränderung oberhalb des Tumors einschließlich der sog. Orangenhaut („peau d’orange“), Einziehung der Haut, Veränderung der Kontur, Asymmetrie der Brust, Einziehung der Mamille, Sekretion oder Blutung aus der Mamille auf der betroffenen Seite sowie Rötung und Überwärmung bei inflammatorischem Mammakarzinom können auftreten. Allgemeinsymptome fehlen bei Erstdiagnose zumeist. Im fortgeschrittenen Zustand dominieren Symptome durch Metastasen, z. B. Knochenschmerzen bei ossärer Metastsierung, Husten und Dyspnoe bei pulmonaler und/oder pleuraler Metastasierung, Ikterus und Leberinsuffizienz bei fortgeschrittener Lebermetastasierung oder neurologische Symptome bei Hirnmetastasen.

Diagnostik

Die Primärdiagnostik umfasst bildgebende Verfahren (Mammographie als Methode der Wahl, Mammasonographie v. a. bei jüngeren Frauen und ggf. Magnetresonanztomographie) sowie die bioptische Sicherung mittels Stanz- oder Vakuumbiopsie. Nach der Diagnosestellung muss eine Ausbreitungsdiagnostik erfolgen, die zumindest eine Skelettszintigraphie, eine Sonographie des Abdomens und eine Röntgenuntersuchung des Thorax beinhalten sollte, um die häufigsten Metastasenlokalisationen abzudecken.

Differenzialdiagnostik

Differenzialdiagnostisch bei einer intramammären Raumforderung kommen Lymphome oder Metastasen anderer Primärtumoren in Betracht sowie benigne Veränderungen der Brust. Beim inflammatorischen Mammakarzinom ist differenzialdiagnostisch insbesondere an eine Mastitis zu denken.

Therapie

Die Therapie des Mammakarzinoms ist multimodal und besteht in der Regel aus einer Operation, einer Bestrahlung sowie einer medikamentösen Therapie.

Therapie lokal begrenzter Stadien

Operation

Ziel der operativen Therapie ist die Exstirpation des Tumors mit einem tumorfreien Resektionsrand (R0: >1 mm). Eine brusterhaltende Therapie (BET) mit anschließender adjuvanter Radiatio ist bezüglich des Gesamtüberlebens einer modifizierten radikalen Mastektomie (MRM) gleichwertig und kann inzwischen >70 % der Patienten angeboten werden.
Die Sentinel-Lymphknoten-Technik hat sich inzwischen zum Standardvorgehen für die Axilla entwickelt, da ein gleichwertiger Erfolg der lokalen Kontrolle bei deutlich geringerer Morbidität zu erzielen ist.

Adjuvante Bestrahlung

Die postoperative Bestrahlung wird mit dem Ziel der Reduktion der Lokalrezidivrate durchgeführt. Bisher gilt eine Bestrahlung nach BET als obligat.
Zielvolumen
Nach BET: Restbrust, Thoraxwand, Boost im ehemaligen Tumorbereich, Axilla (bei ≥4 befallenen Lymphknoten, Kapseldurchbruch, Infiltration des Fettgewebes, bei R2-Resektion).
Nach MRM: Thoraxwand, Axilla (bei ≥4 befallenen Lymphknoten, Kapseldurchbruch, Infiltration des Fettgewebes, bei R2-Resektion).
Strahlendosis
Konventionell: 50 Gy, Fraktionierung meist 5× 2 Gy/Woche über 5 Wochen.
Hyperfraktioniert: 40–42,5 Gy in 15–16 Fraktionen über 3 Wochen (Whelan et al. 2010).
Boost: 10 Gy (2 Gy/Tag).
Bestrahlungsbeginn
Bei adjuvanter Hormontherapie: innerhalb von 4–8 Wochen postoperativ.
Bei adjuvanter Chemotherapie: nach 3 oder 4 Therapiezyklen oder nach Abschluss der Chemotherapie.

