DGIM Innere Medizin
Autoren
Dominique Zeuß und Thomas Marth

Tumoren des Dünndarms

Dünndarmtumoren zählen zu den seltenen Neoplasien, denn sie repräsentieren weniger als 2 % aller gastrointestinalen Tumoren. Dabei treten die Dünndarmtumoren überwiegend im proximalen Dünndarm auf und zeigen häufig ein malignes Wachstum. Die beiden häufigsten Tumorentitäten im Dünndarm sind das Adenokarzinom und die neuroendokrinen Tumoren (NET). Seltenere maligne Tumoren sind die Lymphome und die gastrointestinalen Stromatumoren (GIST). Häufig werden Dünndarmtumoren erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, denn sie verlaufen lange asymptomatisch oder die Symptome sind unspezifisch. Mittels diagnostischer Methoden wie z. B. der Enteroskopie, Kapselendoskopie, aber auch moderner radiologischer bildgebender Verfahren können Dünndarmtumoren allerdings heute oft frühzeitiger diagnostiziert werden. Die Therapie der Dünndarmtumoren variiert erheblich je nach Tumorentität und ist in vielen Fällen interdisziplinär anzugehen. Die Fortschritte im Bereich der Diagnostik und das verbesserte pathogenetische Verständnis der Dünndarmtumoren lassen hoffen, dass zukünftig auch häufiger kurative Therapieansätze gefunden werden können.

Einleitung

Das verbesserte pathogenetische Verständnis und das gestiegene wissenschaftliche Interesse an Dünndarmtumoren sind eng verbunden mit verbesserten Diagnosemöglichkeiten durch endoskopische bzw. bildgebende Verfahren. Im Hinblick auf die Therapie gibt es zwar inzwischen für einige Entitäten nicht nur Fallserien, sondern auch Daten aus Studien, dennoch ist aufgrund der Seltenheit der Tumoren eine Therapieentscheidung oft nur schwierig zu treffen und interdisziplinär abzustimmen.

Definition

Bei den Dünndarmtumoren wird zum einen in benigne und maligne (Tab. 1), zum anderen in primäre und sekundäre Neoplasien unterschieden. Bei den primären Dünndarmtumoren handelt es sich um alle Tumoren, die zwischen Pylorus und Zökum auftreten und ihre Ursprungszellen im Dünndarm haben (epitheliale und nicht epitheliale Tumoren, Lymphome) (Tab. 2 und 3). Sekundäre Tumoren des Dünndarms können Metastasen verschiedener Neoplasien oder Infiltrationen von Nachbarorganen sein (Bosman et al. 2010; Coit 2001; Edge et al. 2010; Ludwig und Kurtz 2010). Im deutschen Sprachraum sind mehrere Übersichten zu Dünndarmtumoren verfügbar (Daum und Zeitz 2007; Lembcke et al. 2011).
Tab. 1
Klassifikation von Dünndarmtumoren nach Dignität
Benigne
Adenome
Lymphoide noduläre Hyperplasien
Lipome
Hamartome
Maligne
Ampulläre (Papillen-)Adenokarzinome
Adenokarzinome
Neuroendokrin
(Non-)funktionelle neuroendokrine Tumoren inkl. Karzinoide
Ganglioneurome
Gastrinome
Somatostatinome
VIPome
Lymphome
Sonstige
Andere Sarkome
Sekundäre Dünndarmtumoren
Bronchialkarzinome
Hereditäre Polyposis-Syndrome
Hereditäre Multiple-Polyposis-Syndrome
(z. B. Cronkhite-Canada-Syndrom, Cowden-Syndrom)
Tab. 2
Histologische Klassifikation der Dünndarmtumoren nach WHO. (Nach Bosman et al. 2010)
 
Morphologie/Kodierung
Epitheliale Tumoren
 
Adenome
8140/0
 Tubulär
8211/0
 Villös
8261/0
 Tubulovillös
8263/0
Intraepitheliale Neoplasie (Dysplasie) assoziiert mit chronisch inflammatorischen Erkrankungen
 
 Niedrigmaligne glanduläre intraepitheliale Neoplasie
 
 Hochmaligne glanduläre intraepitheliale Neoplasie
 
Karzinome
 
 Adenokarzinom
8140/3
 Muzinöses Adenokarzinom
8480/3
 Siegelringzellkarzinom
8490/3
 Kleinzelliges Karzinom
8041/3
 Squamöses Zellkarcinom
8070/3
 Adenosquamöses Karzinom
8560/3
 Medulläres Karzinom
8510/3
 Undifferenziertes Karzinom
8020/3
Karzinoid (gut differenziertes endokrines Neoplasma)
8240/3
 Gastrinproduzierender Tumor, funktionell (Gastrinom) oder nicht funktionell
8153/1
 Somatostatinproduzierender Tumor
8156/1
 EC-Zell-, serotoninproduzierendes Neoplasma
8241/3
 L-Zell-, „glucagon-like petide“- und PP/PYY-produzierende Tumoren
 
Gemischtes Karzinoid-Adenokarzinom
8244/3
Gangliozytisches Paragangliom
8683/0
Andere
Nicht epitheliale Tumoren
Lipom
8850/0
Leiomyom
8890/0
Gastrointestinale Stromatumoren
8936/1
Leiomysarkom
8890/3
Angiosarkom
9120/3
9140/3
Andere
Maligne Lymphome
Immunoproliferative Dünndarmkrankheit (beinhaltet α-Schwerkettenerkrankung, IPSID)
9764/3
Westlicher Typ des B-Zell-Lymphoms der MALT
9699/3
Mantelzelllymphom
9673/3
Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom
9680/3
Burkitt-Lymphom
9687/3
Burkitt-ähnliches/atypisches Burkitt-Lymphom
9687/3
T-Zell-Lymphom
9702/3
 Enteropathieassoziiert
9717/3
 Unspezifisch
9702/3
Andere
Sekundäre Tumoren
Polypen
Hyperplastisch (metaplastisch)
Peutz-Jeghers-Syndrom
Juvenil
Tab. 3
Vereinfachte histologische Klassifikation der Dünndarmtumoren
Epitheliale Tumoren
Neuroendokrine Tumoren
Mesenchymale Tumoren
Adenokarzinom
Karzinoid
Leiomysarkom
Muzinöses Adenokarzinom
Ganglioneurome
Liposarkom
Siegelringzellkarzinom
Gastrinome
Kaposi-Sarkom
Kleinzelliges Karzinom
Somatostatinome
Hämangiomsarkom
Plattenepithelkarzinom
VIPome
Andere
Adenosquamöses Karzinom
  