Adjuvante medikamentöse Therapie

Das Ziel der adjuvanten systemischen Behandlung ist es, durch die Vernichtung verborgener Mikrometastasen die Heilungschancen von Patientinnen mit Brustkrebs zu erhöhen. Hierfür werden gegenwärtig Zytostatika sowie zielgerichtete Medikamente gegen Östrogen- und Wachstumsfaktorrezeptoren eingesetzt. Leider kommt es dennoch bei knapp einem Drittel aller Patientinnen zu einem Erkrankungsrückfall.
Die Therapieempfehlung gemäß der St.-Gallen-Konsensuskonferenz kann aus der jeweiligen intrinsischen Tumorsubgruppe abgeleitet werden, wobei selbstverständlich die patientenbezogenen Faktoren wie Alter, Komorbiditäten, Patientenwunsch etc. berücksichtigt werden müssen (Tab. 3) (Goldhirsch et al. 2013a).
Adjuvante Chemotherapie
Als Standard für die adjuvante Chemotherapie gilt eine Polychemotherapie bestehend aus zwei bis drei Substanzen, die meist anthrazyklin- und/oder taxanhaltig ist, wobei mehrere Therapieschemata als gleichwertig einzustufen sind. Die Therapie sollte spätestens zwölf Wochen nach Primäroperation beginnen (Lohrisch et al. 2006).
Anthrazyklin- und taxanhaltige Chemotherapien bewirken eine relative Mortalitätsreduktion von etwa 30 % (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group et al. 2012). Der individuelle Überlebensgewinn ist umso größer, je höher das individuelle Mortalitätsrisiko ist. Die absolute Mortalitätsreduktion liegt bei Einsatz von Anthrazyklin- und Taxankombinationen nach Auswertungen der EBCTCG bei etwa 12 % (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group et al. 2012). Die absolute Risikoreduktion durch eine Chemotherapie für die Luminal-A-Tumoren ist sehr gering, deren Einsatz wird dementsprechend kontrovers diskutiert (Coates et al. 2012).
Adjuvante endokrine Therapie
Eine adjuvante endokrine Therapie ist bei nahezu allen Hormonrezeptor-positiven Tumoren indiziert. Nur bei sehr niedrigem Rezidivrisiko, also z. B. bei Tumorgröße ≤0,5 cm oder mikroinvasiv und keinem Lymphknotenbefall (pN0), kann die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung gegen eine endokrine Therapie sprechen. Das Ausmaß der Wirksamkeit der endokrinen Therapie hängt insbesondere vom Hormonrezeptorstatus, der Östrogen- und Progesteronrezeptorkonzentration, dem Grading, der proliferativen Aktivität, der Tumormasse und dem HER2-Status ab (Ma et al. 2009).
Bei prämenopausalen Patientinnen ist Tamoxifen (20 mg/Tag) über fünf Jahre weiterhin Standard. Die Kombination aus medikamentöser Ovarsuppression mittels GnRH-Analogon über zwei Jahre sowie Tamoxifen über fünf Jahre ist nicht ausreichend belegt und scheint v. a. bei Patientinnen unter 40 Jahren positive Effekte aufzuweisen (Goldhirsch et al. 2013a). Bei Kontraindikationen gegen Tamoxifen kann entweder ein GnRH-Analogon alleine oder eine Kombination aus GnRH-Analogon und einem Aromatasehemmer der dritten Generationen eingesetzt werden (Gnant et al. 2011).
Bei postmenopausalen Patientinnen ist der Einsatz von Aromatasehemmern inzwischen neuer Standard, wobei alle drei Aromatasehemmer der dritten Generationen (Letrozol, Anastrozol, Exemestan) eine vergleichbare Wirksamkeit zeigen (Goss et al. 2013). Hierbei sind folgende Alternativen möglich: Aromatasehemmer über fünf Jahre („Up-front“- Aromatasehemmer), Tamoxifen über zwei bis drei Jahre gefolgt von einem Aromatasehemmer über zwei bis drei Jahre oder die sequenzielle Gabe begonnen mit einem Aromatasehemmer und dann gefolgt von Tamoxifen. Eine Verlängerung der Therapie auf 10 Jahre bewirkt eine weitere Risikoreduktion und sollte mit der Patientin besprochen werden.
Adjuvante Anti-HER2-Therapie
Die adjuvante Therapie mit Trastuzumab, einem monoklonalen Antikörper gegen HER2/neu, gehört heute zur Standardtherapie bei HER2-überexprimierenden Tumoren, die in etwa 20 % aller Mammakarzinome ausmachen. In den letzten Jahren konnten eindrucksvolle Verbesserungen des rückfallfreien und auch des Gesamtüberlebens durch eine zwölfmonatige Therapie mit Trastuzumab erreicht werden (Goldhirsch et al. 2013b; Romond et al. 2012). Die großen Phase-III-Studien wurden ausschließlich mit einer begleitenden Chemotherapie durchgeführt, sodass es keine Evidenz für das Weglassen einer Chemotherapie gibt. Aufgrund der Kardiotoxizität von Trastuzumab wird entweder parallel zu einer taxanhaltigen Chemotherapie oder sequenziell nach dem Anthrazyklin begonnen. Das Vorgehen in der Niedrigrisikokonstellation (pT1a/b, pN0) ist ungeklärt.