Medulläres Karzinom
  
Undifferenziertes Karzinom
  

Epidemiologie und Lokalisation

Die relative Seltenheit der Dünndarmtumoren ist ein beachtenswerter Aspekt. Die Zahl der Dünndarmtumoren wird meist mit etwa 2 % aller gastrointestinalen (GI-)Tumoren angegeben, wobei einige Studien einen Anteil zwischen 1 % und 6 % aller GI-Tumoren beschreiben (Bosman et al. 2010; Bilimoria et al. 2009; Coit 2001). Aus den USA werden Inzidenzen zwischen 1,5 und 1,9/100.000 Einwohner jährlich für Adenokarzinome angegeben, die in den letzten Jahren ansteigend sind. Damit sind sie im Vergleich zu den Magenkarzinomen (Inzidenz etwa 8–27/100.000) und den kolorektalen Karzinomen (Inzidenz etwa 30–65/100.000) deutlich seltener (Overman et al. 2012, Daten des Robert Koch-Instituts 2013 und 2014). Berücksichtigt man weiterhin, dass der Verdauungstrakt zu 75 % Längenausdehnung und zu 90 % Oberflächenausdehnung aus Dünndarm besteht, ist die Seltenheit der Dünndarmtumoren noch einmal bemerkenswerter. Denn somit besteht rechnerisch bei Männern eine erheblich seltenere Häufigkeit im Vergleich zum Magenkarzinom (Faktor 250) bzw. zu kolorektalen Karzinomen (Faktor 525) (Abb. 1).
Die Relation von malignen zu benignen Dünndarmtumoren beträgt etwa 2:1. In verschiedenen Arbeiten wird die Häufigkeit von Adenokarzinomen mit 33–63 %, von neuroendokrinen Tumoren (NET, früher als Karzinoide bezeichnet) mit 25–44 %, von Lymphomen mit etwa 15 % und für gastrointestinale Stromatumoren (GIST) mit etwa 7 % angegeben (Coit 2001; Ludwig und Kurtz 2010; Overman et al. 2012; Anzidei et al. 2011). In neueren Serien nimmt die absolute Zahl von neuroendokrinen Tumoren und deren relativer Anteil an Dünndarmtumoren zu (Bilimoria et al. 2009).
Als Lokalisation der meisten Dünndarmtumoren überwiegt der proximale Dünndarm. In einer großen Serie aus Nordamerika werden z. B. für Adenokarzinome 56 % im Duodenum, 16 % im Jejunum, 13 % im Ileum und 15 % ohne identifizierbare Lokalisation beschrieben (Anzidei et al. 2011; Bosman et al. 2010; Overman 2009). Dagegen scheinen neuroendokrinenTumoren überwiegend im unteren Dünndarm aufzutreten. Sie finden sich meist im unteren Ileumanteil oder im terminalen Ileum (bis ca. 60 cm oral der Bauhin-Klappe), seltener in Jejunum und Duodenum (Tab. 4). Die anatomische Verteilung und generelle Daten zur Prognose sind in Tab. 5 angegeben.
Tab. 4
Häufigkeit und Lokalisation der unterschiedlichen malignen Dünndarmtumoren. (Modifiziert nach Coit 2001)
Tumor
Duodenum (%)
Jejunum (%)
Ileum (%)
Gesamt (%)
Absolut (n)
Adenokarzinom
45
33
22
44
1389
6
10
84
29
933
Lymphom
7
37
56
15
493
Sarkom
17
43
40
12
368
Gesamt
25
28
47
100
3183
Tab. 5
Anatomische Verteilung und Prognose häufiger maligner Dünndarmtumoren. (Zusammenfassung verschiedener Studien)
Tumorart
5-Jahres-Überlebensrate in (%)
abhängig von der Tumorlokalisation
 
Duodenum (%)
Jejunum (%)
Ileum (%)
Gesamt (%)
Adenokarzinome
55–58
29–30
13–16
21–25
Dünndarm-NET
4
9
87
58–83
Maligne Lymphome
21
29
50
41–62
18
47
35
30–45
Gesamt
46
33
21
54
NET neuroendokrineTumoren

Risikofaktoren und Pathogenese

Die Risikofaktoren und die Pathogenese der Dünndarmtumoren unterscheiden sich je nach Entität. Für Adenokarzinome wurde postuliert, dass Verzehr von rotem Fleisch einen Risikofaktor darstellt, dagegen sind Gemüse und Ballaststoffe offenbar Schutzfaktoren. Die Zahl der Dünndarmtumoren bei Patienten mit hereditärem non-polypösen Kolonkarzinom (HNPCC) oder bei der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) ist erhöht; bis 80 % aller FAP-Patienten entwickeln im Dünndarm Adenome und 10 % Adenokarzinome. Das Risiko für Dünndarmadenokarzinome ist ebenso erhöht, wenn zuvor ein Dickdarmkarzinom diagnostiziert wurde, d. h., sie treten häufiger als Zweittumoren auf (Coit 2001; Cross et al. 2008; Ludwig und Kurtz 2010). Weiterhin steigt das Risiko für Adenokarzinome und neuroendokrine Tumoren im Dünndarm nach Cholezystektomie etwas an. Das Risiko für Dünndarmtumoren ist erhöht bei Harnableitung über den Dünndarm (Ileumkonduit), bei Morbus Crohn, bei Vorliegen einer Zöliakie sowie bei Immundefizienzsyndromen (z. B. chronisch-variable Immundefizienz, CVID, oder bei HIV-Infektion, insbesondere im AIDS-Stadium). Schließlich ist das Malignitätsrisiko bei hamartomatösen Läsionen, z. B. bei Peutz-Jeghers-Syndrom, erhöht.
Die Seltenheit der Dünndarmtumoren wird aus pathogenetischer Sicht durch protektive anatomisch-physiologische Faktoren erklärt (Ludwig und Kurtz 2010):
  • Schneller Transit der verdauten Substanzen
  • Schneller Zellumsatz an der Dünndarmmukosa
  • Immunologische Faktoren mit hoher Zahl von Lymphozyten und viel schützendem IgA
  • Protektives alkalisches Milieu mit spezifischer Mukusauskleidung.

Klinische Symptomatik

Die Diagnose der Dünndarmtumoren wird häufig durch die unspezifische Klinik verzögert. Klinisch manifest werden die Tumoren durch Schmerzen, Anämie, Übelkeit und Erbrechen, Gewichtsverlust, Diarrhoen oder Ileussymptome (Tab. 6), einige Patienten sind allerdings selbst im fortgeschrittenem Stadium oligo- oder asymptomatisch (Coit 2001).
Tab. 6
Klinische Symptomatik bei Dünndarmtumoren
Symptom
Häufigkeit (%)
Schmerzen
60
Anämie
50
Übelkeit und Erbrechen
50
Gewichtsverlust
40
Diarrhoen
30
Subileus/Ileus
30

Diagnostik

Klinische Untersuchung und Labor

Bei der körperlichen Untersuchung kann sich das Bild einer abdominellen Resistenz, eine Abwehrspannung oder ein geblähtes Abdomen zeigen. Die oft unspezifischen Laboruntersuchungen können auf eine Anämie oder ein chronisch-entzündliches Syndrom hinweisen. Im Fall der Adenokarzinome kann das karzinoembryonale Antigen (CEA) erhöht sein.

Ultraschall

Im Ultraschall können größere Tumoren, Darmwandverdickungen, Zeichen eines Subileus, Ileus oder freie interenterische Flüssigkeit gesehen werden.

Endoskopie

Mit verbesserten endoskopischen Verfahren werden Dünndarmtumoren heute in früheren Stadien diagnostiziert. Im oberen Dünndarm werden sie häufig bei Duodenoskopien entdeckt. Tumoren des Duodenums bzw. der Papille können der herkömmlichen Geradeausoptik verborgen bleiben, daher empfiehlt sich bei entsprechender Fragestellung eine Untersuchung mit Seitblickoptik. Die Single-Ballon- und die Doppel-Ballon-Enteroskopie schließen heute eine wichtige diagnostische Lücke im mittleren Gastrointestinaltrakt. Mittels Enteroskopie kann bei vielen Patienten eine komplette Dünndarmuntersuchung erreicht werden (He et al. 2013). Bei unklarem Bild kann in Einzelfällen eine intraoperative Enteroskopie erwogen werden. Durch die (virtuelle) Chromoendoskopie können die Detektionsraten für Dünndarmtumoren erhöht werden.

Kapselendoskopie

Diese hat in den letzten Jahren die Dünndarmdiagnostik deutlich verbessert. In Studien finden sich bei 5–10 % aller untersuchten Patienten bei der Kapselendoskopie Dünndarmtumoren. In einer Metaanalyse war die Kapselendoskopie in 81 % der Fälle das diagnostische Verfahren (andere Methoden zusammengenommen lediglich in 37 %) (Lewis et al. 2005).

Radiologische Verfahren

Die herkömmliche Röntgendiagnostik ist praktisch nur zur Diagnose eines Ileus oder Subileus hilfreich. Computertomographische (CT-)Untersuchungen werden häufig in Spiraltechnik, mit oraler Kontrastierung und einer Spasmolyse des Darms durchgeführt. Die Kernspintomographie (MR) bietet eine bessere Darstellung der Wandstrukturen des Dünndarms. Sie wird nach Gabe von Gadolinium oder Polyethylenglycol, oft als MR-Enteroklysma mit möglichen funktionellen Aussagen, durchgeführt (Anzidei et al. 2011). In MR- oder CT-Untersuchungen können polypoide Veränderungen (ab 0,5 cm Größe), zirkuläre Befallsmuster, Stenosen, zentrale Ulzerationen, Morbus-Crohn-ähnliche Bilder (insbesondere im Ileum) oder vergrößerte Lymphknoten beobachtet werden. Aufgrund der hohen Strahlenbelastung wird eine konventionelle Röntgen-Sellink-Untersuchung heute kaum mehr angeordnet.

Diagnostisches Vorgehen

Das vorgeschlagene diagnostische Vorgehen bei Verdacht auf einen Dünndarmtumor ist in Abb. 2 dargestellt.

Benigne Tumoren

Adenome

Während singuläre (sporadische) Adenome des Dünndarms keinen Zusammenhang mit erblichen Darmtumoren aufweisen, besteht eine Assoziation von multiplen Adenomen des Dünndarms mit hereditären Polyposissyndromen. Histologisch können tubuläre, tubulovillöse und villöse Adenome differenziert werden, die aufgrund ihrer geringen Größe meist asymptomatisch sind. Wie auch bei Dickdarmadenomen ist eine komplette Entfernung anzustreben, da bei villösen Adenomen eine hohe Entartungsrate beschrieben wurde (Coit 2001; Overman 2009).

Hämangiome und Gefäßtumoren

Hämangiome kommen im Dünndarm selten vor. Sie manifestieren sich öfters durch eine mittlere gastrointestinale Blutung, sodass die Endoskopie einen entscheidenden diagnostischen und therapeutischen Stellenwert hat. Nur in Einzelfällen ist eine Operation erforderlich. Blutungen kommen auch bei seltenen vaskulären Syndromen vor (z. B. Osler-Weber-Rendu-Syndrom, von-Hippel-Lindau-Syndrom und diffuse intestinale Hämangiomatose) (Daum und Zeitz 2007; Ludwig und Kurtz 2010).

Leiomyome

Dieses sind mesenchymale Tumoren, die histologisch Schwannome, Neurofibrome, Desmoidfibrome oder Glomustumoren darstellen. Mögliche Symptome sind eine mittlere gastrointestinale Blutung oder eine intestinale Obstruktion (z. B. bei Intussuszeption). Nach endoskopischer Diagnostik sollte bei benigner Histologie eine Entfernung erfolgen. Da es sich um mesenchymale Tumoren handelt, besteht bei endoskopischer Resektion größerer Tumoren eine erhöhte Komplikationsrate.

Intestinale noduläre Hyperplasie

Die Noduli (Pseudoadenome) stellen einen Zufallsbefund im terminalen Ileum dar und ist bei Kindern sowie bei Patienten mit einem IgA-Mangel oder einer chronisch-variablen Immundefizienz häufiger. Betroffen sind in der Regel der Bereich zwischen distalen Jejunum und dem terminalen Ileum, selten auch das proximale Kolon oder das Rektum. Eine Entartung ist bislang nicht beschrieben (Ludwig und Kurtz 2010).

Lipome

Lipome sind praktisch immer benigne und entstehen sporadisch, häufig im distalen Dünndarm. Oft ist der Aspekt bei der Endoskopie bereits diagnostisch und eine weitere Bildgebung nicht notwendig. In symptomatischen Fällen können Stenosen oder gastrointestinale Blutungen vorliegen. Nach Biopsie entleert sich manchmal eine gelbliche breiige Flüssigkeit, histologisch finden sich Fettzellen.

Brunner-Hamartome und Heterotopien

Diese Hamartome kommen im proximalen Duodenum vor. Sie sind häufig von normaler Oberfläche bedeckt, bei tiefer Gewebsentnahme können histologisch Brunner-Drüsen gesehen werden. Sehr selten führen sie zu einer klinischen Symptomatik, und nur in Einzelfällen sind maligne Transformationen beschrieben. Daneben können Heterotopien von z. B. Pankreas- oder Magengewebe im Dünndarm beobachtet werden.

Maligne Tumoren

Papillenkarzinom

Die Papillenkarzinome (Synomyme: ampulläres/periampulläres Karzinom), die von der Papilla (Ampulla) Vateri ausgehen, werden hier nur kurz behandelt, da sie nach der WHO-Klassifikation zu den Tumoren der extrahepatischen Gallengänge gezählt werden (Bosman et al. 2010). Es handelt sich um seltene Tumoren (Prävalenz 0,06–0,2 %), die doppelt so häufig bei Männern wie bei Frauen auftreten und sich überwiegend um das 60. Lebensjahr manifestieren. Vorstufen der Papillenkarzinome sind meist tubulovillöse oder villöse Adenome, die etwa 70 % aller Papillenneoplasien darstellen. Eine Papillenhyperplasie wird bereits als Präkanzerose angesehen. Bei der FAP ist das Risiko für Papillenkarzinome deutlich erhöht, auch unabhängig von einer wegen FAP durchgeführten Kolektomie. Papillenkarzinome wachsen in der Regel langsam und metastasieren spät (Gassler und Knuchel 2012; Ludwig und Kurtz 2010).
Häufige Erstsymptome sind Ikterus, Pruritus oder episodische kolikartige Bauchschmerzen. Daneben kommen Steatorrhoe, Schübe einer Pankreatitis, intestinale Blutungen und später auch allgemeine Tumorsymptome vor. Die Laborkonstellation ist abgesehen von einer Cholestase oft unspezifisch. Mittels Duodenoskopie, endoskopisch retrograder Cholangiopankreatikographie (ERCP) oder Endosonographie kann die Blickdiagnose, eine histologische Sicherung und ein Staging durchgeführt werden (Abb. 3) (Kim und Lo 2013).
Erst in fortgeschrittenen Stadien haben Oberbauchsonographie, CT oder MR-Cholangiographie einen diagnostischen Wert. Das Papillenkarzinom muss dabei ggf. gegenüber einem Gallengangs- oder Pankreaskarzinom abgegrenzt werden.
Therapeutisch kann bei Adenomen eine endoskopische Papillektomie durchgeführt werden (mit nachfolgenden engmaschigen Kontrollen) (Kim und Lo 2013). Bei Karzinomen kann in vielen Fällen (ca. 75 %) eine kurative Operation mittels partieller Duodenopankreatektomie nach Whipple (ggf. auch pyloruserhaltend) erfolgen (Hartel et al. 2005). Die Rolle einer adjuvanten Chemotherapie muss noch in Studien evaluiert werden. Auch in der palliativen Situation haben sich bislang keine gesicherten lebensverlängernden Ansätze einer Radio- oder Chemotherapie gezeigt. Daher konzentriert man sich bei fortgeschrittenen Stadien bislang häufig auf symptomatische Maßnahmen. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt ohne nodalen Befall bei etwa 80 %, mit nodalem Befall bei 30 %. Bei FAP-Patienten sollte als Präventionsmaßnahme ab dem 30. Lebensjahr (auch nach Kolektomie!) eine engmaschige Überwachung mittels Papillenbiopsie – selbst bei unauffälligem Aspekt – erfolgen (Coit 2001; Kim und Lo 2013; Napoleon et al. 2014).

Adenokarzinome des Dünndarms

Adenokarzinome stellen in Serien ein bis zwei Drittel aller malignen Dünndarmtumoren dar. Sie treten im Duodenum (etwa 50 %) und im proximalen Jejunum am häufigsten auf, nur bei Assoziation mit einem Morbus Crohn ist die Inzidenz im Ileum höher. Im Jejunum und Ileum sind die Neoplasien oft größer als im proximalen Dünndarm. Im Vergleich zu kolorektalen Karzinomen (Altersdurchschnitt 71 Jahre) sind Patienten mit Adenokarzinomen des Dünndarms etwas jünger (durchschnittlich 67 Jahre). Das männliche Geschlecht überwiegt gering mit 54 % (Bilimoria et al. 2009; Howe et al. 1999; Overman et al. 2012).
Risikofaktoren für Adenokarzinome sind u. a. HNPCC und Morbus Crohn (20-faches Risiko). Bei der FAP beträgt das kumulative Risiko 10 %, daher wird eine engmaschige Vorsorge empfohlen. Prinzipiell folgt ihre Entstehung der Adenom-Karzinom-Sequenz. Risiken für maligne Entartung sind Größe des Adenoms, villöse und dysplastische Anteile. Auf molekularer Ebene kommt es bei etwa 20 % zu Mismatch-Mutationen, bei 40–52 % zu p53-Überexpressionen und bei 40–53 % zu k-ras-Mutationen (Nicholl et al. 2010; Overman 2013).
Klinisch gehen Adenokarzinome häufig mit Schmerzen, Übelkeit, Gewichtsverlust und Blutungen einher. Endoskopisch ist die Morphologie oft polypoid (besonders im Duodenum), infiltrierend oder stenosierend. In der Schnittbildgebung sind die Tumoren oft semizirkulär oder zirkulär und reichen bis an die Serosa heran. Wegen diagnostischer Verzögerung werden sie häufig erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert (Tab. 7). Das Staging erfolgt nach dem TNM-System (Tab. 8) (Anzidei et al. 2011; Edge et al. 2010).
Tab. 7
Stadien und Prognose bei Dünndarmadenokarzinomen. (Zusammenfassung verschiedener Studien nach Ludwig und Kurtz 2010; Overman 2009)
Stadium
Häufigkeit zum Diagnosezeitpunkt (%)
5-Jahres-Überlebensrate (%)
I
12
65
II
30
48
III
26
35
IV
32
4
Tab. 8
Staging bei Dünndarmadenokarzinomen. (Adaptiert nach Edge et al. 2010)
Primärtumor (T)
 