Therapie fortgeschrittener Stadien

Trotz der enormen Verbesserung der primären Therapie treten in ungefähr 20–30 % der Patientinnen Fernmetastasen auf. Eine Heilung ist in dieser Situation nicht mehr möglich, die palliative multimodale Therapie kann aber in der Regel sowohl eine langfristige Stabilisierung des körperlichen und des psychischen Befindens sowie eine Minderung der tumorbedingten Beschwerden bewirken. Ob durch die palliative Therapie eine Überlebenszeitverlängerung erreicht werden kann, wird weiterhin kontrovers diskutiert (Ufen et al. 2014). Klinisch relevante prognostische Faktoren sind das metastasenfreie Intervall, die Lokalisation der Metastasen und der Hormonrezeptorstatus (Regierer et al. 2014).

Wahl der Erstlinientherapie

Bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositiven Tumoren mit langsamer Krankheitsprogression und geringen tumorbedingten Beschwerden kann eine primäre Hormontherapie eingesetzt werden. Bei hormonrezeptornegativen Tumoren mit langsamem, nicht akut lebensbedrohlichem Verlauf sollte eine Monotherapie zum Einsatz kommen. Bei ausgedehnter, insbesondere viszeraler Metastasierung, rascher Krankheitsprogression sowie bei deutlichen tumorbedingten Beschwerden ist eine Polychemotherapie indiziert. Stabilisiert sich die Krankheitssituation, kann von einer aggressiveren Therapieform eventuell wieder auf eine weniger aggressive Form (Monochemotherapie, Hormontherapie) übergegangen werden.
Ein Therapiealgorithmus modifiziert nach Onkopedia zeigt Abb. 1.

Therapiedauer

In der Regel bis zur dokumentierten Progression der Erkrankung. Dies gilt aufgrund der relativ geringen Nebenwirkungen v. a. für hormonelle Behandlungsformen.

Symptomorientierte palliative Therapie

In Abhängigkeit von den Metastasenlokalisationen werden noch weitere palliative Therapien notwendig. Bei einer ossären Metastasierung sind Bisphosphonate bzw. der RANKL-Antikörper Denosumab indiziert. Bei einer Metastasierung in das zentrale Nervensystem sollten eine Radiatio und ggf. eine neurochirurgische Intervention erfolgen.

Verlauf und Prognose

Die Prognose ist maßgeblich vom Stadium und dem intrinsischen Subtyp abhängig. Bei ca. 20–30 % der Patientinnen kommt es nach Operation und Radiatio ohne adjuvante Therapie zu einem Krankheitsrückfall. Durch eine adjuvante Chemotherapie kann die Mortalität um ca. 30 % reduziert werden (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group et al. 2012). Im Stadium IV liegen die medianen Überlebenszeiten bei drei Jahren.

Nachsorge

In den ersten drei Jahren werden vierteljährliche, im vierten bis fünften Jahr halbjährliche und ab dem sechsten Jahr jährliche Nachsorgeuntersuchungen empfohlen. Diese sollten eine ausführliche Anamnese und eine klinische Untersuchung beinhalten. Weiterführende Untersuchungen sollten nur bei Auffälligkeiten stattfinden.
Literatur
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