TX
Primärtumor nicht bestimmbar
T0
Kein Hinweis auf Primärtumor
Tis
Carcinoma in situ
T1
Tumorausdehnung bis Lamina propria oder Submukosa
T2
Tumorausdehnung bis Muscularis propria
T3
Tumorausdehnung <2 cm bis Subserosa oder bis Mesenterium/Retroperitoneum
T4
Tumorausdehnung >2 cm bis über das viszerale Peritoneum oder Invasion von Nachbarorganen
Regionale Lymphknoten
 
NX
Regionale Lymphknoten nicht bestimmbar
N0
Kein Hinweis auf regionale Lymphknoten
N1
Regionale Lymphknotenmetastasen
Fernmetastasen
 
MX
Fernmetastasen nicht bestimmbar
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
Stadieneinteilung
 
Stadium 0
Tis
N0
M0
Stadium I
T1
T2
N0
N0
M0
M0
Stadium II
T3
T4
N0
N0
M0
M0
Stadium III
Jedes T
N1
M0
Stadium IV
Jedes T
Jedes N
M1
Nach Resektion kann unter Studienbedingungen eine adjuvante Therapie erfolgen (z. B. mit 5-Fluorouracil mit Radiatio oder nach FOLFOX Schema) (Tab. 9); sie ist aber bislang nicht als Standard anzusehen (König et al. 2014). In Studien wird ebenso untersucht, ob neoadjuvante Ansätze oder Kombinationen mit einer Strahlentherapie sinnvoll sind. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung gibt es allerdings keine größeren Publikationen mit größeren Patientenkollektiven (Agrawal et al. 2007; Overman et al. 2012). Es konnte jedoch gezeigt werden, dass nach Operation eine hohe Rezidivneigung besteht, die durch Resektion von mehr als acht Lymphknoten reduziert wird. Bei duodenalen Tumoren und beim Vorliegen eines Morbus Crohn ist die Prognose schlechter.
Tab. 9
Studien zur adjuvanten Chemotherapie bei Dünndarmtumoren. (Adaptiert nach Overman 2009)
 
Überlebensrate in Monaten
Zeitraum
Studientyp
Tumor
Adjuvante Therapie
Keine Therapie
Adjuvante Therapie
1971–2005
Retrospektiv
Dünndarm
Chemotherapie
41
56
1975–2005
Retrospektiv
Duodenum
5-FU/Radiatio
44
57
1986–2004
Retrospektiv
Dünndarm
Chemotherapie
28
22
1978–1998
Retrospektiv
Dünndarm
Chemotherapie
36
19
1987–1995
Randomisiert, Phase III
Periampullär
5-FU/Radiatio
40
40
1984–1996
Retrospektiv
Duodenum
5-FU/Radiatio
35
27
5-FU 5-Fluorouracil
In vielen Fällen ist nur noch eine palliative Therapie zu erwägen, für die es keine prospektiven Daten gibt. Vor einigen Jahren haben retrospektive Studien eine CAPOX- oder FOLFOX-Chemotherapie als mögliche Ansätze definiert (Tab. 10). Zur Zweitlinientherapie laufen Studien (Tab. 11); häufig wurde ein „Cross-Over“-Prinzip verwendet, also z. B. FOLFIRI- nach FOLFOX-Therapie (Overman 2013).
Tab. 10
Studien zur palliativen/sytemischen Chemotherapie bei Dünndarmadenokarzinomen. (Adaptiert nach Overman 2013)
Erstautor
Jahr
Studientyp
Therapielinie
Patientenanzahl (n)
Schema
Ansprechen (%)
Mediane Überlebensrate (Monate)
McWilliams
2012
Phase II
Erstlinie
28
Capecitabin + Oxaliplatin + Irinotecan
42
13
Xiang
2012
Phase II
Erstlinie
33
FOLFOX
49
15,2
Overman
2008
Phase II
Erstlinie
30
CAPOX
50
20.4
Gibson
2005
Phase II
Erstlinie
38
FAM
18
8
Tsushima
2012
Retrospektiv
Erstlinie
60
Fluoropyrimidin-Monotherapie
20
13,9
    
22
FOLFOX
42
22,2
    
11
Fluoropyrimidin + Irinotecan
25
9,4
Zhang
2011
Retrospektiv
Erstlinie
28
FOLFOX/CAPOX
32
14,2
Koo
2011
Retrospektiv
Erstlinie
40
Fluoropyrimidinbasiert
11
11,8
    
48
FOLFOX
34
17,8
Zaanan
2010
Retrospektiv
Erstlinie
13
5-FU + Cisplatin
31
9,3
    
11
FOLFIRI
9
10,6
Zaanan
2010
Retrospektiv
Zweitlinie
28
FOLFIRI
20
10,5
Overman
2008
Retrospektiv
Erstlinie
29
5-FU + Platin
41
14,8
    
51
Verschiedene
16
12
CAPOX: Capecitabin + Oxaplatin
FAM: 5-FU + Doxorubicin + Mitomycin C
FOLFIRI: Leucovorin + 5-FU + Irinotecan
FOLFOX: 5-FU + Oxaliplatin
5-FU: 5-Fluorouracil
Tab. 11
Aktuelle Studienansätze zur Therapie bei fortgeschrittenen Dünndarmadenokarzinomen. (Adaptiert nach Overman 2013)
Schema
Phase
Tumortyp
Therapielinie
Patientenanzahl (n)
CAPOX + Bevacizumab
II
DDCA + ampulläres Karzinom
Erstlinie
30
Capecitabin/Oxaliplatin/Irinocetan
II
DDCA
Erstlinie
33
CAPOX + Panitumumab (KRAS-Wildtyp)
II
DDCA + ampulläres Karzinom
Erstlinie
20
GEMOX + Erlontinib
Ib
Duodenales Karzinom + ampulläres Karzinom
Erstlinie
22
Nab-Paclitaxel
II
DDCA
Zweitlinie
10
CAPOX Capecitabin + Oxaliplatin; DDCA Dünndarmadenokarzinome

Neuroendokrine Tumoren des Dünndarms

Einteilung

Neuroendokrine Tumoren (NET) treten im Jejunum und Ileum als funktionelle (30 %) oder nicht funktionelle (70 %) Tumoren auf. Daneben finden sich im Duodenum lokalisierte Gastrinome.

Epidemiologie und Pathologie

Nach der Klassifikation der WHO wird in niedrigmaligne (G1, Proliferationsindex Ki-67 ≤ 2 %; in einigen Leitlinien im engeren Sinne noch als Karzinoide bezeichnet), intermediär maligne (G2, Ki-67-Index >2–20 %) und hochmaligne (Ki-67-Index >20 %) NET unterschieden. Die letzteren Tumoren sind mitosereich, gering differenziert und werden auch als neuroendokrine Karzinome (NEC) bezeichnet (Edge et al. 2010; Modlin et al. 2008; Rindi et al. 2007).
NET gehen von den Zellen des diffusen neuroendokrinen Systems, den enterochromaffinen Zellen, aus (histologische Beispiele in Abb. 4).
Bei sporadischen NET finden sich verschiedene chromosomale Mutationen (Chetty 2008, Terris et al. 1998, Tonnies et al. 2001). Es bestehen Assoziationen mit der multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ 1 und der Neurofibromatose Typ 1 (Karatzas et al. 2000). Das mittlere Erkrankungsalter der Dünndarm-NET, die eine steigende Inzidenz aufweisen, liegt bei 66 Jahren. Männer sind mit 60 % häufiger betroffen. Bei Diagnosestellung liegt in 29 % der Fälle ein lokales, in 41 % ein lokoregionales und in 30 % ein metastasiertes Tumorstadium vor (Strosberg 2012). Die Metastasierungsrate ist stark abhängig von der Tumorgröße (Tumorgröße <1 cm = 2 % Metastasen, 1–2 cm = 50 %, >2 cm = 80 %) (Modlin et al. 2008).

Klinik und Diagnostik

Dünndarm-NET sind oft Zufallsbefunde, weil sie meist nur mit uncharakteristischen Beschwerden einhergehen (Tab. 12). Das klassische Karzinoidsyndrom mit der Trias Diarrhoe, Flush und Bronchospasmus tritt erst bei Vorliegen einer Lebermetastasierung auf, da erst dann diverse Mediatoren (u. a. Serotonin) ins Blut ausgeschüttet werden (Modlin et al. 2005). 75 % aller Karzinoide sind primär im Dünndarm lokalisiert (Kulke und Mayer 1999).
Tab. 12
Klinische Leitsymptome von neuroendokrinen Tumoren des Dünndarms bei Diagnosestellung
Symptom
Häufigkeit (%)
Bauchschmerzen oder Diarrhoe
40
Intestinale Obstruktion
25
Gastrointestinale Blutung
10
Karzinoidsyndrom
25
Das endoskopische Bild von NET in der Duodeno- oder Jejunoskopie kann submukosalen Knötchen oder polypoiden Läsionen entsprechen. Weiterhin haben Endosonographie, Enteroskopie und Kapselendoskopie einen hohen diagnostischen Stellenwert. Im Rahmen des Stagings kommen je nach Größe des Tumors und seiner Funktionalität Abdomensonographie, CT-Abdomen, Skelettszintigraphie, Octreotidrezeptordszintigraphie und PET-CT, das nach kürzlich publizierten Daten eine besonders gute diagnostische Sicherheit bei gleichzeitig Kosteneffizienz aufweist, zum Einsatz (Cronin et al. 2012; Oberg 2006). Viele Primärtumoren sind klein (<2 cm) und treten multiple auf. Insbesondere bei funktonellen NET sollte initial und im Verlauf jährlich eine Echokardiographie zur Frage einer karzinoidbedingten Endokardfibrose durchgeführt werden, da es bei Karzinoidsyndrom in bis zu 70 % der Fälle zu einer solchen Erkrankung kommt und diese für die Hälfte der Mortalität verantwortlich ist (Modlin et al. 2004). Im Serum sollte Chromogranin A (hat von allen Markern die beste Sensitivität, jedoch eine schlechte Spezifität; „Cut-off“-Werte sind unbedingt zu beachten) und im Sammelurin 5-Hydroxy-Indolessigsäure bestimmt werden. Optional können Serotonin und die neuronenspezifische Enolase (NSE, hilfreich bei NEC) bestimmt werden (Gustafsson et al. 2008).

Therapie und Verlauf

Bei lokalisierten Stadien ist die R0-Resektion als Goldstandard anzustreben. In Einzelfällen kommt eine endoskopische Abtragung infrage. Perioperativ sollte in der Regel eine Gabe von Octreotid, das meist als Depotpräparat verwendet wird, oder von Lanreotid erfolgen (Tab. 13). In metastasierten Stadien sollten Patienten neben symptomatischen Maßnahmen (z. B. Meidung von Alkohol und Sport bei Flush, Gabe von Loperamid oder Cholestyramin bei Diarrhoe, Gabe von inhalativen Beta-2-Sympathomimetika bei Asthma) primär eine Octreotidtherapie erhalten, die meist langfristig gut vertragen wird. Inzwischen liegen zur Stützung dieses Konzeptes, insbesondere bei pankreatischen NET, zwei größere Studien vor (PROMID- und CLARINET-Studie) (Rinke et al. 2009; Caplin et al. 2014). Bei Progress kann als medikamentöser Ansatz Interferon-α, Sunitinib oder Everolimus plus Octreotid erwogen werden (Pavel et al. 2011). Operative Eingriffe können auch im filialisierten Stadium sinnvoll sein (z. B. zum Tumordebulking oder bei drohenden Stenosen). Metastasen können weiterhin differenziert mittels Peptid-Rezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) oder lokal therapiert werden. Da auch in metastasierten Stadien langjährige Verläufe beobachtet werden und G1- bzw. G2-NET oft chemotherapieresistent sind, sollte die nebenwirkungsträchtige Chemotherapie, die nach neueren Daten auch metronomisch durchgeführt werden kann, in der Regel nur bei NEC, bei Progress und bei klinischer Symptomatik eingesetzt werden (Tab. 13 und 14). Die 5-Jahres-Überlebensrate für Dünndarm-NET liegt über alle Stadien verteilt bei ca. 60 % (Tab. 15). Die Vorstellung von Patienten in Zentren ist empfehlenswert. Weiterführende Informationen, insbesondere zur Therapie, finden sich in den aktuellen europäischen Leitlinien der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) (Yao et al. 2008; Bodeil et al. 2013, Various authors ENETS 2009–2012).
Tab. 13
Therapieformen bei neuroendokrinen Tumoren. (Nach Scherübl et al. 2011; Schuchardt et al. 2013; Pavel et al. 2011)
Stadien
Therapie
Lokalisierte Stadien
Endoskopische Abtragung (bei G1-Tumoren im Duodenum, falls <1–2 cm)
Operative Resektion
Perioperativ Octreotid/Octreotidanalogon Lanreotid (s. auch Tab. 14)
Metastasierte Stadien
Octreotiddauertherapie oder Lanreotiddauertherapie
Peptid-Rezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT):
 Octreotidradiotherapie (auch neoadjuvant)
90Y- oder 177 LU-„tetraazacyclododecane tetraacetic acid octreotide“ (DOTATOC oder  DOTANOC)
177 LU-„tetraazacyclododecane tetraacetic acid octreotate“ (DOTATATE)
 Evtl. in Kombination oder sequenziell (DUO-PRRT)
Therapie der Metastasen:
 Chemoembolisation
 Thermoablation
 Radiofrequenzablation
 Kryoablation
 TACE
 Resektion
Interferon-α-Therapie
Sunitinib
Everolimus plus Octreotid
Chemotherapie:
 Bei neuroendokrinen Karzinomen: Etoposid und Cisplatin
 Bei gastrointestinalen neuroendokrinen Tumoren in Prüfung:
  5-Fluorouracil plus Octreotid
  Capecitabin + Bevacizuma
  Temozolomid + Bevacizumab + Octreotid
Tab. 14
Medikamentöse Therapieschemata bei neuroendokrinen Tumoren und neuroendokrinen Karzinomen. (Nach Schmoll et al. 2005; Various authors: ENETS-Leitlinien)
Therapieschema
Dosierung
Applikation
Häufigkeit
Octreotid
2× 100–150 μg
s.c.
Täglich
Octreotiddepot
10–30 mg
i.m.
Alle 4 Wochen
Lanreotiddepot
60–120 mg steigern
tief s.c.
Alle 4–6 Wochen
Interferon-α
3–6 Mio. Einheiten
s.c.
Täglich 3–4×
Cyproheptadin
4–8 mg
p.o.
Täglich 3–4×
Bei neuroendokrinen Karzinomen:
Etoposid
Cisplatin
130 mg/m2 Körperoberfläche
45 mg/m2 Körperoberfläche
i.v.
i.v.
Tag 1–3
Tag 2 und 3
Alle 4 Wochen
Tab. 15
Prognose von neuroendokrinen Tumoren des Gastrointestinaltrakts. (Yao et al. 2008)
Stadien
5-Jahres-Überlebensrate (%)
Lokaler Tumor mit Resektion
84
Regionaler Lymphknotenbefall
64
Fernmetastasen
18

Gastrinome

Diese Tumoren, die ihre Primärlokalisation zu etwa 10–25 % im proximalen Duodenum haben, sind oft klein und können endoskopisch nicht erkannt werden, metastasieren jedoch früh in Lymphknoten. Die erhöhte Ausschüttung von Gastrin kann zu Refluxsymptomen, peptischen Ulzera und Diarrhoe (Zollinger-Ellison-Syndrom) führen. Vor der Diagnostik müssen Protonenpumpeninhibitoren längerfristig pausiert werden. Charakteristisch ist eine Hyperazidität des Magens (pH <2), ein erhöhter basaler Serumgastrinspiegel und evtl. ein erhöhter Gastrinspiegel im Sekretintest. Sofern der Tumor nicht primär resektabel ist, muss eine langfristige, hochdosierte Therapie (bis achtfache Standarddosis) mit Protonenpumpeninhibitoren durchgeführt werden (Delle Fave et al. 2012; Modlin et al. 2008).

Intestinale Lymphome

Epidemiologie und Pathologie

Die primären intestinalen Lymphome stellen eine seltene (Inzidenz 0,5/100.000 Einwohner) und inhomogene Tumorentität dar (d'Amore et al. 1994). Sie gehen vom Mukosa-assoziierten lymphatischen System (MALT) aus und lassen sich nach ihrer Verlaufsform in niedrigmaligne (früher: indolente, ca. 30 %) und hochmaligne (aggressive, ca. 70 %) sowie in B-Zell- und T-Zell-Lymphome einteilen. Unter den B-Zell-Lymphomen stellt das diffus großzellige B-Zell-Lymphom den größten Anteil dar (Übersicht in Tab. 16). Die selteneren T-Zell-Lymphome werden unterschieden in das Enteropathie-assoziierte T-Zell-Lymphom (EATL), das besonders bei bekannter Zöliakie mit therapierefraktärem Verlauf frühzeitig differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden muss, und das periphere T-Zell-Lymphom. Als Risikoerkrankungen für intestinale Lymphome gelten unter anderem die Zöliakie, der Morbus Crohn, Zustand nach Organtransplantation oder Radio-/Chemotherapie sowie Immunmangelsyndrome (HIV, Hypogammaglobulinämie, selektiver IgA-Mangel) (Daum et al. 2001; Daum und Zeitz 2007).
Tab. 16
Beispiele für intestinale B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome. (Al-Saleem und Al-Mondhiry 2005; Beaton et al. 2012; Daum et al. 2003; Daum und Zeitz 2007; Hawkes et al. 2012; Heise 2010; Lecuit et al. 2004; Yamamoto et al. 2010)
Tumor
Eigenschaften
Therapie, Prognose, Anmerkungen
B-Zell-Lymphome des Gastrointestinaltraktes
Inhomogene Tumorentität
Selten
Hoch- oder niedrigmaligne
Risikoerkrankungen: Zöliakie, M. Crohn, Immunmangelsyndrome, Zustand nach Radio-/Chemotherapie
Leitlinien- und stadiengerechte Therapie in Analogie zu nodalen Non-Hodgkin-Lymphomen
Hohe Strahlen- und Chemosensibilität
Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
Häufigstes intestinales Lymphom
Endoskopisch: Tumor oder Ulzeration
Hochmaligne
Systemische Chemotherapie: z. B. CHOP-21
Gute Prognose
Follikuläres Lymphom
Häufigste Lokalisation: Duodenum
Endoskopisch: noduläre Veränderungen
Niedrigmaligne
Systemische Chemotherapie: z. B. R-COP, CHOP, FC
Gute Prognose
Mantelzelllymphom
75 % Schmerzen und intestinale Obstruktion
Endoskopisch: lymphomatöse Polyposis
Häufig multifokal und fortgeschritten
Hochmaligne
Meist palliativer Therapieansatz
Systemische Ansätze: AVmCP oder R-CHOP
In Einzelfällen: autologe Stammzellseparation
Schlechte Prognose
Lymphom vom Marginalzonentyp
Assoziation mit Helicobacter pylori
Z. T. CD20-positiv
Niedrigmaligne
Helicobacter-pylori-Eradikation (auch ohne Nachweis): in frühen Phasen Remission möglich
Stadiengerechte Therapie (Tab. 19)
Systemisch: R-CHOP bei CD20+ und Symptomatik (Anämie, B-Symptomatik, abdominelle Beschwerden)
Mediterranes Lymphom (i”mmunoproliferative small intestinal disease”)
α-Ketten-Erkrankung
Vorkommen: Asien, Mittlerer Osten, Südamerika
Assoziation mit Campylobacter-jejuni-Infektion
Häufig Duodenalbefall
Endoskopisch: verplumpte ödematöse Falten
Junges Erkrankungsalter
Chronische Diarrhoe, Malabsorption, B-Symptomatik
Dauerhafte Tetracyclintherapie
Ohne immunoblastische Komponente: COPP (Cyclophophamid, Vincristin, Doxorubicin, Prednsiolon)
Mit immunoblastischer Komponente: CHOP
Recht gute Prognose
Burkitt-Lymphom
Selten
Häufiger bei Immundefizienz
Kurze Tumorverdopplungszeit
Ausgeprägte B-Symptomatik
Jüngeres Erkrankungsalter
BCL-2-negativ, CD10-positiv
Translokation t(8;14)
Häufig Befall des Zentralnervensystems
Systemische Therapie nach Leukämiestudienprotokollen
Schlechte Prognose
Immundefizienz-assoziierte Lymphome
Meist bei HIV
Meist großzellige B-Zell-Lymphome (80 % EBV-positiv)
Burkitt-Lymphome (s. oben)
Burkitt-ähnliche Lymphome
Häufig EBV-assoziiert
Individueller Therapieansatz
Schlechte Prognose
Medianes Überleben ca. acht Monate
AvmCP: Adriamycin, VM 26, Cyclophophamid, Prednison
CHOP: Cyclophophamid, Vincristin, Doxorubicin, Prednison
COPP: Cyclophosphamid, Vincristin, Procabazin, Prednison
FC: Fludarabin, Cyclophosphamid
R-COP: Rituximab, Cyclophosphamid, Vincristin, Procabazin

Klinik und Diagnostik

Intestinale Lymphome werden häufig erst bei Auftreten einer Perforation, einer relevanten Stenose oder Blutung klinisch manifest (Beaton et al. 2012; Daum et al. 2003). Tabelle 17 bietet einen Überblick über die Häufigkeit unterschiedlicher Symptome bei Diagnosestellung. Endoskopisch können sich Lymphome plaqueartig mit mukosaler Verdickung, als Wandschwellung, als polypoide Läsionen oder als Ulzerationen präsentieren. Im Rahmen der Diagnostik spielen neben der Duodenoskopie die Endosonographie, die Enteroskopie sowie die Kapselendoskopie eine Rolle. Eine bioptische Sicherung sollte stets erfolgen. Das Staging sollte analog zu anderen Lymphomen erfolgen (Abdomensonographie, CT-Abdomen und CT-Thorax, Knochenmarkspunktion, Laborparameter wie Laktatdehydrogenase und β2-Mikroglobulin) (Fischbach 2013; Fischbach und Daum 2003). Die Stadieneinteilung ist in Tab. 18 aufgeführt.
Tab. 17
Klinische Symptome von intestinalen Lymphomen bei Diagnosestellung
Symptome bei Erstdiagnose
32 Patienten
(Koch et al. 2001)
in %
34 Patienten
(Yin et al. 2007)
in %
56 Patienten
(Daum et al. 2003)
in %
75
70,6
k.a.
Appetitverlust
41
v
k.a.
Ileus/intestinale Obstruktion
38
38,2
k.a.
Gewichtsverlust
34
29
k.a.
Erbrechen
31
v
k.a.
Obstipation
25
k.a.
k.a.
Diarrhoe
12
k.a.
k.a.
Nachtschweiß
12
v
k.a.
Perforation
9
16
20 (T-NHL)
Gastrointestinale Blutung
6
21
10–20
6
k.a.
k.a.
Palpabler Tumor
k.a.
12
k.a.
Stenose
k.a.
k.a.
70 (B-NHL)
k.a. keine Angabe
Tab. 18
Stadieneinteilung primär gastrointestinaler Lymphome. (Koch et al. 2001)
Stadium
Charakteristika
I
I1
I2
Befall eines gastrointestinalen Organs
 Begrenzt auf Mukosa und Submukosa
 Ausgedehnt über Submukosa hinaus
II
 IIE*
II1
 II1E*
II2
 II2E*
Befall eines gastrointestinalen Organs mit Lymphknotenbefall
 Infradiaphragmal und/oder organübergreifendes Wachstum
Regionärer Lymphknotenbefall
 Mit Befall eines benachbarten Organs ober- oder unterhalb des Zwerchfells
Über regionäre Lymphknoten hinausgehender Lymphknotenbefall
 Mit einem weiteren lokalisierten Organbefall
III
 IIIE*
 IIIs
Befall eines gastrointestinalen Organs und Lymphknotenbefall beiderseits des Zwerchfells
 Einschließlich eines weiteren lokalisierten Organbefalls
 Milzbefall
IV
Diffuser/disseminierter Befall von nicht gastrointestinalen Organen
*E nur bei Wachstum per continuitatem in Nachbarstrukturen

Therapie und Prognose

Aufgrund der Seltenheit der intestinalen Lymphome existieren nur wenige Studien, daher sollte frühzeitig die Anbindung von Patienten an ein Studienzentrum erwogen werden. Die Therapie ist entscheidend vom Subtyp abhängig und richtet sich im Allgemeinen nach der Therapie der nodalen Non-Hodgkin-Lymphome (Tab. 16, 18 und 19). Prinzipiell besteht bei B-Zell-Lymphomen eine hohe Zytostatika- und Strahlentherapiesensitivität. Eine Strahlentherapie kann in Kombination mit der Chemotherapie oder – bei niedrigmalignen Lymphomen und begrenzten Stadien – auch alleinig kurativ eingesetzt werden. Unter den T-Zell-Lymphomen dominiert das EATL, welches das häufigste T-Zell-Lymphom des Gastrointestinaltraktes darstellt. Innerhalb der variablen EATL lassen sich aus immunhistochemischer, genetischer und pathogenetischer Sicht zwei Subtypen abgrenzen. 80 % der EATL zeigen eine enge Assoziation mit der Zöliakie, eine pleomorphe Zytomorphologie, meist keine Expression von CD8 oder CD56 und häufig chromosomale Zugewinne von 9q33/q34 (Zettl et al. 2007). Der Rest der EATL zeigt nur eine seltene Assoziation mit der Zöliakie. Therapieversuche bei EATL können mittels Budesonid, Ernährungstherapie, chirurgischer Resektion, Chemotherapie oder Stammzelltransplantation unternommen werden, die Prognose ist aber mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von unter 20 % sehr schlecht (Malamut et al. 2013; Daum et al. 2003; Delabie et al. 2012; Ferreri et al. 2011).
Tab. 19
Therapieoptionen bei primären intestinalen Lymphomen. (Koch et al. 2001; Nakamuro und Matsumoto 2013)
 
Therapieoptionen
Niedrigmaligne Lymphome
 
Stadium I/II(E)
Operation + Strahlentherapie
Alternativen:
 Alleinige Strahlentherapie + COP
 Operation + COP
Stadium III/IV(E)
Nach Operation (diagnostisch/Notfall): „watch and wait“
Bei Progression und/oder Symptomen: Chemotherapie mit COP
Hochmaligne Lymphome
Stadium I/II(E)
Operation und CHOP
Alternativen:
 Operation + CHOP + Strahlentherapie
 CHOP + Strahlentherapie
Stadium III/IV(E)
CHOP + Strahlentherapie
CHOP: Cyclophophymid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison
COP: Cyclophophymid,Vincristin, Prednison

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) des Dünndarms

Epidemiologie und Pathologie

GIST wurden bis zum Jahre 2000 fälschlich als Leiomyosarkome klassifiziert. GIST sind mit einer jährlichen Inzidenz von 2–7/100.000 Einwohner zwar selten, aber sie stellen die häufigsten mesenchymalen Neoplasien des Dünndarms dar (mit einem Anteil von <10 % an allen Dünndarmtumoren). Die meisten GIST treten sporadisch auf, hereditäre GIST (z. B. sog. Carneys Triade) sind sehr selten.
GIST finden sich am häufigsten im Magen (rund 50 %) und im Dünndarm (etwa 30 %). Die in 50 % bei Erstdiagnose bereits nachweisbare Metastasierung erfolgt bevorzugt in die Leber (65 %) und diffus in das Peritoneum (20 %). Eine lymphogene Metastasierung ist nur sehr selten zu beobachten und tritt dann öfter bei Patienten unter 40 Jahren auf. Das mittlere Alter bei Diagnose beträgt ca. 60 Jahre, und Männer sind etwas häufiger betroffen (Agaimy und Wunsch 2009; Miettinen et al. 2002; Yang et al. 2013).
Die Histologie der GIST ist spindelzellig (zwei Drittel der Fälle) oder epitheloidzellig (ein Drittel der Fälle) (histologische Beispiele in Abb. 5).
Die biologisch homogene Tumorentität der GIST geht von mesenchymalen Zellen, den interstitiellen Cajal-Zellen, entweder durch aktivierende Mutationen („gain of function“) des KIT-Protoonkogens (80 %) oder des PDGFR-Gens (10 %) aus. Dies resultiert in einer vermehrten Expression von CD117 (KIT-Protein) mit Proliferationssteigerung über verschiedene Signalwege (Candelaria et al. 2005; Wardelmann et al. 2010). Die Mutationstypen sind vielfältig, wobei die Mutationen von Exon 11 und 9 (KIT) sowie von Exon 18 (PDGFR; allerdings im Dünndarm selten) überwiegen. Daneben kommt auch der KIT- und PDGFR-negative „Wildtyp“ vor, bei dem eine weitere Genotypisierung Aufschluss über etwaige Mutationsmuster geben kann. Als neuere Mutationen wurden z. B. Defekte im Succinatdehydrogenase(SDH)-Komplex sowie für BRAF beschrieben. Im Dünndarm sind überwiegend Mutationen von KIT-Exon 11 (54 %) und 9 (23 %) zu beobachten. Wegen der therapeutischen und prognostischen prädiktiven Bedeutung der Mutationstypen ist eine molekulare Charakterisierung der GIST unbedingt notwendig.

Klinik und Diagnostik

Die klinischen Symptome sind in der Tab. 20 dargestellt. Die Diagnose des submukösen Tumors erfolgt oft durch eine Endoskopie, bei der sich gelbliche Läsionen, Ulzerationen oder Blutungen zeigen können. Auf eine bioptische Sicherung kann bei primärer Operabilität unter Umständen wegen möglicher Tumorruptur verzichtet werden. Eine Abdomensonographie, Endosonographie, CT und ggf. PET-Untersuchungen werden zum Staging durchgeführt. Im CT kann das Therapieansprechen mittels der Choi-Kriterien beurteilt werden. Das MRT hat wegen der schlechteren Darstellung eines Primärtumors nur einen Stellenwert in der Nachsorge. Die Risikoklassifikation wird mittels Tumorgröße, Mitoserate, und Tumorlokalisation vorgenommen (Tab. 21), wobei z. B. kleine mitosearme GIST mit sehr niedrigem Risiko einhergehen und GIST >5 cm oder einer Mitoserate >5 pro 50 „high power fields“ (HPF) als Hochrisikokonstellation gelten (Joensuu et al. 2013; Miettinnen und Lasota 2006). Daneben gehen z. B. die Exon-11-Mutationen mit einem höheren Rezidivrisiko einher. Die Prognose wird auch durch die spontane oder durch Resektion bedingte (histologisch nachweisbare) Tumorruptur bestimmt.
Tab. 20
Klinische Symptome der gastrointestinalen Stromatumoren bei Diagnosestellung
Symptom
Häufigkeit (%)
Gastrointestinale Blutungen
Dyspeptische Beschwerden
Übelkeit oder Erbrechen
60
40
15
10
Tab. 21
Risikoklassifikation von gastrointestinalen Stromatumoren. (Miettinen und Lasota 2006)
Gruppe
Größe (cm)
Mitosen (pro 5 mm2)
Risiko
   
Magen
Jejunum/Ileum
Duodenum
Rektum
1
≤2
≤5
Kein relevantes
Kein relevantes
Kein relevantes
Kein relevantes
2
>2 und ≤5
≤5
Sehr niedrig
Niedrig
Niedrig
Niedrig
3a
>5 und ≤10
≤5
Niedrig
Moderat
Hoch
Hoch
3b
>10
≤5
Moderat
Hoch
Hoch
Hoch
4
≤2
>5
Kein relevantes*
Hoch*
Hoch
Hoch
5
>2 und ≤5
>5
Moderat
Hoch
Hoch
Hoch
6a
>5 und ≤10
>5
Hoch
Hoch
Hoch
Hoch
6b
>10
>5
Hoch
Hoch
Hoch
Hoch
*Sehr wenig Fälle

Therapie und Prognose

Da kleine (<2 cm) GIST des Magens mit sehr geringem Risiko verbunden sind, kann insbesondere bei Vorliegen von Komorbiditäten eine reine Verlaufsbeobachtung z. B. mittels Endoskopie diskutiert werden. Die Therapie aller sonstigen lokalisierten (nicht metastasierten) Stadien erfolgt durch primäre Operation mit dem Ziel einer R0-Resektion z. B. mittels Keil- oder Segmentresektion ohne Lymphadenektomie. Von einer endoskopischen Resektion wird wegen der oft fragilen Pseudokapsel der GIST und möglicher Komplikationen in der Regel abgeraten (Lamba et al. 2013).
Da nur 60 % aller als primär operabel eingeschätzten Tumoren durch eine Resektion geheilt werden, aber 40 % aller Patienten Mikrometastasen aufweisen und damit im Spontanverlauf rezidivieren, ist eine adjuvante Therapie Standard. Eine adjuvante Imatinibtherapie für mindestens drei Jahre führt bei mittlerem bis hohem Risiko zu einer höheren Rate an rezidivfreiem Überleben; ob eine längere Therapiedauer sinnvoll ist, wird derzeit in Studien geprüft. Molekulargenetische Marker bestimmen bei GIST den Therapieansatz und die Prognose. So liegen z. B. der Wildtyp (KIT-negativ), eine BRAF-Mutation oder eine Mutation im Exon 9 bei insgesamt ca. 10 % aller Patienten vor und sind mit einer besonders schlechten Prognose assoziiert, sodass entweder höhere Imatinibdosen (800 mg, insbesondere bei Exon-9-Mutation) oder die Erwägung neuerer Therapien unter Studienbedingungen sinnvoll sind. Eine günstigere Prognose hingegen hat eine Mutation im Exon 11 des KIT-Proteins mit gutem Ansprechen auf den Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib.
Bei Notwendigkeit einer ausgedehnten Operation ist bei Imatinib-sensiblen Tumoren eine bis zu zwölf Monate dauernde neoadjuvante Therapie (präoperatives „Downstaging“) zu erwägen. Auch dieses Konzept wird noch in Studien untersucht. Bei chemosensiblen, metastasierten Tumoren gilt die langfristige Imatinibtherapie als „first line“ (Joensuu et al. 2013; Lai et al. 2012; Serrano und George 2014; Singeltary et al. 2014). In manchen Konstellationen (z. B. Tumorkompression) kommt auch eine Resektion von Metastasen in Betracht.
Bei primärer oder sekundärer Resistenz gegen Imatinib kann ein Therapieversuch mit Multikinaseinhibitoren wie Sunitinib erfolgen, als Drittlinientherapie ist seit kurzem auch Regorafenib möglich (Demetri et al. 2013 Joensuu et al. 2012, 2013). Eine Anbindung von Patienten an Zentren sollte unbedingt erwogen werden.
Die Nachsorge sollte insbesondere bei adjuvanten Situationen engmaschig und leitliniengerecht mittels bildgebender Diagnostik (CT oder MR alle 3–6 Monate) erfolgen. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt für alle Patienten bei knapp 80 % und im metastasierten Stadien beträgt das mittlere Überleben etwa 4,5 Jahre (Joensuu et al. 2012; Lai et al. 2012; Le Cesne et al. 2013; Yang et al. 2013).

Sekundäre Dünndarmtumoren

Metastasen im Dünndarm kommen wegen hämatogener Streuung oft multifokal oder extraluminal vor. Sie finden sich typischerweise in bildgebenden Verfahren submukosal oder subserös, endoskopisch wird eine Ulzeration selten gesehen. Gemäß des fortgeschrittenen Stadiums besteht häufig auch eine diffuse intraperitoneale Aussaat oder eine Infiltration des mesenterialen Fettgewebes („omental cake“). Die häufigsten Metastasen am Dünndarm finden sich bei Melanomen. Eine Dünndarmfilialisierung stellt die Hälfte der durch Metastasen primär diagnostizierten Melanome dar. Eine Segmentresektion wird hier meist trotz des metastasierten Stadiums im Allgemeinen empfohlen. Weiterhin metastasieren Bronchialkarzinome, Mammakarzinome, Schilddrüsenkarzinome, Ovarialkarzinome und Hypernephrome häufiger in den Dünndarm (Coit 2001; Ludwig und Kurtz 2010).

Hamartomatöse Dünndarmtumoren

Beispiele für diese vielfältigen Tumoren, die häufig mit spezifischen Hautveränderungen einhergehen, sind in der Tab. 22 aufgeführt (Neurofibromatose Typ 1, Peutz-Jeghers-Syndrom, Cronkhite-Canada-Syndrom, Cowden-Syndrom) (Arber und Moshkowitz 2011; Kulichova et al. 2014; Lucci-Cordisco et al. 2013; Marth et al. 1996).
Tab. 22
Beispiele für hamartomatöse Dünndarmtumoren. (Arber und Moshkowitz 2011; Kulichova et al. 2014; Lucci-Cordisco et al. 2013; Marth et al. 1996)
Syndrom
Pathogenese
Klinik
Therapie
Bemerkung
(von Recklinghausen)
Autosomal-dominante Vererbung
Inaktives GAP-Genprodukt ohne RAS-Inhibition
Intestinale Neurofibrome mit Obturation
Café-au-lait Flecken
Sommersprossen an Hautfalten
Gliome
Irishamartome
Knochendysplasien
Endoskopische oder operative Resektion (nicht bei multiplem Befall)
Kein Screening für Dünndarmtumoren etabliert
Häufiger auch andere Tumoren (Gangioneurome, neuroendokrine Tumoren, gastrointestinalen Stromatumoren)
Peutz-Jeghers
Autosomal-dominante Vererbung
STK-11-Genmutation (auf Chromosom 19)
Besonders im Jejunum und Ileum sehr häufig
Dünndarmhamartome mit Koliken, Blutung, Stenosen, Intussuzeption
Andere Hamartome des Gastrointestinaltraktes
Melaninpigmentierung perioral und an Schleimhäuten
Endoskopische Abtragung aller Polypen
Alternativ sparsame Segmenterektion
Jährliches Screening durch Endoskopie/Enteroskopie
Häufig andere Tumoren (Ovar, Zervix, Mamma, Schilddrüse, Pankreas, Gallenblase)
Erhöhtes Risiko für Magenkarzinom (200×) und für Dünndarmkarzinom (500×)
Sehr engmaschiges Screening!
Cronkite-Canada
Sporadisch auftretend
Zystisch dilatierte Polypen
Riesenfaltengastritis
Wässrige Diarrhoe mit Eiweiß- und Elektrolyverlust
Alopezie
Atrophie der Nägel
Ggf. endoskopische Entfernung der Polypen oder Operation
Ernährungstherapie
Parenterale Ernährung
Steroidtherapie
 
Cowden
Autosomal-dominante Vererbung
Hamartome des Gastrointestinaltraktes mit Blutung, Stenosen
Hamartomatöse Hautveränderungen (Tricholemmome)
Hyperkeratosen
Endoskopische Abtragung von Dünndarmpoypen
Häufiges Auftreten anderer Tumoren (Haut, Schilddrüse, Mamma)
Engmaschiges Screening
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